Καρδιά & Γυναικολογία Σοφία Καλανταρίδου Καθηγήτρια Μαιευτικής και Γυναικολογίας & Γυναικολογικής Ενδοκρινολογίας Μαιευτική & Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστηµίου Ιωαννίνων
?
Ωοθηκικά στεροειδή οιστρογόνα προγεστερόνη ανδρογόνα Τροποποιούν την δραστηριότητα των κυττάρων-στόχων µέσω σύνδεσής τους µε τους αντίστοιχους υποδοχείς Καρδιαγγειακό σύστηµα Νευρικό σύστηµα Ανοσολογικό σύστηµα Γαστρεντερικό σύστηµα Μυοσκελετικό σύστηµα
Proposed mechaism for the actio of estradiol o the expressio of atioxidat, logevity-related gees Vita et al. FEBS Letters 2005;579:2541
σε σε προεµµηνοπαυσιακές γυναίκες εµµηνοπαυσιακές γυναίκες Συχνότητα καρδιαγγειακών νοσηµάτων Δεδοµένα από προοπτικές µελέτες & µελέτες παρατήρησης!καρδιοπροστατευτική δράση οιστρογόνων ολική χοληστερόλη LDL HDL αντιοξειδωτική δράση αγγειοδιαστολή
Αναπαραγωγική ηλικία Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Υποθαλαµική αµηνόρροια Σύνδροµο πολυκυστικών ωοθηκών Εµµηνόπαυση Εξάψεις & ορµονική θεραπεία υποκατάστασης
Αναπαραγωγική ηλικία Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Υποθαλαµική αµηνόρροια Σύνδροµο πολυκυστικών ωοθηκών Εµµηνόπαυση Εξάψεις & ορµονική θεραπεία υποκατάστασης
Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια αµηνόρροια στειρότητα έλλειψη ωοθηκικών ορµονών σε γυναίκες ηλικίας < 40 ετών Έντονα εµµηνοπαυσιακά συµπτώµατα Kalataridou SN, Davis SR, Nelso LM. Premature ovaria failure. Edocriol Metab Cli N Am 1998;27:989
Εµµηνόπαυση ΠΩΑ Μέση ηλικία = 50-51 έτη Εξάλειψη ωοθυλακίων Μη αναστρέψιµη κατάσταση Φυσιολογικό γεγονός ηλικία < 40 ετών ( ενδιάµεση ηλικία=32 έτη) Δυσλειτουργία ή εξάλειψη ωοθυλακίων Διαλείπουσα ωοθηκική λειτουργία Ενδοκρινική διαταραχή Kalataridou & Nelso A N Y Acad Sci 2003
Age at meopause, cause-specific mortality & total life expectacy Prospective cohort study 20555 wome all-cause mortality i those with meopause <40 years (HR 1.40, 95% CI 1.15-1.71) life-expectacy by 2 years compared with wome with meopause betwee 50-54 yrs Ossewaarde et al. Epidemiology 2005;16:556
Survival patter after oophorectomy i premeopausal wome: a populatio-based cohort study Mayo Cliic Cohort Study of Oophorectomy & Agig mortality i wome who had received prophylactic bilateral oophorectomy before the age of 45 years (HR 1.67, 95% CI 1.16-2.40) Icreased mortality was limited to those who did ot receive HRT up to the age of 45 years Rocca et al. Lacet Ocol 2006;7:821
Δυσλειτουργία ενδοθηλίου αγγείων Αρτηριοσκλήρυνση Καρδιαγγειακά συµβάµατα
Methods 18 wome with POI mea age 35.4 years (±5.5) rage 23 40 years 1.81 ± 1.56 years with ovaria failure o cardiovascular disease or medicatios 4/18 had treated hypothyroidism
Methods 18 wome with POI mea age 35.4 years (±5.5) rage 23 40 years 1.81 ± 1.56 years with ovaria failure o cardiovascular disease or medicatios 4/18 had treated hypothyroidism A 20 healthy cotrols mea age 35.0 years (±3.6) rage 29 40 years regularly mestruatig wome o cardiovascular disease or medicatios
