Η φλεγµονή ως θεραπευτικός στόχος στο οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου Ευστάθιος Κ. Ηλιοδροµίτης Πανελλήνιο Καρδιολογικό Συνέδριο Aθήνα 21/10/2016
Δηλωση οικονοµικών συµφερόντων Δεν υπάρχει ΚΑΝΕΝΑ οικονοµικό συµφέρον
Η Φλεγµονή σε νόσους του µυοκαρδίου Iσχαιµία Επαναιµάτωση Σήψη Ιογενής µυοκαρδίτις Αυτοάνοση απόρριψη (µεταµόσχευση)
Η Φλεγµονή έχει κεντρικό ρόλο στην ισχαιµία-επαναιµάτωση Αποµάκρυνση νεκρών κυττάρων και άχρηστων υλικών αποδόµησης Αιµόσταση Εναποθέση παραγόντων στη θεµέλιο ουσία Δηµιουργία νέου ιστού Ενεργοποίηση και διακίνηση κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων Σχηµατισµό ουλής Κάθαρση τραύµατος από τα νεκρά κύτταρα και τα άχρηστα προιόντα Ενεργοποίηση διορθωτικών οδών µε σκοπό την δηµιουργία σταθερής ουλής
Η Φλεγµονή ως θεραπευτικός στόχος στο ΟΕΜ Κυτταροτοξική φλεγµονώδης δράση Ευρέως φάσµατος αντι-φλεγµονώδη Στοχευµένη αναστολή φλεγµονωδών παραγόντων Ατελείς στρατηγικές αντιφλεγµονώδους θεραπείας Αποτελεί η φλεγµονή αιτία επέκτασης της νέκρωσης? Πολλαπλές λειτουργίες ενδιαµέσων παραγόντων της φλεγµονής
Βλάβη (Injury) Επιδιόρθωση (Repair) Αναδιαµόρφωση (Remodeling) ΧΗΜΟΚΙΝΕΣ (Chemokines) Φλεγµονώδης (Inflammatory) Πολλαπλασιασµού (Proliferative) Ωρίµανσης (Μaturation) Μεγάλη οικιογένεια κυτταροκινών (8-14 kda) Με σηµαντικό ρόλο στη ρύθµιση της αυτοάνοσης λειτουργίας και της φλεγµονώδους αντίδρασης CC, CXC, CX 3 C, XC
Κυτταρικά µονοπάτια φλεγµονής Βλάβη (Injury) Επιδιόρθωση (Repair) Αναδιαµόρφωση (Remodeling)
1 ώρα ισχαιµία - 24 ώρες επαναιµάτωση 1 η ηµέρα Μονοκύτταρα και Πολυµορφοπύρηνα 7 η ηµέρα Μακροφάγα
Selectins Chemokinies Integrins DAMPS Danger associated molecular patterns
Η Φλεγµονή ως θεραπευτικός στόχος στο ΟΕΜ Κυτταροτοξική φλεγµονώδης δράση Ευρέως φάσµατος αντι-φλεγµονώδη Στοχευµένη αναστολή φλεγµονωδών παραγόντων Ατελείς στρατηγικές αντιφλεγµονώδους θεραπείας Αποτελεί η φλεγµονή αιτία επέκτασης της νέκρωσης? Πολλαπλές λειτουργίες ενδιαµέσων παραγόντων της φλεγµονής
CXC IL-8 IP-10, SDF-1 Antifibrotic actions inhibiting fibroblast migration. Activation of pro-survival signaling and angiogenesis.
CC MCP-1 Recruitment of proinflammatory and phagocytic mononuclear cells. Regulation of late healing by inhibitory leukocytes that suppress inflammation.
