Σακχαρώδης Διαβήτης: εξατομίκευση στόχων και θεραπειών: Πόσο εύκολο είναι; Β. Α. Λαμπαδιάρη Επίκ. Καθηγήτρια Παθολογίας-Σακχαρώδη Διαβήτη Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Μονάδα Έρευνας του Πανεπιστημίου Αθηνών, Π. Γ.Ν «Αττικόν».
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Η ομιλία αντανακλά τις απόψεις του ομιλητή Η Βάϊα Λαμπαδιάρη έχει λάβει τιμητικές αμοιβές (honoraria) για διαλέξεις σε συνέδρια, επιστημονικές ημερίδες/εκδηλώσεις και συμβουλευτική από τις εταιρείες: Novartis, Sanofi, NovoNordisk
ΔΙΑΒΗΤΗΣ: Η ρύθμισή του είναι παγκόσμια πρόκληση Στόχοι για τη ρύθμιση της HbA1c και ποσοστά αρρύθμιστων ασθενών. CDA (Canada) HbA1c <7,0% NICE (UK) HbA1c 6,5% - 7,5% ADA (US) HbA1c <7,0% IDF (Western Pacific) HbA1c <6,5% ALAD (Latin America) HbA1c <6,0% - 7,0% Australia HbA1c <7,0% * Ο T2DM αντιπροσωπεύει ~90% 95% των περιπτώσεων (Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Fact Sheet, 2005. Atlanta, Ga: US Department of Health and Human Services; 2005). Προσαρμογή από το International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 2nd ed. 2003; 3rd ed. 2006. 1.Harris et al. Diabetes Res Clin Pract 2005;70:90-7 2.NCQA 2006 (Heidis measures) 3.UNIFESP and Fiocruz Study 2006, 4.EUCID 2008 5.JDDM-CODIC 2007 6.Nitiyanant et al. CMRO 2002;18(5):317-327 7.http://www.glycomate.com/changingdiabetes/AUS, 8. Liatis et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009
ΔΙΑΒΗΤΗΣ: Η ρύθμισή του είναι πρόκληση και στην Ελλάδα Στόχοι για τη ρύθμιση της HbA1c και ποσοστά αρρύθμιστων ασθενών. Το 54% των ατόμων με ΣΔτ2 στην Ελλάδα θεωρούνται αρρύθμιστα (HbA1c <7,0%) Athanasakis K. et al. Diabetes Medicine 2010;27:679-684 Liatis et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009
Η ανάπτυξη των φαρμακευτικών παραγόντων στο ΣΔ είναι αθρόα τα τελευταία χρόνια
Ανάγκη για εξατομίκευση της αγωγής ο καλός γλυκαιμικός έλεγχος συνεχίζει να έχει κεντρικό ρόλο στη θεραπευτική του διαβήτη... Παραταύτα, σύμφωνα με τα δεδομένα, αναγνωρίζουμε πως οι εξατομικευμένοι στόχοι και θεραπεία ανάλογα με τον τύπο του ασθενή, είναι θεμελιώδης. Για παράδειγμα, ενώ η έγκαιρη παρέμβαση προτιμάται όταν πρέπει, ορισμένες ομάδες ασθενών υψηλού κινδύνου μπορεί να μην ανταποκριθούν στην εντατικοποιημένη υπογλυκαιμική θεραπεία όπως έγινε στην ACCORD." Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2009;
Το κενό γνώσης Η απουσία πληροφορίας για την επίδραση της αντιδιαβητικής θεραπείας στη μακροαγγειοπάθεια είναι το ατυχές αποτέλεσμα της μέχρι τώρα πολιτικής των οργανισμών υγείας που υπερτόνισαν τη σημασία της μείωσης της γλυκόζης, και όχι της συνολικής έκβασης, ως θεραπευτικο στόχο. Adapted by Nissen, 2013 EASD
Αυτή η πρόσέγγιση δημιούργησε μια νέα διαταραχή Γλυκοκεντρικότητα glu-co-cen-tricity ˈgloōkō senˈtrisitē noun Η παράλογη πεποίθηση πως μειώνοντας τη γλυκόζη αίματος χρησιμοποιώντας κυριολεκτικά οποιδήποτε φαρμακευτικό μέσο θα προκύψει μία ουσιαστική μείωση στις επιπλοκές Adapted by Nissen, 2013 EASD
Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
Νέο position statement των ADA & EASD Η θεραπευτική αντιμετώπιση βασίζεται σε 5 πυλώνες 1. Αποτελεσματικότητα 2. Υπογλυκαιμία 3. Σωματικό βάρος 4. Παρενέργειες 5. Κόστος Inzucchi S.E. et al. Diabetes Care 2012;35(6):1364-1379 Inzucchi S.E. et al. Diabetes Care 2012;35(6):1364-1379
