ΑΝΕΠΙΓΝΩΣΤΗ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΠΕΤΡΟΣ ΘΩΜΑΚΟΣ thomakospetros@yahoo.gr ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ-ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΟΣ ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΔΘΚΑ «ΥΓΕΙΑ»

ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ overview είναι η συχνότερη και σοβαρότερη παρενέργεια της ινσουλινοθεραπείας (UK Hypoglycaemia Study Group 2007; Diabetologia) * Σχετικές μελέτες με CGMS έδειξαν ότι ασθενείς με ΣΔ Τύπου 1 κατά μέσο όρο μπορεί να παρουσιάζουν >2 επεισόδια την ημέρα!! (Kubiak T et al. 2004; Diabetic Medicine) τα περισσότερα επεισόδια είναι ήπια, αναγνωρίζονται εύκολα από τον ασθενή και αντιμετωπίζονται γρήγορα μέσω της λήψης υδατανθράκων (Graveling AJ et al. 2010; Diabetes and Metabolism) οι συνέπειες κυμαίνονται από πολύ μικρές όπως είναι οι ενοχλήσεις που προκαλούν τα συμπτώματα (εφίδρωση, νευρικότητα, αίσθημα παλμών κλπ), έως πολύ σοβαρές όπως διαταραχή του επιπέδου συνείδησης, απώλεια αισθήσεων και σε ακραίες περιπτώσεις ακόμα και θάνατος (Tattersall RB 1991; Diabet Med.) ο φόβος της υπογλυκαιμίας αποτελεί το μεγαλύτερο εμπόδιο για την επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων μέσω των οποίων ελαχιστοποιούνται οι κίνδυνοι εμφάνισης των επιπλοκών του ΣΔ (Cryer 2002; Diabetologia)

Αντίκτυπος της υπογλυκαιμίας στην ποιότητα ζωής: EuroQol Group. EuroQol-a new facility for the measurement of health-related quality of life. Health Policy 1990;16. Zhang Υ et al. 2010; JCOM

Φόβος για την εμφάνιση ενός νέου επεισοδίου υπογλυκαιμίας: Cox DJ et al. Fear of hypoglycemia: quantification, validation, and utilization. Diabetes Care 1987;10. Zhang Υ et al. 2010; JCOM

Η ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΣΤΗΝ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ Ανίχνευση από το ΚΝΣ, το πάγκρεας, καθώς και από ειδικά νευρικά κύτταρα στην περιφέρεια (πυλαία φλέβα, έντερο, καρωτιδικά σωμάτια) αναστολή της έκκρισης ινσουλίνης (β-κύτταρα), διέγερση της έκκρισης γλυκαγόνης (α-κύτταρα) έκκριση αδρεναλίνης και νοραδρεναλίνης από τον μυελό των επινεφριδίων έκκριση ACTH και αυξητικής ορμόνης από την υπόφυση ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΙΚΗ ΑΝΤΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΑΠΟ ΤΟ ΚΝΣ McCrimmon R. Diabet Med. 2008;25

Αλληλουχία της απάντησης του οργανισμού στην πτώση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο πλάσμα: Cryer PE. J Clin Invest. 2007 ;117:868 870 συμπτώματα από το ΑΝΣ Ταχυκαρδία, εφίδρωση, τρόμος κλπ νευρογλυκοπενικά συμπτώματα Σύγχυση, δυσκολία στην ομιλία, ευερεθιστότητα, διπλωπία κλπ

Συγκεντρώσεις των αντιρροπιστικών ορμονών κατά τη διάρκεια της υπογλυκαιμίας σε σύγκριση με την ευγλυκαιμία: Mitrakou et al. Am J Physiol. 1991;260:67-74

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΑΝΕΠΙΓΝΩΣΤΗ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ

Έκκριση αδρεναλίνης κατά τη διάρκεια τεχνιτής υπογλυκαιμίας σε άτομα με αυστηρή γλυκαιμική ρύθμιση: Amiel S A. Dia Care. 2009;32:1364-1371 έκκριση αδρεναλίνης γίνεται σε χαμηλότερα επίπεδα γλυκόζης και είναι μικρότερου μεγέθους

