ΒΑΣΙΚΑ ΚΛΙΝΙΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΣΕ ΣΧΕΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΑΠΟΒΟΛΕΣ

ΒΑΣΙΚΑ ΚΛΙΝΙΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΣΕ ΣΧΕΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΑΠΟΒΟΛΕΣ Σωτηροπούλου Μυρτώ Μαιευτήρας Γυναικολόγος Επιστημονικός Συνεργάτης Α Μαιευτικής Γυναικολογικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών

ΑΠΟΒΟΛΕΣ Αποβολή είναι η εκβολή του κυήματος από την μήτρα

Η επιβίωση και φυσιολογική ανάπτυξη του κυήματος δεν είναι δυστυχώς ο κανόνας στον άνθρωπο Βιωσιμότητα του εμβρύου επιτυγχάνεται μόνο στο 22-30% όλων των ανθρώπινων κυημάτων

Η αποβολή είναι η πιο συχνή επιπλοκή της κυήσεως 70% από όλα τα κυήματα αποβάλλονται Το ποσοστό των κλινικά αναγνωρισμένων αποβολών (με εμφάνιση μετά την 6η εβδομάδα της κύησης) είναι τουλάχιστον 12-15 15 %

Αποβολή (μέχρι την 25 η εβδομάδα) Παλίνδρομος κύηση (μέχρι την 25 η εβδομάδα) Ενδομήτριος θάνατος (μετά την 25 η εβδομάδα)

Ορισμός κατά την WHO expulsion of an embryo or fetus weighing 500 g or less, corresponding to about 20 to 22 weeks gestation

Ο κίνδυνος για μια δεύτερη αποβολή είναι 17-24 % και γίνεται 30-40 % μετά τρεις και 40-50 % μετά τέσσερεις αποβολές Περίπου 5 % από όλα τα ζευγάρια που τεκνοποιούν έχουν 2 αποβολές και 2 % έχουν 3 ή περισσότερες

Επαπειλούμενη Αναπόφευκτη

Σποραδικές Επανειλλημμένες ή καθ έξιν

Επανειλημμένες αποβολές ΟΡΙΣΜΟΣ τουλάχιστον 3 (ή( 2??) εμβρυïκές απώλειες πριν την 20 η (ή την 12 η εβδομάδα της κυήσεως??) «τουλάχιστον τρεις διαδοχικές εμβρυϊκές απώλειες πριν την 20η εβδομάδα»

Επανειλημμένες αποβολές Δεν υπάρχει ομοφωνία για το πότε πρέπει να αρχίσει να ψάχνεται μία γυναίκα με αποβολές Παράγοντες που επηρεάζουν την απόφαση: Ηλικία, τρόπος επίτευξης εγκυμοσύνης, ύπαρξη θετικής καρδιακής λειτουργίας πριν την αποβολή, ατομικό και οικογενειακό ιστορικό, καρυότυπος κυήματος (ΙΣΤΟΡΙΚΟ)

Επανειλημμένες αποβολές Η συχνότητα εμφάνισης των επανειλημμένων αποβολών είναι δυστυχώς αρκετά μεγάλη (περίπου μία για κάθε 300 κυήσεις) Οι επανειλημμένες αποβολές αποτελούν ένα ιδιαίτερο πρόβλημα με σωματικά αλλά και ψυχολογικά επακόλουθα για τις γυναίκες Ένα από τα πιο συγκεχυμένα θολά κεφάλαια της υπογονιμότητας, αλλά και της Μ-Γ

Recurrent pregnancy loss Recurrent pre-implantation pregnancy loss (implantation failure) 75% από τα φυσιολογικά καρυοτυπικώς έμβρυα δεν εμφυτεύονται Αντιωοθηκικά αντισώματα (ΑΟΑ), ινχιμπίνη Β, προβλήματα DNA σπέρματος κλπ

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Κολπική αιμόρροια Αλγος υπογαστρίου

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ α τριμήνου Διαστολή και απόξεση (D&C) β τριμήνου Πρόκληση τοκετού και μαιευτική απόξεση

ΑΙΤΙΑ Χρωμοσωμιακά Ανατομικά Λοιμώδη Ορμονικά Ανοσολογικά Περιβαλλοντολογικά Ψυχολογικά Αγνωστα (>50%)

ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΑΚΑ Καρυότυπος κυήματος Καρυότυπος ζεύγους 3-5% ένας στους δύο γονείς φέρει χρωμοσωμική ανωμαλία Σκοπός: πρόγνωση μελλοντικών κυήσεων Χρωμοσωμικό έλεγχο άλλων ατόμων οικογένειας Διάγνωση σε μελλοντικές κυήσεις Προεμφυτευτική διάγνωση

ΑΝΑΤΟΜΙΚΑ Συγγενείς ανωμαλίες ΔΙΚΕΡΟΣ ΔΙΘΑΛΑΜΟΣ Dx US 3D Δύσκολος υπολογισμός ακριβούς συμμετοχής 1,8-37,6% Ανοιχτές επεμβάσεις(αυξημένη μετεγχειρητική υπογονιμότητα) υστεροσκοπική αντιμετώπιση Ευνοϊκή επίδραση χειρουργικής αποκατάστασης????