Main Pathophysiological Defects in T2DM incretin effect gut carbohydrate delivery & absorption - pancreatic glucagon secretion pancreatic insulin secretion HYPERGLYCEMIA? - + hepatic glucose production peripheral glucose uptake Adapted from: Inzucchi SE, Sherwin RS in: Cecil Medicine 2011
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 2. BACKGROUND Relationship of glycemic control to outcomes Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
Impact of Intensive Therapy for Diabetes: Summary of Major Clinical Trials Study Microvasc CVD Mortality UKPDS DCCT / EDIC* ACCORD ADVANCE VADT Kendall DM, Bergenstal RM. International Diabetes Center 2009 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329;977. Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545. Patel A et al. N Engl J Med 2008;358:2560. Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129. (erratum: Moritz T. N Engl J Med 2009;361:1024) Initial Trial Long Term Follow-up * in T1DM
Legacy Effect of Earlier Glucose Control After median 8.5 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint 1997 2007 Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040 Microvascular disease RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001 Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014 All-cause mortality RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
Examine Trial: Alogliptin vs. Placebo White WB et al. N Engl J Med 2013 Sep 2 [Epub ahead of print]
Savor Trial: Saxagliptin vs. Placebo Sirica BM et al. N Engl J Med 2013 Sep 2 [Epub ahead of print]
Hyperglycemia and vascular outcome Cardiovasc Diabetol. 2010; 9: 51.
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 1. Patient-Centered Approach...providing care that is respectful of and responsive to individual patient preferences, needs, and values - ensuring that patient values guide all clinical decisions. Gauge patient s preferred level of involvement. Explore, where possible, therapeutic choices. Utilize decision aids. Shared decision making final decisions re: lifestyle choices ultimately lie with the patient. Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 3. ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY Glycemic targets - HbA1c < 7.0% (mean PG 150-160 mg/dl [8.3-8.9 mmol/l]) - Pre-prandial PG <130 mg/dl (7.2 mmol/l) - Post-prandial PG <180 mg/dl (10.0 mmol/l) - Individualization is key: Tighter targets (6.0-6.5%) - younger, healthier Looser targets (7.5-8.0%+) - older, comorbidities, hypoglycemia prone, etc. - Avoidance of hypoglycemia PG = plasma glucose Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
Και η υψηλή και η χαμηλή HbA1c συσχετίστηκαν με αυξημένη θνητότητα Currie et al. Lancet. 2010;375:481 9, τελευταία παρατήρηση
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Age: Older adults - Reduced life expectancy - Higher CVD burden - Reduced GFR - At risk for adverse events from polypharmacy - More likely to be compromised from hypoglycemia Less ambitious targets HbA1c <7.5 8.0% if tighter targets not easily achieved Focus on drug safety Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Weight - Majority of T2DM patients overweight / obese - Intensive lifestyle program - Metformin - GLP-1 receptor agonists -? Bariatric surgery - Consider LADA in lean