Κιρρωτική Μυοκαρδιοπάθεια

Κιρρωτική Μυοκαρδιοπάθεια ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΑΚΗΣ M.D, Ph.D Ειδικός Παθολόγος-Ηπατολόγος Συνεργάτης Ηπατολογικού Ιατρείου Πανεπιστημιακής Γαστρεντερολογικής Κλινικής, Λαϊκό Νοσοκομείο Αθηνών

Στην κίρρωση Η διαταραγμένη ηπατική λειτουργία και ειδικά η πυλαία υπέρταση οδηγούν σε: o Σπλαγχνική αρτηριακή αγγειοδιαστολή o Μειωμένες συστηματικές περιφερικές αντιστάσεις o Χαμηλή αρτηριακή πίεση o Μειωμένο δραστικό όγκο αίματος

Στα αρχικά στάδια της κίρρωσης o Ενεργοποιείται το συμπαθητικό νευρικό σύστημα o Αυξάνεται η καρδιακή συχνότητα και η καρδιακή παροχή Καθώς όμως η ηπατική λειτουργία και η πυλαία υπέρταση επιδεινώνονται o Ενεργοποιείται το σύστημα Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης- Αλδοστερόνης o Εκκρίνεται αντιδιουρητική ορμόνη (ADH)

Καθώς η κίρρωση προοδεύει, παρουσιάζεται και καρδιακή δυσλειτουργία Μειωμένη CO Επιδείνωση κυκλοφοριακής ανεπάρκειας Υποάρδευση νεφρών Αυξημένος κίνδυνος ηπατονεφρικού συνδρόμου (ΗΝΣ) Οντότητα γνωστή πλέον με τον όρο: «Κιρρωτική Μυοκαρδιοπάθεια (ΚΜ)»

Η ΚΜ χαρακτηρίζεται από: o Διαταραχή της διαστολικής χάλασης o Ηλεκτροφυσιολογικές ανωμαλίες (παράταση διαστήματος QT) o Μη επαρκή συσπαστικότητα σε κατάσταση φυσιολογικού ή φαρμακευτικού stress o Απουσία οποιασδήποτε άλλης μορφής καρδιακής νόσου

Παθογεννετικοί μηχανισμοί πρόκλησης ΚΜ o Μείωση των β-αδρενεργικών υποδοχέων στη μεμβράνη των μυοκαρδιακών κυττάρων (Lee SS et al Hepatology 1990) o Διαταραγμένο σήμα μετάδοσης μέτα τη σύνδεση με τους β αδρενεργικούς υποδοχείς (Ma Z et al Gastroenterology 1996) o o Κατασταλτική δράση στο μυοκάρδιο από τους παράγοντες NO, TNF-α, ενδογενή κανναβινοειδή, βακτηριδιακή ενδοτοξίνη και χολικά άλατα (Liu H et al Gastroenterology 2000, Yang YY et al J Hepatol 2010, Gaskari SE et al Br J Pharmacol 2005, Karagiannakis DS et al Dig Dis Sci 2013, Jacob J et al Am J Physiol 1993) Μείωση του κολλαγόνου III και αντικατάσταση του από το πιο συμπαγές και λιγότερο ελαστικό κολλαγόνο Ι (Glenn TK et al J Hepatol 1011) o Διαταραχή στη σχέση χοληστερίνης/φωσφολιπίδια στην μυοκαρδιακή μεμβράνη (Ma Z et al Am J Physiol 1994) o Μείωση των διαύλων καλίου και ασβεστίου (Ward CA et al Gastroenterology 2001)

Αύξηση troponin I Κριτήρια διάγνωσης της ΚΜ (World Congress of Gastroenterology, Montreal 2005) o ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Κλάσμα εξώθησης (EF) στην ηρεμία <55% Μη ικανοποιητική αύξηση της καρδιακής παροχής (CO) μετά από stress o ΔΙΑΣΤΟΛΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Early diastolic/atrial filling (E/A) (age corrected) <1 Deceleration time (DT) > 200 ms Isovolumetric relaxation time (IVRT) > 80 ms o ΥΠΟΣΤΗΡΙΚΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ Παράταση του QT Παθολογική χρονότροπη απάντηση Αύξηση διαστάσεων ΑΡ κόλπου Αυξημένη μυοκαρδιακή μάζα Αύξηση BNP και pro-bnp

ΔΙΑΣΤΟΛΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ (ΔΔ) (I) o o Εμφανίζεται πριν τη συστολική δυσλειτουργία Παρουσιάζεται στο 50-70% των κιρρωτικών ασθενών (βάσει του δείκτη E/A) (Torregrosa M et al J Hepatol 2005, Pozzi et al Hepatology 1997) o E/A δεν είναι ευαίσθητος, ούτε ειδικός δείκτης μια και επηρρεάζεται από την ηλικία και τις μεταβολές του προφορτίου και του μεταφορτίου (Ho CY et al Circulation 2006, Kazankov K et al Liver Int 2011)