Επίκτητες ΑΝΑΤΟΜΙΚΑ ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΑ ΣΥΜΦΥΣΕΙΣ ΠΟΛΥΠΟΔΕΣ Ανεπάρκεια τραχήλου διάγνωση :ιστορικό υπερηχογράφημα Αντιμετώπιση : περίδεση διακολπική/διακοιλιακή διακοιλιακή

ΛΟΙΜΩΔΗ Αρκετές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει το ρόλο των λοιμώξεων ως αίτιο αποβολών, ιδιαίτερα κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, ωστόσο ο ρόλος τους στις αποβολές πρώτου τριμήνου παραμένει ακόμα αδιευκρίνιστος

Βακτηριακές λοιμώξεις, ιοί και άλλοι μικροοργανισμοί όπως το Toxoplasma και η Listeria ενοχοποιούνται ως αίτια σποραδικών αποβολών και διάφορες θεωρίες έχουν διατυπωθεί προκειμένου να ερμηνεύσουν τη σχέση λοιμογόνων παραγόντων με αυτές

Μηχανισμοί δράσης λοιμωδών παραγόντων 1.Τοξικά μεταβολικά βιοπροϊόντα, ενδοτοξίνες, εξωτοκίνες ή κυτοκίνες πιθανώς να έχουν άμεση δράση στη μήτρα και στην εμβρυοπλακουντιακή μονάδα.

2. Εμβρυϊκές λοιμώξεις πιθανώς προκαλούν εμβρυϊκό θάνατο ή σοβαρές δυσπλασίες μη συμβατές με βιωσιμότητα του εμβρύου ( ερυθρά, παρβοϊός Β19, CMV, HSV, σύφιλη)

3. Πλακουντιακή λοίμωξη πιθανώς προκαλεί πλακουντιακή ανεπάρκεια με συνακόλουθο εμβρυϊκό θάνατο.

4. Χρόνια λοίμωξη του ενδομητρίου μετά από ανιούσα λοίμωξη (M. hominis, Chlamydia, Ureaplasma urealyticum, HSV) πιθανώς να επηρεάζει την εμφύτευση του εμβρύου

5. Η αμνιονίτιδα κατά το πρώτο τρίμηνο πιθανώς να έχει παρόμοια δράση με την χοριοαμνιονίτιδα κατά το τρίτο τρίμηνο (προκαλεί πρώιμο τοκετό). Ενοχοποιούνται διάφοροι μικροοργανισμοί με τέτοια δράση όπως είναι η L. monocytogenes.

Συσχέτιση μεταξύ των διαφόρων υποτιθέμενων μηχανισμών αυτόματων αποβολών και συγκεκριμένων λοιμωδών παραγόντων Μηχανισμοί 1. Εμβρυοτοξικότητα Μικροοργανισμοί Ερυθρά, παρβοϊός Β19, CMV, HSV,σύφιλη 2. Πλακουντιακή ανεπάρκεια Ελονοσία 3. Ενδομητρίτιδα / ενδοτραχηλίτιδα Χλαμύδια, μυκόπλασμα, ουρεάπλασμα 4. Αμνιονίτιδα Διάφοροι Gr-θετικοί ή αρνητικοί μικροοργανισμοί (L. monocytogenes)

Ο ρόλος των λοιμωδών παραγόντων στις επανειλημμένες αποβολές παραμένει αδιευκρίνιστος. Για να θεωρηθεί ότι ένας λοιμώδης παράγοντας εμπλέκεται αιτιολογικά στις καθ έξιν αποβολές, θα πρέπει να είναι ικανός να παραμένει στο γεννητικό σύστημα της γυναίκας αδιάγνωστος και χωρίς να προκαλεί ιδιαίτερα συμπτώματα.

Καθώς η κύρια οδός της λοίμωξης στο πλακούντα και το έμβρυο είναι η ανιούσα λοίμωξη μέσω του κόλπου και του τραχήλου, διάφορες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην ανεύρεση συσχέτισης μεταξύ αποβολών και μη φυσιολογικής βακτηριδιακής χλωρίδας του κατώτερου γεννητικού συστήματος, του κόλπου και του τραχήλου αντίστοιχα.

Ανίχνευση θεραπεία μη ειδικής βακτηριδιακής κολπίτιδος σε γυναίκες με ιστορικό πρόωρου τοκετού ελαττώνει τον κίνδυνο εμφάνισης νέου πρόωρου τοκετού Βελτιώνεται το νεογνικό αποτέλεσμά????

ΟΡΜΟΝΙΚΑ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΥΠΟΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ

ΟΡΜΟΝΙΚΑ Ανεπαρκείς ενδείξεις αποτελεσματικότητας προγεστερόνης/ χοριακής γοναδοτροφίνής Σχέση PCOS με αποβολές Ιστορικό υπογονιμότητος στο 25-30% των γυναικών και καθ έξιν αποβολές (διαταραχές ωοθυλακιορρηξίας) Αντικρουόμενα στοιχεία μελετών για ρόλο υπερπρολακτιναιμίας

ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΑ

Το κύημα είναι ένα ημιαλλογενές μόσχευμα

Μητρική Ανοσοανοχή Αν και το έμβρυο είναι ξένο ως προς τη μητέρα, οι περισσότερες κυήσεις δεν οδηγούνται σε ανοσολογική απόρριψη (maternal tolerance)

Όταν αυτό συμβεί, έχουν προηγηθεί ανοσολογικές αντιδράσεις εναντίον οποιουδήποτε παράγοντα του συστήματος πλακούς-έμβρυο έμβρυο: ενδολάχνιος χώρος η επιφάνεια της συγκυτιοτροφοβλάστης η διεισδυτική τροφοβλάστη

Ενας πιθανός μηχανισμός πρώιμων αποβολών περιλαμβάνει περιπτώσεις αλλοάνοσων αποβολών δηλ. μη αναγνώρισης των πατρικών αντιγόνων από τη μητέρα, μεγάλης ομοιότητας μεταξύ των μητρικών και των πατρικών αντιγόνων και περιπτώσεις πατρικής αντιγονικής απόρριψης.