Methods 18 wome with POI mea age 35.4 years (±5.5) rage 23 40 years 1.81 ± 1.56 years with ovaria failureb o cardiovascular disease or medicatios 4/18 had treated hypothyroidism A before ad after 6- moth period with cyclic estroge/ progestoge therapy oral 0.625 mg CEE & 5 mg MPA cyclically 20 healthy cotrols mea age 35.0 years (±3.6) rage 29 40 years regularly mestruatig wome o cardiovascular disease or medicatios
Methods 18 wome with POI mea age 35.4 years (±5.5) rage 23 40 years 1.81 ± 1.56 years with ovaria failureb o cardiovascular disease or medicatios 4/18 had treated hypothyroidism A before ad after 6- moth period with cyclic estroge/ progestoge therapy oral 0.625 mg CEE & 5 mg MPA cyclically 20 healthy cotrols mea age 35.0 years (±3.6) rage 29 40 years regularly mestruatig wome o cardiovascular disease or medicatios o-ivasive assessmet of edothelial fuctio! fastig ad caffeie - free for 14 hours! healthy wome: o day 3-5 of their mestrual cycle
Ενδοθηλιο-εξαρτώµενη αγγειοδιαστολή (FMD) 10.00 P<0.00001 P=s P<0.002 7.50 5.00 2.50 % FMD 0 baselie HRT cotrols Kalataridou et al. J Cli Edocriol Metab 2004;89:3907
Effect of cyclic estroge/progestoge therapy i POI wome for 6 moths Before treatmet After treatmet p FSH, miu/ml 78.9 (22.9) 42.1 (23.4) < 0.0005 LH, miu/ml 54.6 (16.4) 36.4 (18.3) < 0.005 Estradiol, pg/ml 37 (24) 92 (59) < 0.005 Glucose, mg/dl 86 (9) 84 (9) NS Total cholesterol, mg/dl 218 (44) 208 (36) NS HDL cholesterol, mg/dl 57 (17) 61 (17) NS LDL cholesterol, mg/dl 146 (33) 130 (25) 0.02 Triglycerides, mg/dl 73 (27) 88 (26) 0.03 Systolic BP, mmhg 122 (11) 119 (11) NS Diastolic BP, mmhg 76 (11) 72 (9) NS Ed-diastolic diameter of brachial artery, mm 2.96 (0.43) 3.07 (0.43) NS
Flow-mediated dilatio (%) 16.0000 14.0000 12.0000 10.0000 8.0000 6.0000 4.0000 2.0000 0-2.0000-4.0000-6.0000-8.0000 before treatmetafter treatmet rage of resposes to hormoe treatmet i wome with POI followig 6-moth cyclic estroge / progestoge therapy the improvemet i edothelial fuctio did ot relate to the decrease i LDL cholesterol
Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Οι νέες γυναίκες µε πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια παρουσιάζουν σηµαντική δυσλειτουργία του ενδοθηλίου των αγγείων Η πρώιµη εµφάνιση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας ενδεχοµένως είναι υπεύθυνη για τον αυξηµένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου Η ορµονική θεραπεία αναστρέφει την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και επαναφέρει το ενδοθήλιο στη φυσιολογική του κατάσταση Kalataridou et al. J Cli Edocriol Metab 2004;89:3907
Αναπαραγωγική ηλικία Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Υποθαλαµική αµηνόρροια Σύνδροµο πολυκυστικών ωοθηκών Εµµηνόπαυση Εξάψεις & ορµονική θεραπεία υποκατάστασης
Υποθαλαµική αµηνόρροια οιστρογόνα καταστολή του άξονα Υ-Υ-Ω συχνή αιτία πρωτοπαθούς ή δευτεροπαθούς αμηνόρροιας
Demographic & cliical characteristics
Flow-mediated dilatio - FHY Wome =7 with FHA =10 cotrol group