Ανταπόκριση στην υπογλυκαιμία ασθενών με ΣΔ Τύπου 2 (ΗbA1c 7,5%) σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές: 52 mg/dl 68 mg/dl 47 mg/dl 63 mg/dl 56 mg/dl 67 mg/dl 56 mg/dl (Spyer G et al. Lancet. 2000;356:1979-1974) 47 mg/dl 56 mg/dl 50 mg/dl 65 mg/dl 81 mg/dl Επίπεδα της συγκέντρωσης γλυκόζης στο πλάσμα κάτω από τα οποία παρατηρήθηκε αύξηση των αντιρροπιστικών προς την υπογλυκαιμία ορμονών. * Τέτοιοι ασθενείς μπορεί να αισθάνονται συμπτώματα υπογλυκαιμίας με φυσιολογικές τιμές σακχάρου στο αίμα!!

ΑΝΕΠΙΓΝΩΣΤΗ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ (HYPOGLYCAEMIA UNAWARENESS) Προκαλείται κυρίως μετά από συνεχόμενα επεισόδια υπογλυκαιμίας (Cryer PE 2002; Diabetologia) Σε υγιή άτομα έχει αποδειχτεί ότι η πρόκληση ενός και μόνο επεισοδίου υπογλυκαιμίας είναι δυνατό να αμβλύνει την απάντηση σε ένα νέο επεισόδιο την επόμενη μέρα (Heller SR and Cryer PE 1991; Diabetes) 30% των ασθενών με ΣΔ Τύπου 1 δεν αντιλαμβάνεται επαρκώς ή καθόλου τα επεισόδια υπογλυκαιμίας και αυτό έχει ως αποτέλεσμα τα άτομα αυτά να διατρέχουν 3-6 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας (Geddes J and Frier BM 2007; Diab Med.) Η αυστηρή αποφυγή των υπογλυκαιμιών (2-3 εβδομάδες αρκούν.. ) έχει βρεθεί ότι μπορεί να αποκαταστήσει τη φυσιολογική αντίληψη και ανταπόκριση στην υπογλυκαιμία (Cryer PE et al. 2005)

Δυστυχώς όμως ένα πολύ ένα πολύ μικρό ποσοστό των ασθενών με ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία (48%) καταφέρνει τελικά αυτό το στόχο Smith CB et al. 2009 Για ποιο λόγο στην κλινική πράξη είναι τόσο δύσκολο να αντιμετωπιστεί το σύνδρομο της ανεπίγνωστης υπογλυκαιμίας;

Η απάντηση είναι πιθανό να προκύψει μέσα από την κατανόηση των δυσλειτουργιών που παρατηρούνται στην εγκεφαλική λειτουργία των ατόμων με ΣΔ και ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία!!!

πρόσληψης και μεταβολισμού της γλυκόζης Αύξηση της συγκέντρωσης της σεσημασμένης με ραδιοϊσότοπα γλυκόζης: 18 F-fluorodeoxyglucose, 11 C-O-methylglucose PET ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗΣ ΝΕΥΡΟΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ Εγκεφαλική δραστηριότητα Ενεργοποίηση των νευρικών κυττάρων ή/και των υποστηρικτικών αστροκυττάρων Απεικονίζεται από Η2Ο σεσημασμένο με ραδιοϊσότοπα: 15 O-water PET των απαιτήσεων για Ο2 Αντιδραστική υπεραιμία Αύξηση της παροχής Ο2 Αλλαγή του σήματος μαγνητικού συντονισμού: BOLD fmri (λειτουργική MRI) Απεικονίζεται από μαγνητικά σεσημασμένο (spin) Η2Ο του αρτηριακού αίματος: ASL fmri

Υπογλυκαιμική υπερινσουλιναιμική καθήλωση της γλυκόζης: (Hypoglycaemic Hyperinsulinemic Clamp Technique) Musen G et al. JCEM 2008;93:1450-1457

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ ΣΤΗΝ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

Μείωση Αύξηση Απεικόνιση της εγκεφαλικής αιμάτωσης υγιών εθελοντών κατά τη διάρκεια τεχνιτής υπογλυκαιμίας σε σύγκριση με την ευγλυκαιμία: PASL fmri Οβελιαία Μετωπιαία Αξονική IFG:Inferior Frontal Gyrus (κατώτερη μετωπιαία έλικα) Page KA et al. Diabetes 2009;58:448-452 n=9