Broad Range Anti-inflammatory agents NSAIDs or Corticosteroids Experimental evidence: Conflicting Results Time of administration (Early vs Late) Clinical use: Detrimental effects Guidelines STEMI Heart J 2012:33:2569-2619 Eur
Η Φλεγµονή ως θεραπευτικός στόχος στο ΟΕΜ Κυτταροτοξική φλεγµονώδης δράση Ευρέως φάσµατος αντι-φλεγµονώδη Στοχευµένη αναστολή φλεγµονωδών παραγόντων Ατελείς στρατηγικές αντιφλεγµονώδους θεραπείας Αποτελεί η φλεγµονή αιτία επέκτασης της νέκρωσης? Πολλαπλές λειτουργίες ενδιαµέσων παραγόντων της φλεγµονής
Targeting specific systems IL-1 System (Anakira) Am J Cardiol 2015;115:288-292, Am Heart J 2011;162:597-605 TNF-α
TGF-β Targeting specific systems
Εξουδετέρωση ειδικών µεταβιβαστών της διαδικασίας της φλεγµονής Leukocytes Integrins Endothelial adhesion molecules Anti-Integrins 2001;104;2778-2783 Am J Cariol 2001;88:482-487 J Am Coll Cardiol 2002;40:1199-1204 Circulation Cytokines Anti- C5 antibody Chemokines (Pexelizumab) 2007;297:43-51 JAMA Anti-P-Selectin (Inclacumab) J Am Coll Cardiol
Στρατηγικές αντι-φλεγµονώδους θεραπείας Επιλογή κατάλληλου µοριακού στόχου Χρησιµοποίηση δραστικού θεραπευτικού παράγοντα Κατάλληλος χρόνος παρέµβασης Υψηλή συγκέντωσn στην περιοχή του εµφράγµατος Μελλοντικές Ερευνητικές Προοπτικές Διαχωρισµός προστατευτικών και βλαπτικών οδών της φλεγµονής σε πειραµατικά µοντέλλα ζώων Πλήρης κατανόηση της παθοφυσιολογίας στον άνθρωπο
Η Φλεγµονή ως θεραπευτικός στόχος στο ΟΕΜ Κυτταροτοξική φλεγµονώδης δράση Ευρέως φάσµατος αντι-φλεγµονώδη Στοχευµένη αναστολή φλεγµονωδών παραγόντων Ατελείς στρατηγικές αντιφλεγµονώδους θεραπείας Αποτελεί η φλεγµονή αιτία επέκτασης της νέκρωσης? Πολλαπλές λειτουργίες ενδιαµέσων παραγόντων της φλεγµονής
Protective actions of the integrin inhibition on the infarcted myocardium could be only partially predicted and may dependent on the specific characteristics of the antibody used 1996;270:H53-H64 Am J Physiol Pexelizumab in APEX-AMI Trial was ineffective in suppressing most of the indicators of inflammation 2012;164:43-51 Am Heart J
Η Φλεγµονή ως θεραπευτικός στόχος στο ΟΕΜ Κυτταροτοξική φλεγµονώδης δράση Ευρέως φάσµατος αντι-φλεγµονώδη Στοχευµένη αναστολή φλεγµονωδών παραγόντων Ατελείς στρατηγικές αντιφλεγµονώδους θεραπείας Αποτελεί η φλεγµονή αιτία επέκτασης της νέκρωσης? Πολλαπλές λειτουργίες ενδιαµέσων παραγόντων της φλεγµονής
Ερωτήµατα Knockout animals (P-Selectin, Adhesion molecule 1, IL-1, MCP-1) Δεν υπάρχει µείωση του µεγέθους του εµφράγµατος παρά την εκσεσηµασµένη µετεµφραγµατική µείωση της φλεγµονώδους αντίδρασης Νεαρά θηλαστικά vs Μεγάλης ηλικίας ανθρώπινος πληθυσµός Φύλο, Ηλικία, Γενετικοί παράγοντες, Συν-νοσηρότητες, Συν-χορήγηση φαρµάκων - θεραπειών
Η Φλεγµονή ως θεραπευτικός στόχος στο ΟΕΜ Κυτταροτοξική φλεγµονώδης δράση Ευρέως φάσµατος αντι-φλεγµονώδη Στοχευµένη αναστολή φλεγµονωδών παραγόντων Ατελείς στρατηγικές αντιφλεγµονώδους θεραπείας Αποτελεί η φλεγµονή αιτία επέκτασης της νέκρωσης? Πολλαπλές λειτουργίες ενδιαµέσων παραγόντων της φλεγµονής
Defective regulation of the the postinfarction inflammatory response
Συµπεράσµατα- σκέψεις- επισηµάνσεις Συσχετισµός της ανάστροφης αναδιαµόρφωσης ασθενών µετά από ΟΕΜ µε την ελλειµατική καταστολή της φλεγµονώδους διαδικασίας ή µε την ελαττωµατική λύση της φλεγµονής Στόχευση συγκεκριµένης φλεγµονώδους διαδικασίας Ηλικία, Φύλο, Γενετικοί παράγοντες- µεταβλητές, Συν-νοσηρότητες, Χρόνος επαναιµάτωσης, Ετερογένεια Σύµπλοκο δίκτυο ποικίλων µοριακών µεταβιβαστών µε πολλαπλές - πλειότροπες δράσεις, βιοδείκτες Χρόνος παρέµβασης