Νέες γυναίκες µε υποθαλαµική αµηνόρροια παρουσιάζουν σηµαντική δυσλειτουργία του ενδοθηλίου των αγγείων Η έλλειψη οιστρογόνων και η πρώιµη αγγειακή ενδοθηλιακή δυσλειτουργία µπορεί να ευθύνεται για τον αυξηµένο καρδιαγγειακό κίνδυνο των γυναικών µε υποθαλαµική αµηνόρροια
Αναπαραγωγική ηλικία Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Υποθαλαµική αµηνόρροια Σύνδροµο πολυκυστικών ωοθηκών Εµµηνόπαυση Εξάψεις & ορµονική θεραπεία υποκατάστασης
PCOS Η πιο συχνή ενδοκρινοπάθεια γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας 5-10% ΌΧΙ ΑΠΛΑ ΜΙΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ Ετερογενής κατάσταση µε µεγάλο εύρος! ενδοκρινκών δ/χών! µεταβολικών δ/χών µεγάλη ποικιλοµορφία στην κλινική εικόνα Οι γυναίκες αυτές παρουσιάζουν κίνδυνο για
PCOS oligo-aovulatio hyperadrogeism polycystic ovaries isuli resistace
Predictors of edothelial dysfuctio i youg wome with PCOS 62 νέες γυναίκες µε PCOS µε µέση ηλικία 22.7 έτη (εύρος 18-35 έτη) & 17 φυσιολογικές γυναίκες µε µέση ηλικία : 24.7 έτη (εύρος 18-35 έτη) Φυσιολογικό BMI<25: 23 γυναίκες µε PCOS BMI <30 & >25: 23 γυναίκες µε PCOS BMI >30 (παχυσαρκία): 18 γυναίκες µε PCOS J Cli Edocriol Metab 2005;90:5088-5095
ενδοθηλιο-εξαρτώµενη αγγειοδιαστολή σε PCOS % FMD 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 P<0.005 P<0.005 vs cotrols, P o sigificat betwee lea, overweight & obese Cotols all PCOS Lea PCOS overweight PCOS obese PCOS J Cli Edocriol Metab 2005;90:5088-5095 Cotrols All PCOS Lea PCOS Overweight PCOS Obese PCOS
Μη-ενδοθηλιο-εξαρτώµενη αγγειοδιαστολή (ΝMD) 25 P<0.005 20 15 10 5 0 Cotrols all PCOS lea PCOS overweight PCOS obese PCOS J Cli Edocriol Metab 2005;90:5088-5095
Προγνωστικοί παράγοντες δυσλειτουργίας ενδοθηλίου σε νέες γυναίκες µε PCOS Αντίσταση στην ινσουλίνη Ολική τεστοστερόνη Ολική χοληστερόλη σε όλο τον πληθυσµό Υπερανδρογοναιµία στις λεπτόσωµες Αντίσταση στην ινσουλίνη Ολική τεστοστερόνη στις υπέρβαρες Ολική χοληστερόλη Περίµετρος µέσης στις παχύσαρκες J Cli Edocriol Metab 2005
45 νέες γυναίκες µε PCOS N= 14 καµιά θεραπεία N= 15 metformi 850 mgx2 N= 14 pioglitazoe 30 mg x1 Cotrols: matched for age & BMI (=14)
Naka KK, Kalataridou SN, Kravariti M, et al. Fertil Steril 2010
Naka KK, Kalataridou SN, Kravariti M, et al. Fertil Steril 2010
Naka KK, Kalataridou SN, Kravariti M, et al. Fertil Steril 2010
cotrol PCOS baselie PCOS FU P1 P2 P3 SBP (mmhg) 111 ± 6 110 ± 7 112 ± 8 0.8 0.4 0.6 DBP (mmhg) 68 ± 4 69 ± 6 70 ± 6 0.7 0.5 0.3 FMD (%) 10.12 ± 3.19 4.67 ± 2.38 9.99 ± 2.11 <0.001 <0.001 0.9 NMD (%) 25.04 ± 4.42 18.45 ± 5.42 21.88 ± 5.50 0.003 0.09 0.1 Naka KK, Kalataridou SN, Bechlioulis A et al. Gyecol Edocriol 2011
Chages i FMD & NMD after 6 moths of treatmet with EE/CPA i youg o-obese wome with PCOS Naka KK, Kalataridou SN, Bechlioulis A et al. Gyecol Edocriol 2011
Naka KK, Kalataridou SN, Bechlioulis A et al. Gyecol Edocriol 2011
Αναπαραγωγική ηλικία Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Υποθαλαµική αµηνόρροια Σύνδροµο πολυκυστικών ωοθηκών Εµµηνόπαυση Εξάψεις & ορµονική θεραπεία υποκατάστασης
σκοπός της WHI µπορεί να χρησιµοποιηθεί η ορµονική θεραπεία για την πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσηµάτων???