Αύξηση της αιματικής ροής στον υποθάλαμο κατά τη διάρκεια της υπογλυκαιμίας σε σύγκριση με τη ευγλυκαιμία: Page KA et al. Diabetes 2009;58:448-452

Ευαισθησία του υποθαλάμου στην πτώση της συγκέντρωσης της γλυκόζης: Η ενεργοποίηση του υποθαλάμου προηγείται από την αύξηση της συγκέντρωσης των αντιρροπιστικών προς την υπογλυκαιμία ορμονών: Page KA et al. Diabetes 2009;58:448-452

Δοσοεξαρτώμενη απενεργοποίηση του υποθαλάμου στην αύξηση της συγκέντρωσης της γλυκόζης: απενεργοποίηση BOLD fmri 3.0 Tesla Smeets PA et al. Neuroimage 2005;24:363-368 15 υγιείς εθελοντές

Δίκτυο εγκεφαλικών περιοχών που ενεργοποιήθηκαν κατά την υπογλυκαιμία σε υγιή άτομα και ασθενείς με ΣΔ Τύπου 1: υποθάλαμος φλοιός της πρόσθιας έλικας του προσαγωγίου (Anterior Cingulate Cortex) σχετίζεται με την ενεργοποίηση του ΑΝΣ ενεργοποιήθηκαν σε μεγαλύτερο βαθμό στους διαβητικούς ασθενείς και μεταξύ αυτών σε όσους είχαν πτωχότερη γλυκαιμική ρύθμιση BOLD fmri 3.0 Tesla Musen G et al. JCEM 2008;93:1450-1457 n=6-7 αγκιστρωτή έλικα

Συσχέτιση εγκεφαλικής δραστηριότητας και νευροενδοκρινικής ανταπόκρισης κατά την υπογλυκαιμία: [ 15 O]-H 2 O PET n=17 υγιείς A) Η συγκέντρωση της νοραδρεναλίνης συσχετίστηκε θετικά με αύξηση της εγκεφαλικής δραστηριότητας στην περιοχή της υπόφυσης, του φλοιού της πρόσθιας έλικας του προσαγωγίου (Anterior Cingulate Cortex) και στο προσκέφαλο του θαλάμου (thalamic pulvinar) Β) Η συγκέντρωση της κορτιζόλης συσχετίστηκε θετικά με αύξηση της εγκεφαλικής δραστηριότητας στην περιοχή της υπόφυσης, του φλοιού της πρόσθιας έλικας του προσαγωγίου και στο ραβδωτό σώμα (ventral striatum) Teh MM et al. Neuroimage 2010;53:584-592

Η ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

Μελέτη της εγκεφαλικής λειτουργίας κατά την εξέλιξη της υπογλυκαιμίας σε υγιείς εθελοντές: 15 O-water PET Ευγλυκαιμική clamp: n=7 Υπογλυκαιμική clamp: n=9 o Early Late Recovery ενεργοποίηση o απενεργοποίηση o φλοιός της πρόσθιας έλικας του προσαγωγίου (Anterior Cingulate Cortex) o προσκέφαλο του θαλάμου (Thalamic Pulvinar) (συσχετίζονται με την πρόκληση αισθήματος ανησυχίας, τη διέγερση και το stress) o παραϊπποκάμπεια έλικα (συσχετίζεται με τη μνήμη) o υποθάλαμος-υπόφυση (συσχετίζεται με της κορτιζόλης και της GH) o ραβδωτό σώμα (ventral striatum) (συσχετίζεται με τον έλεγχο της όρεξης και τη γεύση) o πρόσθια νήσος (insula) (συσχετίζεται με την επίγνωση του σώματος και του περιβάλλοντος) o αμυγδαλοειδής πυρήνας (συσχετίζεται με την προσοχή, τη διέγερση, το φόβο, την ευερεθιστότητα και την επαγρύπνιση) o μετά την αποκατάσταση της ευγλυκαιμίας παραμένει ενεργοποιημένος ο φλοιός της πρόσθιας έλικας του προσαγωγίου και αυξημένη η συγκέντρωση κορτιζόλης και GH Ming Ming Teh et al. Neuroimage 2010;53:584-592

