Αντίδοτα των νεότερων από του στόματος αντιπηκτικών φαρμάκων

Αντίδοτα των νεότερων από του στόματος αντιπηκτικών φαρμάκων Αλέξανδρος Δ. Τσελεπης, MD, PhD Κέντρο Αθηροθρόμβωσης / Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Εισαγωγή Τα εξειδικευμένου στόχου από του στόματος αντιπηκτικά (Target Specific Oral Anticoagulants; TSOACs) ασκούν την αντιπηκτική τους δράση αναστέλλοντας άμεσα τη θρομβίνη (dabigatran) ή τον παράγοντα πήξης Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) (1-3). Τα φάρμακα αυτά είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά αλλά και ασφαλή ως προς την πρόληψη του καρδιοεμβολικού ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου καθώς και ως προς την πρόληψη και θεραπευτική αντιμετώπιση της φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου (1-4). Σε σύγκριση με τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (βαρφαρίνη ή κουμαρινικά) και τις μικρού μοριακού βάρους ηπαρίνες (LMWH), τα NOACs έχουν προβλέψιμο φαρμακοκινητικό προφίλ, μικρό χρόνο ημίσειας ζωής, λιγότερες αλληλεπιδράσεις με άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα ενώ παράλληλα δεν χρειάζονται συστηματική εργαστηριακή παρακολούθηση κατά τη διάρκεια χορήγησής τους (1,2). Η κυριότερη παρενέργεια όλων των αντιπηκτικών είναι οι αιμορραγίες, συνεπώς είναι απαραίτητη η ύπαρξη κατάλληλων και αποτελεσματικών αντιδότων ή/και μεθόδων για την άμεση αντιμετώπιση των αιμορραγικών επιπλοκών (4,5). Ως προς τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ και τις LMWH, υπάρχουν διάφορα αντίδοτα τα οποία όμως δεν είναι εξειδικευμένα και δεν επιφέρουν άμεσο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Μεταξύ των μη εξειδικευμένων αντιδότων συμπεριλαμβάνoνται η βιταμίνη Κ και το συμπυκνωμένο προθρομβινικό σύμπλεγμα (PCC). Το PCC περιέχει είτε τους παράγοντες πήξης II, IX και X (PCC 3 παραγόντων) ή επιπρόσθετα τον παράγοντα X (PCC 4 παραγόντων). Επίσης είναι διαθέσιμα η ανασυνδιασμένη μορφή του παράγοντα πήξης VIIa (rfviia) καθώς και

το ενεργοποιημένο PCC (apcc; το οποίο περιέχει τους παράγοντες II, VIIa, IX και X) (Πίνακας 1) (5). Πίνακας 1. Μη εξειδικευμένα αντίδοτα που περιέχουν παράγοντες πήξης Προϊόν PCC4 PCC3 rfviia apcc Σύσταση σε παράγοντες πήξης FII, FVII, FIX, FX FII, FIX, FX FVIIa FII, FVIIa, FIX, FX Η αποτελεσματικότητα των παραπάνω μη εξειδικευμένων αντιδότων ως προς την αντιμετώπιση των αιμορραγικών επιπλοκών από τα TSOACs έχει διερευνηθεί in vitro (προσδιορίζοντας διάφορους δείκτες πηκτικότητας όπως ο χρόνος προθρομβίνης; PT και ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης; APTT), σε πειραματόζωα in vivo, καθώς και σε υγιείς εθελοντές που ελάμβαναν NOACs, ενώ δεν υπάρχουν μελέτες σε ασθενείς υπό θεραπεία με TSOACs. Στις περισσότερες μελέτες τα αντίδοτα αυτά είχαν θετική επίδραση στην αποκατάσταση της πηκτικότητας, πρέπει να τονιστεί όμως ότι δεν έχει επαρκώς τεκμηριωθεί εάν η διόρθωση των τιμών των δεικτών πηκτικότητας από τα παραπάνω μη εξειδικευμένα αντίδοτα in vitro, συσχετίζεται απόλυτα με τη μείωση του αιμορραγικού κινδύνου σε ασθενείς που λαμβάνουν TSOACs. Επίσης, οι εθελοντές στους οποίους δοκιμάστηκαν τα παραπάνω αντίδοτα δεν είναι απόλυτα αντιπροσωπευτικό δείγμα των ασθενών υψηλού θρομβοεμβολικού κινδύνου που λαμβάνουν TSOACs. Συνεπώς, υπάρχουν σοβαρές επιφυλάξεις ως προς την αποτελεσματικότητα των παραπάνω μη εξειδικευμένων αντιδότων στους ασθενείς αυτούς (5-10). Από τα παραπάνω προκύπτει ότι δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα αποτελεσματικά αντίδοτα τόσο για τα παλαιότερα όσο και για τα TSOACS που να αντιμετωπίζουν τις αιμορραγικές επιπλοκές άμεσα σε πολύ λίγο χρονικό διάστημα από την εμφάνισή τους. Μετά την είσοδο των TSOACs στην κλινική πράξη, προέκυψε η ανάγκη για την ανάπτυξη κατάλληλων και εξειδικευμένων αντιδότων για την αντιμετώπιση των αιμορραγικών επιπλοκών από τη χρήση των φαρμάκων αυτών, παρά το ότι αυτές είναι σημαντικά λιγότερες από αυτές που προκύπτουν από τη χρήση των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ και των ενέσιμων αντιπηκτικών. Πράγματι οι