Άλλη αιτία είναι οι αυτοάνοσες αποβολές : η παρουσία αυτοαντισωμάτων που ήδη υπάρχουν στη γυναίκα έναντι των φωσφολιπιδίων, ή άλλων συστατικών, της μεμβράνης των κυττάρων της συγκυτιοτροφοβλάστης ή και έναντι άλλων οργανιδίων ή ιστών.

Το έμβρυο, σαν ξένο σώμα, δίνει το έναυσμα για μια ανοσολογική αντίδραση, η οποία επιβεβαιώνεται από την ανεύρεση στον φθαρτό -αυξημένης παραγωγής κυτταροκινών -αυξημένου αριθμού ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων -αντισώματα του συστήματος μείζονος ιστοσυμβατότητος(major Ηistocompati-bility Complex ή MHC) έναντι στην τροφοβλάστη και στο έμβρυο.

Επειδή, όμως, στην πλειοψηφία των περιπτώσεων το έμβρυο δεν απορρίπτεται, υπάρχουν, όπως φαίνεται μηχανισμοί, οι οποίοι το προφυλάσσουν από ανοσολογική απόρριψη (Maternal Ιmmunotolerance)

Σε πολλές μελέτες οι ασθενείς με επανειλημμένες αποτυχίες εμφύτευσης είχαν κάποιο ανοσολογικό αντίσωμα παθολογικό σε ποσοστό 50-60% σε σχέση με 10-15% 15% με την ομάδα ελέγχου Κάποια ανοσολογική διαταραχή μη προσδιορίσιμη

Ενας άγνωστος παράγοντας προκαλεί μία γενικευμένη πολυκλωνική διέγερση των Β- κυττάρων με αποτέλεσμα παραγωγή αυτοαντισωμάτων και αποτυχία αναπαραγωγής σε κάποιο από τα παραπάνω στάδια Καταστροφή ιστών πιθανό ερέθισμα (ενδομητρίωση,, PID ή και η ίδια η ΕΓ (?) )

Αντιθυρεοειδικά Αντισώματα Σχέση με υπογονιμότητα Αμφιλεγόμενη Microsomal (thyroperoxidase) antibodies (TPO-Ab) Thyroglobulin antibodies (Tg-Ab)

Maintenance of Early Pregnancy. Norwitz, E. R. et al. N Engl J Med 2001;345:1400-1408

H ομοιοστασία των αντισωμάτων στην κυκλοφορία είναι διαφορετική μεταξύ ανδρών και γυναικών Το ανοσολογικό σύστημα των γυναικών πρέπει να είναι καλύτερα εξοπλισμένο από ό,τι των ανδρών έτσι ώστε να μπορούν να ανταπεξέλθουν στην απαιτούμενη ανοσοανοχή στα εμβρυϊκά αντιγόνα που προέρχονται από τις ίδιες Pregnancy not only calls for tolerance of paternal antigenicity, but also for an enormous amount of self,, that is never required of men (Gleicher, 1998)

Ο θερμοστάτης επομένως είναι τοποθετημένος πιο ψηλά στις γυναίκες, έχοντας έτσι σαν αποτέλεσμα την κατά πολύ μεγαλύτερη συχνότητα αυτοάνοσων νοσημάτων στις γυναίκες

Αν βρεθούν αυτοαντισώματα σε σχέση με μία παθολογική κατάσταση, αυτό σημαίνει: -είτε ότι αυτά αποτελούν τους παθογενετικούς παράγοντες της νόσου (αυτοάνοσος αιμολυτική αναιμία) -είτε ότι είναι αποτελέσματα κάποιας προηγηθείσας παθολογικής διεργασίας (αυτοαντισώματα ενάντια στον καρδιακό μυ μετά από καταστροφή του) -είτε ότι είναι δείκτες του αιτιολογικού παράγοντα χωρίς αυτά τα ίδια να προκαλούν βλάβη, κάτι το οποίο είναι και το πιο συχνό, όπως πιστεύεται

Αν τα αντισώματα υπάρχουν στον ορό της μητέρας σαν αποτέλεσμα αλλογενούς διέγερσης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, δεν θεωρούνται τότε αυτοαντισώματα εκτός και αν υπήρχαν και από πριν Δεν υπάρχει κοινή συμφωνία στην επίδραση της κύησης στην παραγωγή αυτοαντισωμάτων. Αν και δεν έχει βρεθεί κάποια σαφής αύξηση στα αυτοαντισώματα κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής κύησης, έχει αναφερθεί αύξηση κάποιων από αυτά σε παθολογικές κυήσεις, τα περισσότερα των οποίων έχουν περιγραφεί σαν αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (ΑΦΑ).