Η ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΝΕΠΙΓΝΩΣΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

Διαφορές στην πρόσληψη FDG κατά την πρόκληση υπογλυκαιμίας μεταξύ Τύπου 1 διαβητικών ασθενών με καλή και μειωμένη επίγνωση της υπογλυκαιμίας: Οβελιαία τομή ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ Αξονική Cranston I et al. Diabetes 2001;50:2329-2366 FDG PET n=6-7 Η ελαττωμένη πρόσληψη FDG στην περιοχή του υποθαλάμου συσχετίστηκε με μειωμένη αναγνώριση της υπογλυκαιμίας και παρ/λα με διαταραχή νευροενδοκρινικής απάντησης. Η ελαττωμένη πρόσληψη FDG στο προσθιοπλάγιο τμήμα του υποθαλάμου, το οποίο συνδέεται με το αίσθημα της πείνας, στερεί από τους ασθενείς με σύνδρομο ανεπίγνωστης υπογλυκαιμίας το εσωτερικό κίνητρο για αναζήτηση τροφής κατά την εμφάνιση της υπογλυκαιμίας. Παρ/λα η πείνα αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα προειδοποιητικά συμπτώματα της υπογλυκαιμίας.

Πρόσληψη FDG στο φλοιό του εγκεφάλου σε συνθήκες ευγλυκαιμίας και κατά την υπογλυκαιμία: p 0,05 * Η ενεργοποίηση του φλοιού του εγκεφάλου είναι απαραίτητη για τη δημιουργία αλλά και την αντίληψη των συμπτωμάτων της υπογλυκαιμίας Cranston I et al. Diabetes 2001;50:2329-2366

* Σε ασθενείς με ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία παρατηρείται μειωμένη πρόσληψη FDG στην περιοχή του υποθαλάμου και του στελέχους του εγκεφάλου σε σύγκριση με ολόκληρο τον εγκέφαλο: Cranston I et al. Diabetes 2001;50:2329-2366

Μειωμένη απάντηση στην υπογλυκαιμία μετά από προηγούμενο επεισόδιο υπογλυκαιμίας (υγιείς εθελοντές): Arbelaez AM et al. Diabetes. 2008;57:470-475 WATER-PET n=9 * Αύξηση της δραστηριότητας στην περιοχή του θαλάμου (ραχιαία έσω επιφάνεια) πιθανόν ευθύνεται για τη μειωμένη απάντηση στην υπογλυκαιμία στους ασθενείς με HAAF.

Εγκεφαλική λειτουργία ασθενών με καλή αντίληψη της υπογλυκαιμίας σε σύγκριση με ασθενείς με σύνδρομο ανεπίγνωστης υπογλυκαιμίας: Α) πρόσληψη FDG: αμυγδαλοειδής πυρήνας, φλοιός της πρόσθιας έλικας του προσαγωγίου (ACC), στέλεχος του εγκεφάλου FDG-PET n=7:6 Β) πρόσληψη FDG: κογχομετωπιαίος φλοιός (orbitofrontal cortex), ραβδωτό σώμα (ventral striatum), ινιακός λοβός Dunn JT et al. Diabetes 2007;56:2766-2773

Κατά τη διάρκεια της υπογλυκαιμίας τα άτομα με σύνδρομο ανεπίγνωστης υπογλυκαιμίας εμφανίζουν μικρότερη δραστηριότητα στον αμυγδαλοειδή πυρήνα. Αμυγδαλοειδής πυρήνας φόβος νευρικότητα ευερεθιστότητα ανησυχία

Κατά τη διάρκεια της υπογλυκαιμίας τα άτομα με σύνδρομο ανεπίγνωστης υπογλυκαιμίας εμφανίζουν μικρότερη δραστηριότητα στον φλοιό της πρόσθιας έλικας του προσαγωγίου. φλοιός της πρόσθιας έλικας του προσαγωγίου (Anterior Cingulate Cortex) συσχετίζεται με την πρόκληση αισθήματος ανησυχίας, τη διέγερση και το stress βοηθάει τον οργανισμό να προσαρμόζεται στις αλλαγές του περιβάλλοντος μέσω του ελέγχου που ασκεί στη λειτουργία του ΑΝΣ

