Η θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του νεφρού

Η θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του νεφρού Κ. Χόνδρος ΕΙΣΑΓΩΓH Ο καρκίνος του νεφρού (RCC) αποτελεί το 2-3% όλων των κακοήθων νεοπλασμάτων (13ο πιο συχνό) του ανθρώπου και την πιο θανατηφόρο νόσο του ουροποιητικού συστήματος. Tο 30% περίπου των νέων περιπτώσεων RCC έχουν ήδη μεταστάσεις ενώ ένα 20 με 40% θα αναπτύξουν μεταστάσεις μελλοντικά [1]. Η σταδιοποίηση ενός όγκου του νεφρού γίνεται με το σύστημα TNM (UICC,2009) και ο μεταστατικός καρκίνος του νεφρού (mrcc) περιλαμβάνει το στάδιο Ν1 (μετάσταση σε ένα περιοχικό λεμφαδένα, Ν2 μετάσταση σε περισσότερους από ένα περιοχικούς λεμφαδένες και το στάδιο Μ1 αυτό των απομακρυσμένων μεταστάσεων [2]. Τα συνήθη όργανα στα οποία εντοπίζονται αυτές οι μεταστάσεις είναι : Πνεύμονες 50-60%, οστά 30-40%, εγκέφαλος 10-13%, παρακείμενα όργανα 10%, ετερόπλευρος νεφρός 2%. Με βάση διάφορα προγνωστικά μοντέλα (πχ Motzer score κ.α.) οι ασθενείς με mrcc κατατάσσονται σε γκρουπ διαφορετικού ρίσκου, τα οποία εκτός ότι είναι ενδεικτικά της πρόγνωση της νόσου και της συνολικής επιβίωσης, χρησιμοποιούνται και για την επιλογή της θεραπείας (Πίνακας 1) [3]. ΠΙΝΑΚΑΣ 1 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Motzer). Kριτήρια προσδιορισμού επιβίωσης σε ασθενείς με μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνο. ΠΑΡAΓΟΝΤΕΣ κινδyνου Κλίμακα Karnofsky <80 Χρόνος από την διάγνωση μέχρι την χορήγηση INF-α < 12 μήνες Αιμοσφαιρίνη < κατώτερο όριο εργαστηρίου LDH > 1.5 άνω του ορίου του εργαστηρίου Διορθωμένο Ca++ ορού > 10.0 mg/dl (2.4 mmol/l) Χαμηλού κινδύνου = Χωρίς παράγοντες κινδύνου Ενδιάμεσου κινδύνου = 1ή 2 παράγοντες κινδύνου Υψηλού κινδύνου = 3 ή περισσότεροι παράγοντες κινδύνου 17

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ MRCC Η ριζική νεφρεκτομή έχει θέση στον μεταστατικό καρκίνο του νεφρού διότι προσφέρει παράταση στην επιβίωση των ασθενών. Αναφέρεται ως «κυτταρομειωτική» νεφρεκτομή (Debulking / Cytoreductive) και ο ρόλος της είναι α μειώνει το καρκινικό φορτίο βοηθώντας έτσι την συστηματική θεραπεία. Εκτός από το ογκολογικό όφελος και την βελτίωση της πρόγνωσης των ασθενών πολλές φορές μπορεί να ανακουφίσει από την συνοδό συμπτωματολογία :αιματουρία, νεφρικό πόνο, παρανεοπλασματικά σύνδρομα,οστικοί πόνοι. Γενικώς προτείνεται σε ασθενής που έχουν καλό performance status. Ήδη από το 2004 με μια συνδυαστική ανάλυση φάσης ΙΙΙ του EORTC βρέθηκε ότι οι ασθενής που αντιμετωπίζονται με νεφρεκτομή και χορήγηση ανοσοθεραπείας με INF-α έχουν στατιστικά σημαντική αύξηση της επιβίωσης τους κατά 5,8 μήνες σε σχέση με τους ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν μόνο με χορήγηση ανοσοθεραπείας [4]. 