Πολλά και διαφορετικά αυτοαντισώματα Εργαστηριακά ευρήματα πριν από τα κλινικά συμπτώματα Οι επανειλημμένες αποβολές ίσως το πρώτο κλινικό σύμπτωμα RAFS (Reproductive Autoimmune Failure Syndrome)

Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (APA) είναι μία οικογένεια ανοσοσφαιρινών οι οποίες αντιδρούν με ανιόντα φωσφολιπίδια ή ανιόντα σύμπλοκα φωσφολιπιδίων-πρωτεϊνών πρωτεϊνών στην κυτταρική μεμβράνη της συγκυτιοτροφοβλάστης

Δομικά μόρια όλων των κυτταρικών μεμβρανών

Τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα είναι η αντικαρδιολιπίνη (διφωσφατιδυλ- γλυκερόλη). Αλλα είναι: η αντιφωσφατιδυλσερίνη, η αντιφωσφατιδυλαιθανολαμίνη, η αντιφωσφατιδυλχολίνη, η αντιφωσφατιδυλινοσιτόλη και το φωσφατιδικό οξύ

Αντιπηκτικό του λύκου Ανοσοσφαιρίνη αναστέλλει την 1- ενεργοποίηση της προθρομβίνης (δρώντας στο φωσφολιπιδικό τμήμα του συμπλόκου του ενεργοποιητή της προθρομβίνης) 2-ενεργοποίηση της πρωτεϊνης C

Πιθανές δράσεις των ΑΦΑ στις αποβολές Ανωμαλίες στην λειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων (ελάττωση της παραγωγής προστακυκλίνης από αραχιδονικό οξύ και σχετική αυξηση της θρομβοξάνης η οποία είναι ισχυρός αγγειοσυσπατικός παράγοντας και ευνοεί την συσσώρευση των αιμοπεταλίων)

Αποφρακτική αγγειοπάθεια (αντίδραση με ανιόντα φωσφολιπίδια εκτεθειμένα μετά βλάβη των αγγείων) Διέγερση ή/και συγκόλληση των αιμοπεταλίων (σε κατεστραμμένα αιμοπετάλια τα ΑΦΑ δεσμεύουν την φωσφατιδυλσερίνη, η οποία είναι το δομικό στοιχείο της έσω μεμβράνης των αιμοπεταλίων, και προωθούν την συσσώρευση των αιμοπεταλίων και τον σχηματισμό θρόμβου)

Έμφρακτα πλακούντα (έχει βρεθεί μικροσκοπικά θρόμβωση των τοξοειδών αρτηριών και νεκρωτική εναπόθεση ινώδους. Φαίνεται ότι οφείλεται και σε μειωμένη ροή στα αγγεία, όπως έχει βρεθεί ότι συμβαίνει στην ομφαλική και την μητρική αρτηρία σε ασθενείς με λύκο ή ΑΦΣ. Η κατάσταση αυτή προσομοιάζει με την καταστροφή των αγγείων μέσω αντισωμάτων μετά από μεταμόσχευση καρδιάς,, bypass στεφανιαίων ή αγγειοπλαστικής)

Επίδραση στην λειτουργία του πλακούντα (τα ΑΦΑ αναστέλλουν την κατά ώσεις έκκριση γοναδοτροπινών από παρασκευάσματα πλακούντα. Δυνατόν να δρουν στην έκκριση ορμονών από τον πλακούντα επηρεάζοντας αρνητικά την βιωσιμότητα του εμβρύου)

Αναστολή της διεγέρσεως της πρωτείνης C σε πρωτείνης S. Οι δύο αυτές πρωτείνες, μετά από ενεργοποίησή τους, απενεργοποιούν τους παράγοντες Va και VIIa της πήξεως. Η αναστολή διεγέρσεως τους δημιουργεί αυξημένη τάση για πηκτικότητα. Ελάττωση των επιπέδων της annexin V, V μίας πρωτείνης με ισχυρή αντιθρομβωτική δράση στην επιφάνεια μεταξύ τροφοβλάστης και ενδοθηλιακών κυττάρων.

αντισώματα έναντι καρδιολιπίνης ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΩΝ Α Αναστολή της οδού της πρωτεϊνης C αναστολή ενεργοποίησης πρωτεΐνη αναστολή ενεργοποιημένης πρωτεϊ Αναστολή της δραστικότητας της αν Απομάκρυνση της αννεξίνης V Aναστολή της αντιπηκτικής δράσης αντισώματα έναντι προθρομβίνης

Δέσμευση των επιφανειακών φωσφολιπιδίων στην τροφοβλάστη με αποτέλεσμα απ ευθείας καταστροφή των κυττάρων αναστολή του σχηματισμού συγκυτίων ελάττωση της παραγωγής hcg ελαττωματική διείσδυση στο μητρικό φθαρτό

Κλινικά κριτήρια του Αντιφωσφολιπιδικού Συνδρόμου (ΑΦΣ) Εμβρυϊκή απώλεια Εμβρυϊκός θάνατος Επανειλημμένες αποβολές Θρόμβωση Φλεβική Αρτηριακή Αυτοάνοση θρομβοκυτταροπενία Άλλα νοσήματα Coombs θετική αιμολυτική αναιμία Σύνδρομο Behcet, νευρολογικές παθήσεις