WHI µελέτη (27.347 γυναίκες συµµετείχαν και στα δύο σκέλη) Ηλικία 50-59 έτη 60-79 έτη Ιστορικό χρήσης ορµονικής θεραπείας στο παρελθόν Ναι (πρόσφατη ή στο παρελθόν) Όχι ΒΜΙ Φυσιολογικός δείκτης σωµατικής µάζας (18-25 kg/m 2 ) Μέτρια παχυσαρκία (25-29 kg/m 2 ) Σοβαρή παχυσαρκία (>30 kg/m 2 ) 33% 67% 26% 74% 31% 35% 34%
Wome s Health Iitiative JAMA 2002;288:321 parameter relative risk /10.000 wome-years /10.000 wome-years
Heiss et al. JAMA 2008;299:1036
Wome s Health Iitiative JAMA 2004;291:1701 Παράµετρος σχετικός κίνδυνος /10.000 γυναίκες-έτη /10.000 γυναίκες-έτη * 95% CI 0.59-1.01
LaCroix et al. JAMA 2011;305:1305
Χειρουργική εµµηνόπαυση & δυσλειτουργία ενδοθηλίου Γυναίκες που υποβάλλονται σε ωοθηκεκτοµία εµφανίζουν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε χρονικό διάστηµα µόλις 1 εβδοµάδας Pito S. et al. Hypertesio 1997 Virdis A. et al. Circulatio 2000 Ohmichi M. et al. Maturitas 2003 Ενδοθηλιοεξαρτώµενη αγγειοδιαστολή βραχιονίου αρτηρίας (FMD) πριν και µετά από ωοθηκεκτοµή Ohmichi M. et al. Maturitas 2003
Καρδιαγγειακό σύστηµα: η επίδραση των οιστρογόνων Bechlioulis A, Naka KK, Calis KA, Makrigiaakis A, Michalis LK, Kalataridou SN Curr Vasc Pharmacol 2010;8:249-58
Characteristics of the study participats
FMD i early meopausal wome & age-matched cotrols *P<0.001 compared with premeopausal wome +P=0.001 compared with meopausal wome with o or mild hot flushes
Bechlioulis, Naka, Kalataridou et al. J Cli Edocriol Metab 2012
Η εµµηνόπαυση σχετίζεται µε την εµφάνιση ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, η οποία δεν φαίνεται να εξαρτάται από την ηλικία ή άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Βαρύτητα αγγειοκινητικών συµπτωµάτων Ενδοθηλιακή Δυσλειτουργία
Η εµµηνόπαυση σχετίζεται µε την εµφάνιση ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, η οποία δεν φαίνεται να εξαρτάται από την ηλικία ή άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Βαρύτητα αγγειοκινητικών συµπτωµάτων Ενδοθηλιακή Δυσλειτουργία? Ορµονική Θεραπεία
Maturitas 2012
Επίδραση 3 µηνών ορµονικής θεραπείας σε νέες εµµηνοπαυσιακές γυναίκες 40 γυναίκες Mea ± SD / Number (Percet) Baselie 3 moths follow-up P Age (years) 48.6 ± 5.0 Natural meopause Ovariectomy Last mestruatio (moths) 23 (57.5) 17 (42.5) 15 ± 17 Family Hx CAD 6 (15.0) Smokig 7 (17.5) Exercise 21 (52.5) (10 % itesive) TTS E2 50 µg Mea ± SD / Number (Percet) BMI (kg/m 2 ) 26.8 ± 3.9 26.3 ± 3.4 NS SAP (mmhg) 124 ± 13 120 ± 15 NS DAP (mmhg) 81 ± 8 79 ± 8 NS FSH (mu/ml) 72.6 ± 30.1 43.8 ± 16.8 p<0.001 E2 (pg/ml) 27 ± 30 78 ± 45 p<0.001 Glucose (mg/dl) 96 ± 34 94 ± 40 NS Isuli (µiu/ml) 7.5 ± 4.6 7.4 ± 3.9 NS Total cholesterol (mg/dl) 233 ± 34 217 ± 30 p=0.044 HDL cholesterol (mg/dl) 61 ± 16 61 ± 19 NS Triglycerides (mg/dl) 108 ± 44 116 ± 59 NS LDL cholesterol (mg/dl) 150 ± 29 133 ± 25 p=0.004