patients Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Metformin: CVD benefit (UKPDS) Avoid hypoglycemia? SUs & ischemic preconditioning? Pioglitazone & CVD events? Effects of incretin-based therapies Glyburide (and older) Should never be used Glimepiride or Glipizide if any SU Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Metformin: May use unless condition is unstable or severe Avoid TZDs? Effects of incretin-based therapies Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Increased risk of hypoglycemia Metformin & lactic acidosis US: stop @SCr 1.5 (1.4 women) UK: half-dose @GFR < 45 & stop @GFR < 30 Caution with SUs (esp. glyburide) DPP-4-i s dose adjust for most Avoid exenatide if GFR < 30 Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Most drugs not tested in advanced liver disease Pioglitazone may help steatosis Insulin best option if disease severe Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Emerging concerns regarding association with increased morbidity / mortality Proper drug selection is key in the hypoglycemia prone Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596 (Adapted with permission from: Ismail-Beigi et al. Ann Intern Med 2011;154:554)
Η εξατομίκευση της θεραπείας είναι ο ακρογωνιαίος λίθος της επιτυχίας Ο σκοπός μας είναι να ενθαρρύνουμε την κατανόηση της ποικίλης και προοδευτικής φύσης του ΣΔ2, τον ιδιαίτερο ρόλο του κάθε φαρμάκου, τους παράγοντες που αφορούν τον ασθενή και τη νόσο και καθορίζουν τη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων, καθώς και τους περιορισμούς που προκύπτουν από την ηλικία και τις λοιπές συνοσηρότητες
Επικαιροποιημένες οδηγίες ΕΔΕ 2013
Ομάδες ασθενών που χρειάζονται ειδική μεταχείριση 1. Νεοδιαγνωσθέντες τύπου 2 διαβητικοί, χωρίς επιπλοκές Υπέρβαροι/ παχύσαρκοι Λεπτόσωμοι ενήλικες 2. Ασθενείς με ιστορικό κακής ρύθμισης από καιρό. Χωρίς επιπλοκές Με ιστορικό ΚΑΝ 3. Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2009;
Περίπτωση ασθενούς: Νεοδιαγνωσθείς ενήλικας, χωρίς επιπλοκές, υπέρβαρος/παχύσαρκος (1) HbA 1c > 6.5% BMI > 25 kg/m 2 Τυπικά> 30 ετών Ήπια ή καθόλου συμπτώματα Διάγνωση πριν την εμφάνιση επιπλοκών Χωρίς συννοσυρότητες Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2009;
Συντηρητική αντιμετώπιση: καθυστερεί την επίτευξη ευγλυκαιμίας και αφήνει τον ασθενή σε κίνδυνο επιπλοκών Diet and exercise OAD monotherapy OAD monotherapy uptitration OAD combination OAD + basal insulin OAD + multiple daily insulin injections 10 9 HbA 1c (%) 1 8 Mean 7 6 OAD = oral antidiabetic Duration of diabetes 1. Adapted from Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345 1355. 2. Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405 412. Copyright 2005 Blackwell Publishing Ltd. Reproduced with permission of Blackwell Publishing Ltd.
Έγκαιρη, εντατική αντιμετώπιση: επιτυγχάνει τους γλυκαιμικούς στόχους και μειώνει τον κίνδυνο επιπλοκών 10 Diet and exercise 9 OAD monotherapy HbA 1c (%) 1 8 7 OAD combination OAD uptitration OAD + basal insulin OAD + multiple daily insulin injections Mean 6 OAD = oral antidiabetic Duration of diabetes 1. Adapted from Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345 1355. 2. Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405 412. Copyright 2005 Blackwell Publishing Ltd. Reproduced with permission of Blackwell Publishing Ltd.