Εργαστηριακά κριτήρια του Αντιφωσφολιπιδικού Συνδρόμου Αντιπηκτικό λύκου Ανοσοσφαιρίνη η οποία αναστέλλει την ενεργοποίηση της προθρομβίνης δρώντας στο φωσφολιπιδικό τμήμα του συμπλόκου του ενεργοποιητή της προθρομβίνης. Επίσης αναστέλλει την ενεργοποίηση της πρωτεϊνης C IgG αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (>20 GPL) IgM αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (>20 MPL)

Μεγάλη διακύμανση στις μετρήσεις ΑΡhΑ μεταξύ εργαστηρίων αλλά και στο ίδιο εργαστήριο για τον ίδιο ασθενή Μεγάλη διακύμανση στος τιμές κατά την διάρκεια της κυήσεως Αμφισβητείται ακόμη και η σχέση τους με αποβολές α τριμήνου Αμφισβητείται επίσης ακόμη και κατά πόσο μετρώνται τα ίδια ή άλλες ουσίες (αντι-β2-γλυκοπρωτεϊνη Ι)

Ελεγχος αντιφωσφολιπιδαιμικου συνδρομου Ιστορικό επανειλημμένων αποβολών Ιστορικό ανεξήγητης εμβρυϊκής απώλειας κυρίως β, αλλά και α ή γ τριμήνου Πρώιμη έναρξη προεκλαμψίας ή βαρειά προεκλαμψία IUGR

Ελεγχος αντιφωσφολιπιδαιμικου συνδρομου Ιστορικό φλεβικής ή αρτηριακής θρομβώσεως Υπαρξη νόσου του συνδετικού ιστού Παρατεταμένες πηκτικότητας παράμετροι στον έλεγχο Ψευδώς αρνητικές ορολογικές δοκιμασίες για σύφιλη ή ύπαρξη αυτοαντισωμάτων

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΑΦΣ

ΑΣΠΙΡΙΝΗ Ασπιρίνη χαμηλής δοσολογίας (80-100 mg ημερησίως) Αναστέλλειλει την δράση της κυκλοοξυγενάσης στα αιμοπετάλια, αναστέλλοντας έτσι την σύνθεση θρομβοξάνης, ελαττώνοντας το λογο ΤΧ2/ 2/PI2 και εμποδίζοντας την θρόμβωση στα αγγεία του πλακούντα

ΑΣΠΙΡΙΝΗ Καλύτερα αποτελέσματα αν αρχίσει η θεραπεία πριν την σύλληψη (Carmona et al. 2001) (εμποδίζει πιθανόν την κακή διείσδυση της τροφοβλάστης και την ελαττωματική πλακουντοποίηση) Διακοπή περίπου στις 32-3434 εβδομάδες

ΗΠΑΡΙΝΗ Ηπαρίνη υποδόρια, π.χ. ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους μία ένεση ημερησίως Αντιπηκτική δράση (ενισχύει και την δράση της αντιθρομβίνης ΙΙΙ), αλλά και πιθανόν δεσμεύει τα ΑΦΑ προστατεύοντας έτσι τα φωσφολιπίδια της τροφοβλάστης από καταστροφή βοηθώντας την επιτυχή εμφύτευση στην αρχή της κυήσεως

ΗΠΑΡΙΝΗ Σε περιπτώσεις θρομβογενών ΑΦΑ, η ασπιρίνη αναστέλλει την ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και την συσσώρευση των αιμοπεταλίων που προκαλείται από τα ΑΦΑ και βελτιώνει την ροή του αίματος στον πλακούντα και η ηπαρίνη αναστέλλει την δέσμευση των ΑΦΑ στα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης και την δημιουργία του θρόμβου

ΗΠΑΡΙΝΗ Ελεγχος για θρομβοκυτταροπενία και οστεοπόρωση Εναρξη με την εμφάνιση της καρδιακής λειτουργίας Συνεχής χορήγηση μέχρι τον τοκετό Διακοπή ένα 24ωρο πριν προγραμματισμένο τοκετό

ΗΠΑΡΙΝΗ Ελεγχος πηκτικότητας για πιθανό επί πλέον πηξιολογικό πρόβλημα

ΠΡΕΔΝΙΖΟΛΟΝΗ Πρεδνιζολόνη, σε δόσεις από 10 έως 20 mg ημερησίως Πιθανόν εμποδίζει την ανακύκλωση στην κυκλοφορία των αντικαρδιολιπινών ή καταστέλλει την έκκριση εμβρυοτοξικών παραγόντων ή παραγόντων σχετιζομένων με HLA. Επίσης, ελαττώνει το ποσοστό των NK (CD56+/CD16+) κυττάρων

ΠΡΕΔΝΙΖΟΛΟΝΗ Πρέπει να δοθεί σε μεγάλες δόσεις και για μακρό χρονικό διάστημα για να έχει κάποιο πιθανό αποτέλεσμα Μόνο αν είναι μέρος της θεραπείας της νόσου Εχει συσχετισθεί με υπέρταση της κυήσεως και σακχαρώδη διαβήτη και κυρίως με πρόωρο τοκετό και νεογνά χαμηλού βάρους (επιθυμητή διακοπή στον 4 ο μήνα)