Τελευταίες οδηγίες της American Society of Echocardiography (Nagueh SF et al J Am Soc Echocardiogr 2009) Diastolic dysfunction Grade I Grade II Grade III e septal <8 cm/s and e lateral <10 cm/s E/e av 8 cm/s E/e av 9-12 cm/s E/e av 13 cm/s Tissue Doppler Imaging (TDI): E, early diastolic mitral inflow velocity; e septal, early diastolic mitral annular velocity from the septal side; e lateral, early diastolic mitral annular velocity from the lateral side; e av (e septal + e lateral)/2

Νέες τεχνικές διάγνωσης ΔΔ Η MRI καρδιάς με IV gadolinium αποτελεί μια νέα, πολλά υποσχόμενη τεχνική για την πρώιμη διάγνωση της ΔΔ, χάρη στην ικανότητά της να αναδεικνύει αρχόμενες διαταραχές μυοκαρδιακής διήθησης και ίνωσης

ΔΙΑΣΤΟΛΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ (II) o Βάσει των νέων οδηγιών η επίπτωση της ΔΔ φαίνεται να είναι μικρότερη (40-45%) (Sampaio F et al Liver Int 2013, Karagiannakis DS et al Dig Dis Sci 2013, Ruiz-del Arbol L et al Hepatology 2013) o Η παρουσία της ΔΔ δε σχετίζεται με την αιτιολογία της ηπατικής νόσου o Εμφανίζεται τόσο σε αντιρροπούμενη, όσο και σε μη αντιρροπούμενη κίρρωση o Η σοβαρότητα της φαίνεται να σχετίζεται με το βαθμό της ηπατικής δυσλειτουργίας Karagiannakis DS et al Dig Dis Sci 2013

Εμφάνιση διαστολικής δυσλειτουργίας ανάλογα με την αιτιολογία και το στάδιο της ηπατικής νόσου Ασθενείς (n=45) Φυσιολογική διαστολική λειτουργία Διαστολική Δυσλειτουργία 28 (62%) 17 (38%) Αντιρροπούμενη κίρρωση 23 (51%) 15 (65%) 8 (35%) 7 (31%) στάδιο I 1 (4%) στάδιο II # Μη αντιρροπούμενη κίρρωση 22 (49%) 13 (59%) 9 (41%) 2 (9%) στάδιο I 7 (32%) στάδιο II # Karagiannakis DS et al Dig Dis Sci 2013 # Διαφορά στατιστικώς σημαντική (p=0.015)

E/e'av 15 10 5 0 6 8 10 12 14 Child-Pugh Συσχέτιση μεταξύ του Child-Pugh score και του E/e av. στους ασθενείς με ΔΔ (n=17, r s : 0.656, p=0.004). Karagiannakis DS et al Dig Dis Sci 2013

ΔΙΑΣΤΟΛΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ o Η ΔΔ επηρρεάζει την πρόγνωση των ασθενών που υποβάλλονται σε τοποθέτηση TIPS ή σε ηπατική μεταμόσχευση (Merli et al Am J Gastroenterol 2002, Cazzaniga M et al Gut 2007, Kovacs A et al Cardiovasc Intervent Radiol 2010) o Φαίνεται πως οι ασθενείς με ΔΔ δεν μπορούν να αντέξουν την αύξηση του προφορτίου

Επιδράση στην πρόγνωση ασθενών που δεν υποβάλλονται σε τέτοιου είδους χειρισμούς? 1 st author (Ref) Pts, n F-up (mos) Survival Normal vs DD Najar et al (J Hepatol 2013) 152 12 72% vs 66%, p=ns Alexopoulou et al (Transpl Int 2012) 76 25 52% vs 37%, p=0.094 Merli et al (Eur J Intern Med 2013) 74 12 73% vs 64%, p=ns Ruiz-del Arbol L (Hepatology 2013) 80 12 95% vs 79% DD grade I, p=0.016 vs 39% DD grade II, p=0.006

Επίδραση της ΔΔ στην επιβίωση 45 κιρρωτικών ασθενών Επιβίωση, % 82% χωρίς ΔΔ 47% με ΔΔ P=0.013 Μήνες παρακολούθησης Πολυπαραγοντική ανάλυση Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου που επηρρεάζουν επιβίωση: παρουσία ΔΔ (p=0.017) & χαμηλή αλβουμίνη (p=0.003) Karagiannakis DS et al Hepatol Int 2014

ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ (ΣΔ) o Δύσκολο να διαγνωστεί στην ηρεμία Σπλαγχνική αγγειοδιαστολή-μειωμένο μεταφορτίο-φυσιολογικό EF% o Μπορεί να αποκαλυφθεί κατά τη διάρκεια stress echo Παρατηρείται μικρότερη αύξηση του EF% από την αναμενόμενη

HR, heart rate; EF, ejection fraction; CI, cardiac index Torregrosa M et al, J Hepatol 2005