2 μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες (CARMENA,SURTIME) είναι σε εφαρμογή οι οποίες συγκρίνουν την μονοθεραπεία με sunitinib VS θεραπεία με νεφρεκτομή και χορήγηση sunitinib, με ακόμη άγνωστα αποτελέσματα. Η νεφρεκτομή στον μεταστατικό καρκίνο του νεφρού προτείνεται και από τις τελευταίες οδηγίες της EAU 2013 με ισχυρό συντελεστή απόδειξης (LE=1a). Σε ότι αφορά στη χειρουργική θεραπεία των μεταστάσεων προτείνεται η χειρουργική εξαίρεση των μεταστάσεων σε όποιο όργανο και αν ανευρίσκονται: οστά, σπλάχνα, εγκέφαλος, ήπαρ, σπλήνας, πνεύμονας κυρίως για τους ασθενείς που απαντούν στην ανοσοθεραπεία και έχουν καλό PS. Η 5ετής επιβίωση αναφέρεται στο 35-50% σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ριζική μεταστασεκτομή [5]. ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ Παραδοσιακά το RCC θεωρείται ένας από τους πιο ακτινοανθεκτικούς όγκους στην συμβατική ακτινοθεραπεία και έτσι δεν χρησιμοποιείται στην συμπληρωματική θεραπεία του mrcc. Νεότερες όμως τεχνικές : imageguided radiotherapy, stereotactic body radiation therapy (SBRT), intracranial stereotactic radiosurgery (SRS) έχουν καλύτερα αποτελέσματα, αλλά η κύρια χρήση της ακτινοθεραπείας παραμένει η εφαρμογή της στις μεταστατικές εστίες. Σε μεταστάσεις οστών η τοπική ακτινοβολία δεν προσφέρει βελτίωση στην συνολική επιβίωση αλλά χρησιμοποιείται για την ανακούφιση από τον οστικό πόνο (έως και 50%), ενώ σε εγκεφαλικές μεταστάσεις προτείνεται η εσωτερική στερεοστατική ακτινοθεραπεία (Ιntracranial stereotactic radiosurgery (SRS)) αντί της χειρουργικής εκτομής ή συμβατικής ακτινοθεραπείας, με ποσοστά επιτυχίας έως 85% [6]. 18

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ MRCC Το αδενοκαρκίνωμα του νεφρού είναι ένα από τα ανθεκτικότερα νεοπλάσματα στα χημειοθεραπευτικά φάρμακα. Το φαινόμενο πιστεύεται ότι οφείλεται στο γονίδιο mdr (multi-drug resistance gene) το οποίο κωδικοποιεί μια διαμεμβρανική P-γλυκοπρωτεϊνη που λειτουργεί ως αντλία, αποβάλλοντας συνεχώς τον χημειοθεραπευτικό παράγοντα εκτός του κυττάρου. Η χημειοθεραπεία ΔΕΝ έχει θέση στην αντιμετώπιση του νεφρικού καρκίνου (GR=B) [2]. Ανοσοθεραπεία Η παραδοσιακή συστηματική θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του νεφρού αποτέλεσε για χρόνια η ανοσοθεραπεία με INF-a και IL-2. Πλέον η INF-α δεν αποτελεί πλέον standard μονοθεραπεία στον mrcc (LE=1b) μπορεί όμως να δοθεί σε ασθενείς με: καλό προγνωστικό προφίλ, διαυγοκυτταρικό τύπο RCC, σε ασθενείς με πνευμονικές μεταστάσεις μόνο. Η συνδυασμένη θεραπεία με Bevacizumab έχει καλύτερη ανταπόκριση και θεωρείται first-line treatment για ασθενείς χαμηλού κινδύνου. Όλες οι πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει υπέροχη των αντι-αγγειογεννετικών παραγόντων σε σχέση με την INF-α. Η IL-2 χρησιμοποιείται από το 1985 στην θεραπεία του καρκίνου του νεφρού τείνει όμως να εγκαταλειφθεί καθότι έχει περισσότερες παρενέργειες από την INF-α. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία μόνο σε επιλεγμένους ασθενείς διαυγοκυτταρικού τύπου RCC (LE=1b) [7]. Τέλος ανοσοθεραπευτικά εμβόλια όπως το Tumour antigen 5T4 δεν επέδειξαν όφελος σε συνδυασμό με sunitinib, IL-2, ή INF-α ενώ φαρμακευτικοί αναστολείς του Programmed death-1 ligand (PD-1L) είναι ακόμα υπό έρευνα. 19