περισσότερες κλινικές μελέτες αλλά και πρόσφατες μετααναλύσεις αποδεικνύουν ότι τα TSOACs είναι περισσότερο ασφαλή ως προς τον αιμορραγικό κίνδυνο και ιδιαίτερα τις μείζονες αιμορραγίες (ενδοκράνιες και θανατηφόρες) σε σχέση με τη βαρφαρίνη (Πίνακες 2 και 3) (11,12). Πίνακας 2. Διάγραμμα Forest για τις ενδοκράνιες αιμορραγίες από τα TSOACs σε σχέση με τη Βαρφαρίνη (Chai-Adisaksopha C, et al Blood. 2014;124:2450-2458) Πίνακας 3. Διάγραμμα Forest για τις θανατηφόρες αιμορραγίες από τα TSOACs σε σχέση με τη Βαρφαρίνη (Chai-Adisaksopha C, et al Blood. 2014;124:2450-2458)

Εκτός από την αντιμετώπιση των αιμορραγικών επιπλοκών κατά τη διάρκεια θεραπείας με TSOACs, τα εξειδικευμένα αντίδοτα είναι απαραίτητα για την αντιμετώπιση του αιμορραγιών κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων σε ασθενείς που βρίσκονται υπό αγωγή με TSOACs. Στο παρόν άρθρο παρουσιάζονται με συντομία τα νεότερα επιστημονικά δεδομένα ως προς ανάπτυξη εξειδικευμένων αντιδότων για τα TSOACs. Εξειδικευμένα αντίδοτα των TSOACs Τα κυριότερα εξειδικευμένα αντίδοτα των TSOACs, για τα οποία οι μελέτες μέχρι σήμερα έχουν δώσει πολύ καλά αποτελέσματα και συνεπώς αναμένεται σύντομα να είναι διαθέσιμα στην κλινική πράξη, είναι το μονοκλωνικό αντίσωμα idarucizumab, το andexanet alfa, ένα παράγωγο του ανασυνδιασμένου παράγοντα Xa, και ένα μικρού μοριακού βάρους συνθετικό μόριο, η aripazine (Πίνακας 4). Πίνακας 4. Τα κυριότερα εξειδικευμένα αντίδοτα των TSOACs Εταιρεία Ουσία Αντιστροφή αντιπηκτικής δράσης Φάση μελέτης Αναστολέας FXa Αναστολέας FIIa LMWH/ fondaparinux Portola Pharmaceuticals ANNEXA TM, Andexanet alfa, (PRT064445) Γενικός Όχι Ναι (αναστολή του Fxa διαμέσου της αντιθρομβίνης) Ολοκλήρωση μελέτης φάσης II; υπό εξέλιξη μελέτη φάσης IIΙ (apixaban/ rivaroxaban); υπό σχεδιασμό μελέτη φάσης ΙΙΙ για το edoxaban) Boehringer Ingelheim Idarucizumab (BI 655075) Όχι Εξειδικευμένο για το dabigatran Όχι Ολοκλήρωση μελέτης φάσης I;σε εξέλιξη μελέτη φάσης III Perosphere, Inc. Aripazine (PER977) Γενικός Γενικός Γενικός Ολοκλήρωση μελέτης φάσης I;σε εξέλιξη μελέτη φάσης II Ιdarucizumab. Το idarucizumab (anti-dabi-fab; Boehringer Ingelheim, Biberach, Germany), είναι το Fab τμήμα ενός ανθρωποποιημένου μονοκλωνικού αντισώματος με υψηλή εξειδίκευση για το dabigatran. Το idarucizumab χορηγείται ενδοφλεβίως, έχει κατά 350-φορές μεγαλύτερη συγγένεια πρόσδεσης στη θρομβίνη σε σχέση με το dabigatran, εμφανίζει άμεση δράση, έχει μικρό χρόνο ημιζωής στο πλάσμα και είναι ασφαλές και καλά ανεκτό χορηγούμενο είτε μόνο του είτε σε συνδυασμό με το