Νεοδιαγνωσθείς ενήλικας, χωρίς επιπλοκές, υπέρβαρος/παχύσαρκος (2) Πρακτικές οδηγίες: γλυκαιμικός στόχος Στόχος: όσο χαμηλότερα γίνεται (HbA 1c 6.5 7%), ακόμη και σε αρρώστους με ήπια υπεργλυκαιμία (HbA 1c < 7.5%) Πως : Στοχεύουμε HbA 1c όσο πιο φυσιολογική γίνεται, με ασφάλεια και χωρίς υπογλυκαιμία και πρόσληψη βάρους Αν η HbA 1c < 7.5%, προτιμούμε παράγοντες που δεν προκαλούν υπογλυκαιμία και στοχεύουν στην παθοφυσιολογία της νόσου Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2009;
Νεοδιαγνωσθείς ενήλικας, χωρίς επιπλοκές, υπέρβαρος/παχύσαρκος (3) Πρακτικές οδηγίες: επιπλέον δράσεις ΔΙΑΙΤΑ-ΑΣΚΗΣΗ Αντιμετώπιση ΟΛΩΝ των παραγόντων κινδύνου λόγω της παχυσαρκίας Glycemic control = Lipid-lowering = Antihypertensives Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2009;
Περίπτωση ασθενούς: Νεοδιαγνωσθείς ενήλικας, χωρίς επιπλοκές, λεπτόσωμος (1) HbA 1c > 6.5% BMI < 25 kg/m 2 Τυπικά > 30 ετών Ήπια ή καθόλου συμπτώματα Διάγνωση πριν την εμφάνιση επιπλοκών Χωρίς συννοσυρότητες Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2009;.
Οι λεπτοί ασθενείς εχουν μεγαλύτερη ανεπάρκεια του β-κυττάρου Most individuals with type 2 diabetes are overweight or obese but this varies across the world North America almost 90% of T2D are obese South-East Asia* < 40% of T2D are obese In lean patients, -cell dysfunction is often more marked compared with overweight/obese individuals Particularly in some non-western populations LADA may also be more prevalent in lean patients Brunetti P. Int J Clin Pract 2007; 61:3 9.
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Sex/ethnic/racial/genetic differences - Little is known - MODY & other monogenic forms of diabetes - Latinos: more insulin resistance - East Asians: more beta cell dysfunction - Gender may drive concerns about adverse effects (e.g., bone loss from TZDs) Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
Περίπτωση ασθενούς: Νεοδιαγνωσθείς ενήλικας, χωρίς επιπλοκές, λεπτόσωμος (2) Πρακτικές οδηγίες: γλυκαιμικός στόχος Στόχος: όσο χαμηλότερα γίνεται (HbA 1c 6.5 7%), ακόμη και σε αρρώστους με ήπια υπεργλυκαιμία (HbA 1c < 7.5%) Πως : Στοχεύουμε HbA 1c όσο πιο φυσιολογική γίνεται, με ασφάλεια και χωρίς υπογλυκαιμία και πρόσληψη βάρους Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2009;
Περίπτωση ασθενούς: Νεοδιαγνωσθείς ενήλικας, χωρίς επιπλοκές, λεπτόσωμος (3) Πρακτικές οδηγίες: επιπλέον δράσεις Πιθανότητα σημαντικής ανεπάρκειας του β- κυττάρου, συνεπώς έγκαιρη θεραπεία με παράγοντες που υποστηρίζουν τη λειτουργία του Παρά το μικρότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο, τα λεπτόσωμα άτομα θα πρέπει να παροτρύνονται να έχουν ένα υγιεινό τρόπο ζωής για πρόληψη της αύξησης βάρους. Πιθανή ύπαρξη ΣΔ τύπου LADA, συνεπώς έλεγχος αυτοαντισωμάτων αν είναι δυνατό Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2009;
Περίπτωση ασθενούς: ιστορικό ανεπαρκούς ρύθμισης, χωρίς επιπλοκές (1) πιθανά γηραιότερος από τους νεοδιαγνωσθέντες Χωρίς επιπλοκές και συνήθως μεγαλύτερη διάρκεια νόσου με κακή ρύθμιση (HbA 1c > 7.5%) 1 έτος Χωρίς συννοσηρότητες Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2009;
Proportion of patients receiving appropriate care Level of care in patients with type 2 diabetes and sustained hyperglycemia 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 After 2 years, 11% of patients had still not received appropriate care* After 12 months, 25% of patients had not received appropriate care* After 6 months, 41% of patients had not received appropriate care* 0 0 10 20 30 40 50 60 Months of sustained hyperglycemia *Appropriate care defined as medication intensification or HbA 1c test result 7%. Lafata JE, et al. Diabetes Care 2009; 32:1447 1452. Copyright 2009 American Diabetes Association. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.