Συνδυασμός ασπιρίνης με ηπαρίνη, ασπιρίνης με πρεδνιζολόνη ή και των τριών Φαίνεται οτι καλύτερα αποτελέσματα έχει ο συνδυασμός ασπιρίνης και ηπαρίνης (70% επιτυχούς κατάληξης κύησης)

IvIg Ενδοφλέβια έγχυση υψηλών δόσεων γ- σφαιρίνης (300-500 mg/kg βάρους σώματος) Αύξηση των Τ-ανοσοκατασταλτικών κυττάρων, ελάττωση της δράσεως των φυσικών κυτταροκτόνων κυττάρων, παρεμπόδιση της μεταφοράς δια του πλακούντα IgG της μητέρας, αναστολή των Fc υποδοχέων στα μακροφάγα και, κυρίως, πολυδύναμη ανοσοκαταστολή

IvIg Placebo effect??? Βάση δεδομένων 18 μελετών : ίδια αποτελέσματα με placebo!!!! Σε περιπτώσεις με πρώιμη εμβρυϊκή απώλεια η θεραπεία με ασπιρίνη και ηπαρίνη δεν φαίνεται να αποδίδει Κυρίως περιπτώσεις θετικών ΑΦΑ σερίνης και αιθανολαμίνης Πιθανά θετικά αποτελέσματα με την IvIg

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Το Αντιφωσφολιπικό Σύνδρομο ενέχει κίνδυνο για αποβολές, αλλά και για ενδομήτριο θάνατο ή προεκλαμψία και πρέπει να αντιμετωπίζεται με κάποια μορφή θεραπείας και μετά την αποφυγή της αποβολής, κατά προτίμηση με ασπιρίνη και ηπαρίνη ή γ-σφαιρίνη

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η διερέυνηση της αυτοανοσίας προσθέτει νέους συνεχώς δείκτες στην προσπάθεια της ανακάλυψης μηχανισμών που συντελούν στις αποβολές και κατ επέκταση στην ανακάλυψη πιο αποτελεσματικής αντμετώπισης Νέα αυτοαντισώματα, όπως αυτά της αντι- προθρομβίνης ή αντι-αννεξίνης αννεξίνης ή τα ASCA (anti-saccharomycetes cerevisiae antibodies) πιθανόν να είναι σημαντικά

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΙΣΤΟΡΙΚΟ -ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ Ηλικία, τρόπος επίτευξης εγκυμοσύνης, ύπαρξη θετικής καρδιακής λειτουργίας πριν την αποβολή, ατομικό και οικογενειακό ιστορικό, καρυότυπος αποβληθέντος κυήματος

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Το ΑΦΣ ενέχει κίνδυνο για αποβολές, αλλά και για ενδομήτριο θάνατο ή προεκλαμψία και πρέπει να αντιμετωπίζεται με κάποια μορφή θεραπείας, κατά προτίμηση ίσως με ασπιρίνη και ηπαρίνη ή γ-σφαιρίνη

ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΚΑΙ ΕΠΑΝΕΙΛΗΜΜΕΝΕΣ ΑΠΟΒΟΛΕΣ

Θρομβοφιλία Η τάση για δημιουργία θρομβώσεων

Σύστημα πήξης - ινωδόλυσης

Η έγκυος γυναίκα βρίσκεται σε μία κατάσταση αυξημένης τάσεως για πηκτικότητα (hypercoagulable state) Η δράση του ινωδολυτικού συστήματος ελαττώνεται στην εγκυμοσύνη και ιδίως στον πλακούντα, κυρίως λόγω αυξήσεως των αναστολέων του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου

Κύηση και μηχανισμοί πήξεως Αύξηση των προδρόμων ουσιών της πήξεως (procoagulant factors) Ελάττωση των επιπέδων των φυσιολογικώς υπαρχόντων αντιπηκτικών παραγόντων (naturally occurring anticoagulants)

Κύηση και μηχανισμοί πήξεως Ελάττωση της ινωδογονολύσεως Τροποποιημένη μητρική απόκριση στους μηχανισμούς αιμόστασης ( disordered maternal hemostatic response)

Η προδιάθεση αυτή για θρόμβωση δυνατόν να οδηγήσει σε μικροθρομβώσεις στην εμβρυοπλακουντιακή μονάδα

Μια διαταραχή στην ισορροπία μεταξύ ενεργοποιητών και καταστολέων του πλασμινογόνου μπορεί να οδηγήσει σε μια ελαττωματική πλακουντοποίηση

Η διείσδυση της τροφοβλάστης στις τοξοειδείς αρτηρίες είναι βασική για την εμφύτευση, την πλακουντοποίηση και, κατά συνέπεια, την ομαλή συνέχιση της κύησης Ελαττωματική διείσδυση είναι κοινό παθολογο- ανατομικό εύρημα σε παρασκευάσματα πλακούντα από γυναίκες με αποβολή, αλλά και προεκλαμψία ή ενδομήτρια καθυστέρηση του εμβρύου

Φαίνεται ότι η ανεπάρκεια στην εμβρυοπλακουντιακή κυκλοφορία και η κακή διείσδυση της τροφοβλάστης είναι η τελική κοινή παθοφυσιολογική οδός στις περισσότερες γυναίκες με επανειλημμένες αποβολές

Σχέση μεταξύ θρομβοφιλίας και ΕΑ Παρουσία μικροθρομβώσεων σε ιστολογικά παρασκευάσματα πλακούντων από γυναίκες με αποβολές (Rai et al, 1996; Alonso et al, 2002)

ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΟΧΙ ΑΠΟΛΥΤΩΣ ΣΑΦΗΣ Η εγκυμοσύνη είναι μία κατάσταση υπερπηκτικότητας ούτως ή άλλως (hypercoaguable state) Οι παράγοντες αυτοί δεν προκαλούν οπωσδήποτε θρόμβωση (και σε πολλές από τις ασθενείς με αποβολές δεν έχουν προκαλέσει)

Κληρονομικές θρομβοφιλίες (γενετικές θρομβοφιλικές μεταλλάξεις) Επίκτητες θρομβοφιλίες

Κληρονομικές Θρομβοφιλίες Έλλειψη Antithrombin III Έλλειψη Protein C Έλλειψη Protein S Ελαττωμένη αντίσταση στην ενεργοποιημένη Πρωτεϊνη C (Ελαττωμένη APC-R)

Κληρονομικές Θρομβοφιλίες Factor V (Leiden) G1691A μετάλλαξη (Bertina et al, 1994) Prothrombin gene G20210A μετάλλαξη (Poort et al, 1994) Mετάλλαξη C677Τ της methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) (Frosst et al, 1995) (Ομοζυγωτία)

Κληρονομικές Θρομβοφιλίες GPI-α gene μετάλλαξη (Poort et al, 1994) PAI-1 1 gene μετάλλαξη (5G/4G) (Poort et al, 1994)

Κληρονομικές Θρομβοφιλίες Έλλειψη Factor XII (Hagemann) Οικογενής υποϊνωδογοναιμία (Familial hypofibrinolysis) (High plasminogen activator inhibitor activity (PAI( PAI-Fx)) (Glueck et al, 1999)

Κληρονομικές Θρομβοφιλίες Γνωστά αίτια συστηματικών θρομβώσεων Πιθανά αίτια ΕΑ

Ανευρίσκονται σε 15% περίπου των ατόμων του Δυτικού Κόσμου και σε 50% των ασθενών με θρομβοφλεβίτιδα (Pabinger et al, 2005)

Οι ασθενείς με θρομβοφιλία έχουν αυξημένες πιθανότητες για αποβολές (όχι όμως σε όλες τις μελέτες) κυρίως σε πιο προχωρημένη εγκυμοσύνη

Επίσης αυξημένη πιθανότητα για προεκλαμψία,, IUGR ή ενδομήτριο θάνατο

Κάποιοι ασθενείς με ΕΑ βρίσκονται σε αυξημένη θρομβωτική κατάσταση και εκτός κυήσεως (Rai et al, 1999; Laude et al, 2001)

Πολλαπλά θρομβοφιλικά ελλείμματα αυξάνουν τον κίνδυνο αποβολών (Preston et al,1996)

Επίπτωση της Factor V μετάλλαξης 3 έως 7% στη λευκή φυλή 20 έως 40% σε ασθενείς με θρόμβωση

Πιθανή διαφοροποίηση από πληθυσμό σε πληθυσμό 20.5% σε ασθενείς με αποβολές και 6% σε ομάδα ελέγχου (p<0.05) σε μελέτη με γυναίκες της Τυνησίας (Mtiraui et al, 2005)

Επίπτωση μετάλλαξης Prothrombin G20210A 2 έως 3% στη λευκή φυλή 20 έως 40 % σε ασθενείς με θρόμβωση

Πιο ασαφής συσχέτιση με ΕΑ από ό,τι η Factor V μετάλλαξη Πιο συχνά σε αποβολές α τριμήνου

Επίπτωση έλλειψης ATΙΙΙ Μόνο 1 σε 2000 έως 5000 στη λευκή φυλή 1% σε ασθενείς με θρόμβωση 50% κίνδυνος για θρόμβωση (life chance risk) Όχι μεγάλοι αριθμοί ασθενών

Έλλειψη πρωτεΐνης C πρωτεΐνης S Η πρωτεΐνη S πιθανόν ενισχύει την δέσμευση της APC στην φωσφολιπιδική μεμβράνη 0.1% στην λευκή φυλή 2.2% σε ασθενείς με θρόμβωση Ελαττωμένη στην κύηση (όχι η πρωτεΐνη C)

Έλλειψη Factor XII Φαίνεται να υπάρχει στενή συσχέτιση με ΕΑ (Pauer et al, 2002) Factor XII δραστικότητα <60% Επίπτωση στη λευκή φυλή 1.5 to 3.0%

Στην Ελλάδα υπολογίζεται σε 2.9% (Στοιχεία από Α Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Παν/μίου Αθηνών, Nοσοκομείο ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ και Νοσοκομείο ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ)

Μετάλλαξη MTHFR (Methylene tetrahydrofolate reductase ) Ενζυμο που σχετίζεται με τον μεταβολισμό της ομοκυστεϊνης Η ομοκυστεϊνη είναι αμινοξύ του μεταβολισμού της μεθειονίνης

Υπερομοκυστεϊναιμία Η υπερομοκυστεϊναιμία σχετίζεται στενά με ΕΑ Η μετάλλαξη δεν είναι πάντα σαφής (Rey et al, 2003)

Έχει ρόλο στην αλληλεπίδραση ενδοθηλίου και συστήματος πήξης Δίνει εύκολα ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (αυτοοξειδώνεται) Ελαττώνει την δραστικότητα της πρωτεΐνης C Αυξάνει τον κίνδυνο προεκλαμψίας