dabigatran. Επίσης δεν εμφανίζει προθρομβωτική δράση (13-16). Σε πειραματικά μοντέλα που ελάμβαναν dabigatran, το idarucizumab μείωσε αποτελεσματικά τις αιμορραγίες (13-16), ενώ σε μελέτες φάσης Ι, το idarucizumab βελτίωσε σημαντικά και άμεσα τις παραμέτρους πήξης σε εθελοντές που έλαβαν dabigatran σε άνδρες και γυναίκες διαφόρων ηλικιών και με ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (CrCl 60 90 ml/min ή 30 60 ml/min, αντίστοιχα) (17,18). Σε εξέλιξη βρίσκεται κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ REVERSE AD (RE-VERSal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran) στην οποία διερευνάται η αποτελεσματικότητα του idarucizumab (5g ενδοφλεβίως) ως αντίδοτο του dabigatran σε ασθενείς με σοβαρή αιμορραγία ή σε ασθενείς που χρειάζονται να υποβληθούν σε επείγουσα χειρουργική επέμβαση ή άλλες επεμβατικές πράξεις υψηλού αιμορραγικού κινδύνου. Στη μελέτη υπολογίζεται να ενταχθούν 300 ασθενείς, ενώ το πρωτεύον καταληκτικό σημείο είναι η αντιστροφή της αντιπηκτικής δράσης του dabigatran ως προς τις παραμέτρους πήξης dtt (Diluted Thrombin Time) ή ECT (Ecarin Clotting Time). Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελούν επίσης η αντιστροφή της αντιπηκτικής δράσης του dabigatran ως προς διάφορες παραμέτρους πήξης όπως είναι η aptt (activated Partial Thromboplastin Time), η TT (Thrombin Time), κλπ (clinicaltrials.gov identifier NCT02104947). Αndexanet alfa. Το andexanet alfa (Portola Pharmaceuticals, San Francisco, USA) είναι ένα εξειδικευμένο αντίδοτο για τους αναστολείς του Xa. Το andexanet alfa είναι ένα παράγωγο του ανασυνδιασμένου παράγοντα Xa το οποίο δεν διατηρεί το καταλυτικό κέντρο του φυσικού Xa καθώς και την ικανότητα να συνδέεται στην κυτταρική μεμβράνη (Εικ. 1). Το αντίδοτο αυτό δεν έχει την καταλυτική δράση του FXa και δεν μπορεί να συνδεθεί στο σύμπλεγμα προθρομβινάσης (19). Το andexanet alfa αντιστρέφει την αντι-xa δράση των άμεσων αναστολέων rivaroxaban, apixaban, betrixaban and edoxaban, καθώς και των έμμεσων αναστολέων του FXa που δρουν διαμέσου της αντιθρομβίνης III, in vitro (Εικ. 1) (19,20). To andexanet alfa διορθώνει άμεσα τις τιμές παραμέτρων πήξης σε πειραματόζωα που λαμβάνουν τα παραπάνω TSOACs (19). Σε μελέτη φάσης ΙΙ, το andexanet alfa αντέστρεψε κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο την αντι-xa δράση του apixaban και μείωσε τα επίπεδα του ελεύθερου apixaban στο πλάσμα σε φυσιολογικούς εθελοντές (21).

Τα αποτελέσματα του πρώτου μέρους της διπλής-τυφλής μελέτης φάσης ΙΙΙ (ANNEXA-A) σε φυσιολογικούς εθελοντές ηλικίας 50-75 ετών που έλαβαν apixaban, το andexanet alfa χορηγούμενο ενδοφλέβια σε μία δόση των 400 mg ανέστρεψε γρήγορα και σχεδόν πλήρως (94%, p<0.0001) την αντιπηκτική δράση του φαρμάκου (πρωτεύον καταληκτικό σημείο τα αντι-fxa επίπεδα στο πλάσμα, δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία τα επίπεδα του ελεύθερου apixaban στο πλάσμα και η παραγωγή θρομβίνης) (22). Εικόνα 1. Σχηματική αναπαράσταση του μηχανισμού δράσης του Andexanet alfa Το δεύτερο μέρος της μελέτης ANNEXA-A που διερευνά την ενδοφλέβια χορήγηση μίας δόσης εφόδου (400 mg) ακολουθούμενης από συνεχή έγχυση (4 mg/min) για 120 min andexanet alfa βρίσκεται σε εξέλιξη. Επιπρόσθετα, σε διπλή τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙΙ (ANNEXA-R), διερευνάται η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του andexanet alfa ως προς την αντιστροφή της αντιπηκτικής δράσης του rivaroxaban (20 mg ημερήσια δόση) χορηγούμενου σε υγιείς εθελοντές ηλικίας 50-75 ετών. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα του πρώτου μέρους της μελέτης, το andexanet alfa χορηγούμενο ενδοφλέβια σε μία δόση των 800 mg ανέστρεψε γρήγορα και σχεδόν πλήρως την αντιπηκτική δράση του rivaroxaban