Επίδραση 3 µηνών ορµονικής θεραπείας σε εµµηνοπαυσιακές γυναίκες p=0,004 Σε νέες εµµηνοπαυσιακές γυναίκες, ορµονική θεραπεία: βελτιώνει την ενδοθηλιο-εξαρτώµενη αγγειοδιαστολή χωρίς να την επαναφέρει στα φυσιολογικά επίπεδα p=nsp=0,677 δεν επηρεάζει τη µη ενδοθηλιο-εξαρτώµενη αγγειοδιαστολή
Επίδραση 3 µηνών ορµονικής θεραπείας σε εµµηνοπαυσιακές γυναίκες Η βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας παρουσιάζει σηµαντική συσχέτιση µε τον πολυµορφισµό του ERβ AluI A/G (p=0.006)!σε γυναίκες µε γονότυπο GG η ορµονική θεραπεία δε µεταβάλλει τη λειτουργικότητα του ενδοθηλίου
Βαρύτητα αγγειοκινητικών συµπτωµάτων Ενδοθηλιακή Δυσλειτουργία
Βαρύτητα αγγειοκινητικών συµπτωµάτων Ενδοθηλιακή Δυσλειτουργία + Ορµονική Θεραπεία
Βαρύτητα αγγειοκινητικών συµπτωµάτων Ενδοθηλιακή Δυσλειτουργία + + Ορµονική Θεραπεία
Βαρύτητα Ενδοθηλιακή αγγειοκινητικών συµπτωµάτων + + Δυσλειτουργία Καρδιαγγειακή πρόγνωση? Ορµονική Θεραπεία
Βαρύτητα Ενδοθηλιακή αγγειοκινητικών συµπτωµάτων + + Δυσλειτουργία Καρδιαγγειακή πρόγνωση? Ορµονική Θεραπεία Περιεµµηνοπαυσιακές και Μετεµµηνοπαυσιακές υγιείς γυναίκες µε έντονα αγγειοκινητικά συµπτώµατα µπορεί να αποτελούν την οµάδα γυναικών που αναµένουν τα µέγιστα καρδιαγγειακά οφέλη από τη χορήγηση ορµονικής θεραπείας
Ορµονική θεραπεία υποκατάστασης στην εµµηνόπαυση πολλαπλά οφέλη εάν δοθεί σε επιλεγµένες γυναίκες βελτίωση λειτουργικότητας ενδοθηλίου (πρώιµο στάδιο αθηροσκλήρυνσης) βελτίωση λιπιδίων αίµατος σε ποιες γυναίκες? µε συµπτώµατα & χωρίς αντενδείξεις ή γνωστά καρδιαγγειακά προβλήµατα στην περιεµµηνοπαυσιακή περίοδο ή νωρίς στην εµµηνόπαυση σε νέες γυναίκες µε πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια
Ορµονική θεραπεία υποκατάστασης στην εµµηνόπαυση ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ για την αντιµετώπιση των συµπτωµάτων ΔΕΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ - για πρόληψη καρδιαγγειακών προβληµάτων - εάν υπάρχει ήδη εγκατεστηµένη καρδιαγγειακή νόσος έµφραγµα µυοκαρδίου στεφανιαία νόσος θροµβοεµβολικό επεισόδιο εγκεφαλικό επεισόδιο
Συµπεράσµατα (1) Όχι ορµονική θεραπεία για τη πρωτογενή & δευτερογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσηµάτων Η ορµονική θεραπεία µπορεί να έχει ευεργετική επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστηµα σε γυναίκες που 1) ξεκινούν θεραπεία κατά την περι-εµµηνοπαυσιακή περίοδο & 2) δεν έχουν αθηρωµατικές βλάβες
Oχι HT HT για όλες τις γυναίκες HT για τις γυναίκες που τη χρειάζονται!