Αυτοσωματική υπολειπόμενη έλλειψη (C677T μετάλλαξη)( 6%-12% στη λευκή φυλή) Η ετεροζυγωτία είναι φυσιολογικό εύρημα αντίθετα με την ομοζυγωτία Έλλειψη του ενζύμου εκδηλώνεται ισχυρότερα με έλλειψη φυλλικού οξέος και βιταμίνης B6 ή B12

Όχι σαφή δεδομένα για την σχέση με ΕΑ Ετεροζυγώτες ;

Η επίπτωση της ομοζυγωτίας σε ασθενείς με προεκλαμψία, ΕΑ,, IUGR κλπ έχει αναφερθεί και 22%

Μετάλλαξη ΡΑΙ-1 Ο ΡΑΙ-1 είναι αντιινωδογονολυτικός παράγοντας Όταν υπάρχει σε αυξημένα επίπεδα αναστέλλει την φυσιολογική αποδόμηση των θρόμβων Μετάλλαξη 4G/4G/ ή 4G/5G

Οικογενής υποϊνωδογοναιμία (Familial hypofibrinolysis Υψηλή δραστικότητα plasminogen activator inhibitor (PAI-Fx) (Glueck et al, 1999) 44% αποβολές α τριμήνου σε γυναίκες με PCOS (Glueck et al, 2000

Επίκτητες θρομβοφιλίες Επίκτητη APC-R Υπερομοκυστεϊναιμία

Επίκτητη APCR Αντίσταση στην ενεργοποιημένη Πρωτεϊνη C (Ελαττωμένη APC-R) Η APC-R είναι μία κατάσταση που σχετίζεται με θρόμβωση Κληρονομική ή επίκτητη

Η επίκτητη APCR φαίνεται να σχετίζεται στενά με τις ΕΑ Dawood et al (2003): 75% αποβολών έχει δειχθεί σε μελέτη σε ασθενείς με επίκτητη APCR

Σε μελέτη με 1000 ασθενείς μόνο η επίκτητη APCR έδειξε να σχετίζεται σαφώς με τις ΕΑ (Rai et al, 2001)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) Ηπαρίνη

Protein C concentrate (Richards et al, 1997) Ενδοφλέβια χορήγηση σκευάσματος ΑΤΙΙΙ

LMWH vs ηπαρίνης Μία ένεση καθημερινά Follow-up με anti-xa όχι απαραίτητο Μικρότερος κίνδυνος οστεοπόρωσης (Adelberg et al, 2002)

Μικρότερος κίνδυνος θρομβοκυτταροπενίας (Brenner et al, 2000) Δεν περνάει τον πλακούντα (Forestier et al, 1984) Ασφαλής για το έμβρυο (Sanson et al, 1999)

Παρακολούθηση Anti-Xα Αιμοπετάλια Χορήγηση ασβεστίου

Κριτήρια αποφυγής χορήγησης Αλλεργία στο φάρμακο Αιμορραγία Ιστορικό HIT LMWH Λήψη ασπιρίνης >300 mg Βαρύ άσθμα, βαρειά νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια κλπ

European Prospective Cohort on Thromophilia Study Καλύτερη μαιευτική έκβαση και στις ΕΑ και στις μαιευτικές επιπλοκές (Pabinger, 2005)

Ασθενείς με πολλαπλά θρομβοφιλικά ελλείμματα έχουν πολύ καλύτερη έκβαση

Υπερομοκυστεϊναιμία Φυλλικό οξύ,vitamin B6, Vitamin B12 Υψηλές δόσεις folic acid (10 or 15 mg daily) and Vitamin B6 (750mg daily) for a month (Quere et al, 2001)

Ποιες ασθενείς να ελέγξουμε Γυναίκες με ΕΑ και με ιστορικό θρομβώσεων ή ΑΦΣ Γυναίκες με > 2 ή 3 ΑΕ α τριμήνου ή αποβολή β τριμήνου Γυναίκες με ΕΑ και ιστορικό προεκλαμψίας,, IUGR ή ενδομητρίου θανάτου

Ποιεςασθενείςναελέγξουμε Γυναίκες με ΕΑ και οικογενειακό ιστορικό θρομβοφιλίας χωρίς κλινικές εκδηλώσεις

Ποιες ασθενείς να ελέγξουμε Γυναίκες με ΕΑ οι οποίες θέλουν να ελεγχθούν

Ποιες ασθενείς θα πάρουν αγωγή Όλες όσες ελέγχθηκαν και βρέθηκε κάποια παθολογία

Ποιες ασθενείς θα πάρουν αγωγή Καλύτερα αποτελέσματα αν συνυπάρχουν πολλαπλά ευρήματα Καλύτερα αποτελέσματα σε γυναίκες με >3 ΑΕ α τριμήνου ή αποβολή β τριμήνου

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Οι επανειλημμένες αποβολές μπορεί να είναι ένα κλινικό σύμπτωμα μιας γενικότερης παθολογικής οντότητας, γι αυτό και οι γυναίκες αυτές πρέπει να ελέγχον-ται γενικώτερα και, αν χρειαστεί, να παραπέμ-πονται πονται και σε ιατρούς άλλων ειδικοτήτων