(το πρωτεύον και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν όμοια με αυτά της μελέτης ANNEXA-A) (23). Τα αποτελέσματα του δεύτερου μέρους της μελέτης ANNEXA-R που διερευνά την ενδοφλέβια χορήγηση μίας δόσης εφόδου 800 mg ακολουθούμενης από συνεχή έγχυση (8 mg/min για 120 min) andexanet alfa, αναμένονται να ανακοινωθούν εντός του 2015. Aripazine. Η aripazine (PER977; Perosphere, Bedford, New York, USA) ένα μικρό συνθετικό μόριο που περιέχει D-arginine (Εικ. 2). H aripazine συνδέεται μη ομοιοπολικά με δεσμούς υδρογόνου και ιοντικές αλληλεπιδράσεις με όλα τα TSOACs (dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban). Επίσης η aripazine αντιστρέφει την αντιπηκτική δράση της ηπαρίνης και της LMWH (24). Εικόνα 2. Μοριακή δομή της aripazine (PER977) Η aripazine μείωσε αποτελεσματικά τις αιμορραγίες σε πειραματόζωα που έλαβαν rivaroxaban (25,26) ενώ σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο, μελέτη σε φυσιολογικούς εθελοντές που έλαβαν μια δόση 60 mg edoxaban, η aripazine μείωσε σημαντικά το χρόνο πήξης σε ολικό αίμα (24). Η ικανότητα της aripazine να αντιμετωπίζει τον αιμορραγικό κίνδυνο από το edoxaban βρίσκεται υπό διερεύνηση σε μελέτη φάσης ΙΙ (clinicaltrials.gov identifier NCT02207257). Συμπέρασμα Συμπερασματικά, υπάρχουν σήμερα πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια εξειδικευμένων αντιδότων των TSOACs τα οποία αναμένεται να φανούν ιδιαίτερα χρήσιμα στην καθημερινή κλινική πράξη σε ασθενείς που λαμβάνουν τα αντιπηκτικά αυτά. Μέχρι την κυκλοφορία αυτών των αντιδότων, η χρήση των μη εξειδικευμένων παραγόντων όπως είναι τα διάφορα σκευάσματα PCC θα πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή αφού οι παράγοντες αυτοί δεν έχουν διερευνηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν TSOACs και εμφανίζουν αιμορραγικές

επιπλοκές, ενώ θα πρέπει να τονιστεί ότι υπάρχουν ενδείξεις ότι οι παράγοντες αυτοί εμφανίζουν και θρομβογόνο δράση. Βιβλιογραφία 1. Providencia R, et al. Thromb Res. 2014;134:1253 1264. 2. Newman P, et al. Thromb Haemost. 2008;100:530 547. 3. Niespialowska-Steuden M, et al. Pharmacol Therapeut. 2012;134:345-354. 4. Castellucci LA, et al. JAMA. 2014;312:1122 1135. 5. Siegal DM. J Thromb Thrombolysis. 2015; In press. 6. Dentali F, et al. Thromb Haemost. 2011;106:429 438. 7. Ehrlich HJ, et al. Haemophilia. 2002;8:83 90. 8. Aledort LM. J Thromb Haemost. 2004;2:1700 1708. 9. Eerenberg ES, et al. Circulation. 2011;124:1573 1579. 10. Levi M, et al. J Thromb Haemost. 2014;12:1428 1436. 11. Miller CS, et al. Am J Cardiol. 2012;110:453-460. 12. Chai-Adisaksopha C, et al. Blood. 2014;124:2450-2458. 13. Van Ryn J, et al. Blood. 2012;120:Abstract 3418. 14. Van Ryn J, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;57: Abstract E1130. 15. Grottke O, et al. Circulation. 2014;130(Suppl 2):Abstract A18544. 16. Toth J, et al. Blood. 2012;120:Abstract 22. 17. Glund S, et al. Circulation. 2013;128(22 Supplement): Abstract A17765. 18. Glund S, et al. Blood. 2014;124: Abstract 344. 19. Lu G, et al. Nat Med. 2013;19:446 451. 20. Crowther M, et al. Blood. 2014;124:Abstract 4269. 21. Crowther M, et al. J Thromb Haemost. 2013;11(Suppl 2):Abstarct 30. 22. Crowther M, et al. Circulation. 2014;130:2105 2126. 23. 64 th Annual Scientific Session American College of Cardiology's (ACC). 24. Ansell JE, et al. N Engl J Med. 2014;371:2141 2142. 25. Hollenbach S, et al. Circulation. 2014;130(Suppl 2):Abstarct A14657. 26. Lu G, et al. Circulation. 2014;130(Suppl 2):Abstarct A18218.