Συµπεράσµατα (2) Σε µία γυναίκα κατά την περι/εµµηνόπαυση: εκτίµηση του καρδιαγγειακού κινδύνου
Συµπεράσµατα (2) Σε µία γυναίκα κατά την περι/εµµηνόπαυση: εκτίµηση του καρδιαγγειακού κινδύνου Μέτρηση αρτηριακής πίεσης Λιπίδια, γλυκόζη ορού Άλλοι κλασικοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Λειτουργικότητα των αγγείων
Συµπεράσµατα (2) Σε µία γυναίκα κατά την περι/εµµηνόπαυση: εκτίµηση του καρδιαγγειακού κινδύνου Μέτρηση αρτηριακής πίεσης Λιπίδια, γλυκόζη ορού Άλλοι κλασικοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Λειτουργικότητα των αγγείων Μεταβολή τρόπου ζωής Επιθετική αντιµετώπιση παραγόντων κινδύνου Ορµονική Θεραπεία σε εξατοµικευµένη βάση ανάλογα µε την εκτίµηση του καρδιαγγειακού κινδύνου
The effects of estroge o atherosclerotic process deped o the state of vascular pathology Beeficial effects of HT Harmful effects of HT Kalataridou et al. Treds Edocriol Metab 2006;17:101
Beeficial effects of estroge i vessels with o or early sigs of atherosclerosis total- & LDL-cholesterol, Lp(a) fibriolytic & thrombotic activity ( PAI-1, homocysteie & fibrioge) NO edothelial iflammatio ( activatio of NF-kB) moocyte migratio & adhesio ( MCP-1, ICAM-1, VCAM-1, E-selecti) VSMC proliferatio & migratio (estroge geomic actio) LDL accumulatio i vessel wall Kalataridou et al. Treds Edocriol Metab 2006;17:101
Harmful effects of estroge i vessels with established atherosclerotic plaques expressio of estroge receptors ER-mediated actio of estroges secodary to advaced edothelial iflammatio ( activatio of NF-kB) productio of MMPs Kalataridou et al. Treds Edocriol Metab 2006;17:101
Ερευνητική οµάδα Πανεπιστήµιο Ιωαννίνων Γυναικολογική Κλινική Σ. Καλανταρίδου Ι. Γεωργίου Ε. Παπανικολάου Ι. Κουτουλάκης Καρδιολογική Κλινική Λ. Μιχάλης Κ. Νάκα Χρ. Κατσούρας Ν. Καζάκος Α. Μπεχλιούλης Ενδοκρινολογική Κλινική Α.Τσατσούλης Πανεπιστήµιο Αθηνών Παιδιατρική Κλινική Γ. Χρούσος Πανεπιστήµιο Κρήτης Γυναικολογική Κλινική Α. Μακρυγιαννάκης Natioal Istitutes of Health, USA Developmetal Edocriology Brach K. Calis
Ευχαριστώ!
Ευχαριστώ!