Κατά την υπογλυκαιμία δεν απενεργοποιήθηκε ο κογχομετωπιαίος φλοιός (Orbitofrontal cortex) Συνδέεται : με την αντίληψη ευχάριστων ερεθισμάτων συναίσθημα ανταμοιβής

o Τα ευρήματα αυτά έρχονται σε αντιστοιχία με μελέτες σε πειραματόζωα οι οποίες έχουν δείξει ότι η συνεχής έκθεση σε ένα παράγοντα stress οδηγεί σταδιακά σε απευαισθητοποίηση του άξονα υποθαλάμου υπόφυσης επινεφριδίων (stress desensitization) (Armario A et al. Stress 2004;7:157-172) oτο συγκεκριμένο πρότυπο ενεργοποίησης και απενεργοποίησης των συγκεκριμένων κέντρων του εγκεφάλου είναι συμβατό με μελέτες που δείχνουν ότι οι ασθενείς με σύνδρομο ανεπίγνωστης υπογλυκαιμίας δεν δείχνουν ιδιαίτερη ανησυχία για το ενδεχόμενο παρουσίασης ενός νέου επεισοδίου και δεν συμμορφώνονται εύκολα στις οδηγίες των ιατρών!! (Rogers HA et al. Diabet Med. 2012 ;29:321-327) o Το συγκεκριμένο πρότυπο εγκεφαλικής λειτουργίας έχει παρατηρηθεί και κατά την ανταπόκριση σε καταστάσεις που προκαλούν υποκειμενικό αίσθημα ανταμοιβής (κάπνισμα, κατανάλωση αλκοόλ, ναρκωτικών ουσιών κλπ) (Breiter HC et al. Neuron 1997;19:591-611)

Απενεργοποίηση αμυγδαλοειδούς πυρήνα Ενεργοποίηση κογχομετωπιαίου φλοιού Breiter HC et al. Neuron 1997;19:591-611

Το επόμενο βήμα: Η αποκατάσταση της επίγνωσης στην υπογλυκαιμία σε ασθενείς με σύνδρομο ανεπίγνωστης υπογλυκαιμίας θα αντιστρέψει την εικόνα της εγκεφαλικής λειτουργίας; Αν εντοπιστούν στα άτομα με ΣΔ και σύνδρομο ανεπίγνωστης υπογλυκαιμίας οι περιοχές του εγκεφάλου που συσχετίζονται με δυσκολία στην αποκατάσταση της επίγνωσης στην υπογλυκαιμία, θα ήταν δυνατή η αναγνώριση αυτών των ασθενών πολύ πριν την εμφάνιση του συνδρόμου με τη βοήθεια μιας απεικονιστικής εξέτασης.

ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΑΝΕΠΙΓΝΩΣΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΨΥΧΟΛΟΓΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ Ειδικά εκπαιδευτικά προγράμματα για το ΣΔ Τύπου 1: (Dose Adjustment For Normal Eating, DAFNE HART κλπ) The DAFNE Study Group. BMJ 2002;325:746 752. Χρήση συστημάτων συνεχόμενης καταγραφής γλυκόζης (CGMS) σε συνδυασμό με αντλίες ινσουλίνης: (sensor-augmented insulin pump with a low glucose suspend [LGS] feature) Pickup JC et al. Diabet Med. 2008;25:765-774. Bergenstal RM et al. STAR 3. Diabetes Care 2011;34:2403-2405. Choudhary P et al. Diabetes Care 2011;34:2023-2025. Γνωσιακή συμπεριφοριστική προσέγγιση Για την βελτίωση της επίγνωσης της υπογλυκαιμίας έχουν χρησιμοποιηθεί σε πειραματικό επίπεδο φάρμακα όπως η μονταφινίλη, η γλιβενκλαμίδη, το γαλακτικό νάτριο και η ναλοξόνη. Ενθαρρυντικά αποτελέσματα έδωσαν αντίστοιχες μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκε καφεΐνη και φρουκτόζη.

ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

Ο ΔΡΟΜΟΣ ΠΡΟΣ ΤΟ ΤΕΧΝΗΤΟ ΠΑΓΚΡΕΑΣ Διακοπή χορήγησης ινσουλίνης Χορήγηση γλυκαγόνης

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