Στοχευμένη θεραπεία Πρόσφατες έρευνες της μοριακής βιολογίας προσέφεραν γνώση στην κατανόηση της βιολογίας του καρκίνου του νεφρού και οδήγησαν στη δημιουργία παραγόντων που στρέφονται εναντίον συγκεκριμένων πρωτεινών-στόχων που οδηγούν στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την νεοαγγειογέννεση σε κυτταρικό επίπεδο. Στο σποραδικό καρκίνο του νεφρού η αδρανοποίηση του VHL γονιδίου οδηγεί σε υπερέκφραση του παράγοντα ιστικής υποξίας (ΗΙF) που με την σειρά του ενεργοποιεί αγγειογενετικούς αυξητικούς παράγοντες (VGEF, PDGF). Παράλληλο μοριακό μονοπάτι περιλαμβάνει τον mtor που προάγει την έκφραση πρωτεϊνών αλλά και του HIF αυξάνοντας έτσι την αγγειογέννεση. Έτσι χρησιμοποιούνται 3 μεγάλες κατηγορίες φαρμάκων τα οποία αναστέλλουν συγκεκριμένα σημεία στους μεταβολικούς αυτούς δρόμους με κύριο αποτέλεσμα την αναστολή της νεοαγγειογέννεσης των ενδοθηλιακών κυττάρων και της απόπτωσης των καρκινικών. 1. Αναστολείς τυροσινικής κινάσης (TKI s) Οι ουσίες αυτές είναι αναστολείς πολυκινασών αδρανοποιούν τα Raf-1, B-Raf, VEGFR-2, PDGFR, FLT-3, και c-kit. Έχουν αντικαρκινική και αντιαγγειογεννετική δράση και χορηγούνται από του στόματος. Χρησιμοποιήθηκαν πρώτη φορά το 2006 ως μονοθεραπεία στον μεταστατικό καρκίνο του νεφρού. 1.1 Sorafenib Χρησιμοποιείται ως δεύτερης γραμμής φάρμακο μετά από την αποτυχία της ανοσοθεραπείας ή σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για ανοσοθεραπεία [8]. 20

2. Μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του VEGF 1.2 Sunitinib H sunitinib έδειξε ψηλότερη ανταπόκριση σε σχέση με την INF-α (31/6%) και 5 μήνες μεγαλύτερη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο σε μελέτες φάσης ΙΙΙ και καθιερώθηκε ως φάρμακο εκλογής πρώτη γραμμής σε ασθενείς μικρού και ενδιάμεσου ρίσκου [9]. 1.3 Pazopanib H pazopanib έδειξε την υπεροχή της έναντι του placebo στην επιβίωση ελεύθερης νόσου και στην ογκολογική ανταπόκριση σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία [10]. Προς το παρόν χρησιμοποιείται ως δεύτερης επιλογής φάρμακο μετά την sunitinib. Αποτελέσματα μιας μεγάλης μελέτης (COMPARZ) αναμένονται να καθιερώσουν την pazopanib πρώτης επιλογής φαρμακοθεραπεία. 1.4 Axitnib H axitinib πέτυχε παράταση της επιβίωσης κατά 2 μήνες ως second-line treatment σε ασθενείς που προηγουμένως ήταν σε θεραπεία με άλλον VEGF παράγοντα σε σχέση με την sorafenib. Οι παρενέργειες όμως ήταν σημαντικές: τοξικότητα, διάρροιες (11%), υπέρταση (16%), κόπωση (11%), ναυτία (32%), έμετοι (24%). 1.5 Tivozanib Πρώιμα αποτελέσματα μιας έρευνας που βρίσκεται σε εφαρμογή δείχνουν μεγαλύτερα ποσοστά επιβίωσης σε ασθενείς που έλαβαν tivozanib σε σχέση με την sorafenib (33% vs 23%), ενώ δεν βρίσκονταν σε κάποια θεραπεία [11]. Το bevacizumab είναι ένα μονοκλωνικό ανθρώπειο αντίσωμα έναντι του VEGF-A. Χορηγείται ενδοφλεβίως ανά 2 εβδομάδες. Το bevacizumab βελτίωσε την ανταπόκριση σε ασθενείς που λάμβαναν ανοσοθεραπεία και αύξησε την συνολική επιβίωση. 