Περίπτωση ασθενούς: ιστορικό ανεπαρκούς ρύθμισης, χωρίς επιπλοκές (1) Πρακτικές οδηγίες-γλυκαιμικοί στόχοι Στόχος :σχεδόν φυσιολογική HbA 1c Πως: - Προσπάθεια για πιο σταδιακή μείωση της HbA 1c σε σχέση με τους νεοδιαγνωσθέντες - ανεύρεση των αιτίων απορρύθμισης Πρόγραμμα εκπαίδευσης-αύξηση συμμόρφωσης Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2009;
ESC Guidelines on Diabetes, Prediabetes, and Cardiovascular Diseases Developed in Collaboration With the EASD The Task Force on Diabetes, Pre-Diabetes, and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and Developed in Collaboration With the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Eur Heart J. 2013;34(39):3035-3087.
ESC Guidelines on Diabetes, Pre-diabetes, and Cardiovascular Diseases Developed in Collaboration With the EASD The Task Force on Diabetes, Pre-Diabetes, and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and Developed in Collaboration With the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Eur Heart J. 2013;34(39):3035-3087.
Περίπτωση ασθενούς: ιστορικό κακής ρύθμισης και ΚΑΝ (1) Ιστορικό ΚΑΝ Πιθανότητα πολυφαρμακίας, και αντενδείξεων λόγω συννοσυροτήτων Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2009;
Περίπτωση ασθενούς: ιστορικό κακής ρύθμισης και ΚΑΝ (2) Πρακτικές οδηγίες: γλυκαιμικοί στόχοι Στόχος: Ιδανικά σχεδόν φυσιολογική HbA 1c Πως: Αποφυγή υπογλυκαιμιών Υιοθέτιση πιο ελαστικών στόχων και σταδιακή μείωση HbA 1c Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2009
Περίπτωση ασθενούς: ιστορικό κακής ρύθμισης και ΚΑΝ (3) Πρακτικές οδηγίες: άλλες δράσεις Η μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου βασικός στόχος Προσοχή στις αντενδείξεις και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2009;
Περίπτωση ασθενούς: ασθενής υψηλού κινδύνου για υπογλυκαιμία (1) Επαναλαμβανόμενες υπογλυκαιμίες Μεγάλη ημερήσια διακύμανση γλυκόζης Συχνά ηλικιωμένοι, συνήθως με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, ασταθή ωράρια ύπνου/φαγητού αυξάνουν την πιθανότητα Κυρίως θεραπεία με ινσουλίνη και SUs Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2009;.
Hypoglycemia (%) Increased risk of hypoglycemia with intensive glycemic control: ACCORD 20 15 * 16.2% 10 * 10.5% Intensive Standard 5 0 3.5% Requiring medical assistance 5.1% Requiring any assistance *P < 0.001 Gerstein HC, et al. N Engl J Med 2008; 358:2545 2559.
Individuals at risk of hypoglycemia Practical guidance: glycemic targets WHAT: Targets should be individualized according to the risk of hypoglycemia, e.g. history of severe or frequent hypoglycemia kidney function age of patient previous CV events Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2009
the new guidelines make no recommendations for specific LDLcholesterol or non-hdl targets for the primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. For those with diabetes aged 40 to 75 years of age, a moderateintensity statin, defined as a drug that lowers LDL cholesterol 30% to 49%, should be used, whereas a high-intensity statin is a reasonable choice if the patient also has a 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease exceeding 7.5%.
Summary: one size does not fit all Good glycemic control, including early intervention, remains the cornerstone of diabetes care However, strategies to achieve glycemic targets should always ensure patient safety Treatment should be individualized to the patient Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2009;
Ο κανόνας των 5 δακτύλων για τον εξατομικευμένο γλυκαιμικό έλεγχο Rev Diabet Stud. 2011 Fall; 8(3): 432 440.