2 μεγάλες μελέτες φάσης ΙΙΙ απέδειξαν την υπεροχή της συνδυαστικής θεραπείας bevacizumab+inf-a έναντι στην μονοθεραπεία με INF-α σε ασθενείς χαμηλού και ενδιάμεσου κινδύνου. Ο μέσος όρος ανταπόκρισης ήταν 31% και 13% αντίστοιχα ενώ η επιβίωση ελεύθερης νόσου ήταν στατιστικά σημαντικότερη για το group της bevacizumab+inf-α (10,2-5,4 μήνες) [12]. 21

22 3. Αναστολείς του mtor Ο mtor είναι μια ενδοκυττάρια πρωτεΐνη που κατέχει κεντρικό ρόλο σε διάφορα ρυθμιστικά μονοπάτια των αυξητικών παραγόντων. Φαίνεται ότι ρυθμίζει και την σταθεροποίηση του HIF-1 που αποτελεί το κύριο παράγοντα ενεργοποίησης των VGEF και PDGF. To tensirolimus, ένας ειδικός αναστολέας του mtor, πέτυχε στατιστικά σημαντική βελτίωση της συνολικής επιβίωσης ως φάρμακο πρώτης εκλογής έναντι της INF-α, σε ασθενείς με μεταστατικό RCC και φτωχή πρόγνωση βάσει των κριτηρίων του Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Motzer) (10,9 VS 7,3 μήνες) [13]. Τέλος το everolimus χρησιμοποιήθηκε σε ασθενείς που επέτυχαν στην θεραπεία με αναστολείς κινασών και βελτίωσε την επιβίωση κατά 2,1 μήνες έναντι του placebo [14]. ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚOΣ ΚΑΡΚIΝΟΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟY, ΜΗ ΔΙΑΥΓΟΚΥΤΤΑΡΙΚOΣ ΤYΠΟΣ Σε ασθενείς με μη διαυγοκυτταρικό τύπο καρκίνου (nonccrcc) η θεραπεία με αναστολείς κινασών, VEGF καθώς και η κυτταροτοξική χημειοθεραπεία έχουν αποτύχει [15]. Επί του παρόντος δεν υπάρχει κάποια οδηγία για την θεραπεία αυτών των ασθενών. Η θεραπεία βασίζεται μόνο σε κλινική εμπειρία και σε δοκιμαστικές μελέτες. ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚH ΘΕΡΑΠΕIΑ ΣΥΜΠΕΡAΣΜΑΤΑ Διάφοροι παράγοντες όπως ο ιστολογικός τύπος του όγκου, το φορτίου της νόσου που έχει σχέση κυρίως με τα συμπτώματα, το προγνωστικός μοντέλο του Motzer, η ηλικία, ακόμα και η προτίμηση ή η ανοχή του ασθενούς στην οδό χορήγησης των φαρμάκων μπορεί να επηρεάσουν στην επιλογή της θεραπείας. Η χρήση παραγόντων που στοχεύουν σε μεταβολικά μονοπάτια και χορηγούνται από του στόματος αποτελεί καινοτομία στην ογκολογία και φαίνεται ότι για τους ασθενείς με διαυγοκυτταρικό τύπο καρκίνου υπάρχουν ήδη αρκετές επιλογές. Παρόλα αυτά, τα φάρμακα αυτά έχουν αρκετές παρενέργειες και υψηλή τοξικότητα. Οι τελικές συστάσεις της Ευρωπαϊκής Εταιρίας Ουρολογίας για την συστηματικής θεραπείας του μεταστατικού καρκίνου τουν νεφρού συνοψίζονται στον Πινάκα 2. 1. Ljungberg B, Campbell SC, Choi HY, Cho HY, Jacqmin D, Lee JE, et al. The epidemiology of renal cell carcinoma. Eur Urol 2011;60:615 21. 2. Ljungberg B, Bensalah K, Bex A, Canfield S, Dabestani S, Hofmann F, et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. 2013. 3. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P, Mazumdar M. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20:289 96. 4. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, Tangen C, Van Poppel H, Crawford ED. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004;171:1071 6. 5. Russo P, Synder M, Vickers A, Kondagunta V, Motzer R. Cytoreductive nephrectomy and nephrectomy/complete metastasectomy for metastatic renal cancer. Scientific- WorldJournal 2007;7:768 78. 6. Ikushima H, Tokuuye K, Sumi M, Kagami Y, Murayama S, Ikeda H, et al. Fractionated stereotactic radiotherapy of brain metastases from renal cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1389 93. 7. Coppin C, Porzsolt F, Awa A, Kumpf J, Coldman A, Wilt T. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD001425. 8. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renalcell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125 34. 9. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115 24. 10. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szczylik C, Lee E, Wagstaff J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28:1061 8. 11. Nosov DA, Esteves B, Lipatov ON, Lyulko AA, Anischenko AA, Chacko RT, et al. Antitumor activity and safety of tivozanib (AV-951) in a phase II randomized discontinuation trial in patients with renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2012;30:1678 85. 12. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007;370:2103 11. 13. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271 81. 14. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebocontrolled phase III trial. Lancet 2008;372:449 56. 15. Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA. Campbell Walsh Urology 10th Ed SECTION XII, 2012, p. 1490.

ΠΙΝΑΚΑΣ 2 Οι συστάσεις της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρίας (EAU Guidelines) 2013 για την θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του νεφρού rcc type ΠΡόΓΝωΣΗ (MsKCC risk Group) 1st-line therapy 2nd-line therapy 3rd-line therapy Clear cell Καλή + Μέτρια Sunitinib [1b] IFN-α + bevacizumab [1b] Pazopanib [1b] Έπειτα από TKI: Axitinib [1b] Sorafenib [1b] Everolimus [1b] Έπειτα από ΤΚΙ: Everolimus [1b] Σε επιλεγμένους ασθενείς: IFN-α [1b] High-dose IL-2 Έπειτα από κυτοκίνες Sorafenib [1b] Axitinib [1b] Pazopanib [1b] Φτωχή Temsirolimus [1b] Non ccrcc? ΣΥΜΠΕΡAΣΜΑΤΑ Ο καρκίνος του νεφρού, μία δυνητικά θανατηφόρα νόσος με υψηλό μεταστατικό δυναμικό, χρήζει σε περιπτώσεις εκτεταμένης νόσου, αντιμετώπιση από ομάδα ειδικοτήτων. Από ουρολογικής άποψης είναι από τις λίγες μεταστατικές νόσους όπου η χειρουργική εξαίρεση της πρωτοπαθούς εστίας ενδείκνυται χωρίς να αποτελεί παρηγορητική αντιμετώπιση. Η αντιμετώπιση των μεταστάσεων είτε χειρουργικά είτε με τις νεότερες τεχνικές ακτινοθεραπείας έχει μεγάλο όφελος για τον ασθενή. Η συστηματική θεραπεία τα τελευταία 7 έτη έχει κάνει μεγάλα άλματα στην αντιμετώπιση των ασθενών με την εισαγωγή νέων παραγόντων στοχευμένης θεραπείας. 23