Η ΣΔ επιδεινώνει την επιβίωση των ασθενών Krag A et al Gut 2010

Probability Η ΣΔ αυξάνει τον κίνδυνο για ΗΝΣ Ruiz-del-Arbol L et al Hepatology 2005 Ιδιαίτερα υψηλός κίνδυνος σε περίπτωση λοίμωξης, όπως π.χ αυτόματη βακτηριδιακή περιτονίτιδα (καρδιοκατασταλτική δράση των κυτταροκινών?) Ruiz-del-Arbol L et al Hepatology 2003

Καρδιακή παροχή (CO) Οξύ συμβάν (λοίμωξη?) Επιδείνωση ηπατικής λειτουργίας

Διαταραχή της χρονότροπης απάντησης o Ανικανότητα αύξησης της καρδιακής συχνότητας (HR) μετά από φυσιολογικό stress ή stress echo o Μη επαρκής διατήρηση καρδιακής παροχής (CO) απέναντι στην ολοένα και μεγαλύτερη μείωση του δραστικού όγκου αίματος

o Σε μελέτη 157 κιρρωτικών πριν τη μεταμόσχευση: 37% αυτών δεν πέτυχε τη μέγιστη προβλεπόμενη HR κατά το stress echo με δοβουταμίνη o Αυτοί οι ασθενείς παρουσίαζαν υψηλότερο κίνδυνο καρδιολογικών επιπλοκών κατά τους 4 πρώτους μήνες μετά τη μεταμόσχευση (Umphrey LG et al, Liver Transpl 2008)

Παράταση του QT o Είναι το κύριο ηλεκτροκαρδιογραφικό χαρακτηριστικό της κιρρωτικής μυοκαρδιοπάθειας o Παρατηρείται στο 40-50% των κιρρωτικών ασθενών o Επιδεινώνεται παράλληλα με την επιδείνωση της ηπατικής δυσλειτουργίας (Bernardi M et al Hepatology 1998, Bernardi M et al Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2012)

BNP ως δείκτης καρδιακής δυσλειτουργίας o Τα επίπεδα BNP συσχετίζονται με τη σοβαρότητα της ηπατικής ανεπάρκειας, με το βαθμό της καρδιακής δυσλειτουργίας και την παράταση του QT (Henriksen JH et al Gut 2003, Pimenta J et al Liver Int 2010) o Ασθενείς με υψηλά επίπεδα BNP είχαν κακή έκβαση σε περίπτωση ηπατικής μεταμόσχευσης (Saner FH et al Transpl Int 2011)

Θεραπεία ασθενών με ΚΜ Δεν υπάρχει εξειδικευμένη θεραπευτική αγωγή για την αντιμετώπιση της ΚΜ

Θεραπευτικές προσεγγίσεις o Αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου: Δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ΚΜ και πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με κίρρωση o Διουρητικά: Σε περίπτωση πνευμονικής συμφόρησης απο καρδιακή ανεπάρκεια. Σπάνιο στους κιρρωτικούς o IV αλβουμίνη: Βελτιώνει την καρδιακή δυσλειτουργία μέσω πρόσδεσης καρδιοκατασταλτικών παραγόντων

Επίδραση της αλβουμίνης στην καρδιακή συσπαστικότητα Bortoluzzi A et al. Hepatology 2013

Μελλοντικές θεραπευτικές κατευθύνσεις? Αναστολείς του ΝΟ και του TNF-α, ανταγωνιστές των υποδοχέων των ενδογεννών κανναβινοειδών CB-1 ή αγωνιστές των υποδοχέων Χ-farnesoid? (Yao J et al World J Gastroenterol 2014)

β-αναστολείς? o Ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας της καρδιακής ανεπάρκειας o Ο ρόλος τους στην ΚΜ δεν έχει αποσαφηνιστεί o Σε ασθενείς με ανθεκτικό ασκίτη ενδέχεται να επιδεινώσουν την έκβαση ή να αυξήσουν τον κίνδυνο για σύνδρομο καταπληξίας μετά από εκκενωτική παρακέντηση (Serste T et al Hepatology 2010, Serste T et al J Hepatol 2011) o Η χρήση τους σε περίπτωση ΑΒΠ, αυξάνει τον κίνδυνο για ΗΝΣ και επιδεινώνει την πρόγνωση (Mandorfer M et al Gastroenterology 2014)

ΝΕΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΑΜΦΙΣΒΗΤΟΥΝ ΑΥΤΑ ΤΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ BAVENO VI ΕΝ ΑΝΑΜΟΝΗ RCTs o Οι β-blockers θα δίνονται κανονικά στους κιρρωτικούς ασθενείς ακόμα και σε αυτούς με ανθεκτικό ασκίτη o Πιθανή μείωση της δόσης ή και προσωρινή διακοπή σε: Συστολική πίεση< 90 mmhg Na<130 meq/l Οξεία επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας o Σε περίπτωση εκλυτικού παράγοντα, όπως ΑΒΠ ή αιμορραγία, προσωρινή διακοπή των β-blockers και επανέναρξη μετά την άρση του εκλυτικού παράγοντα

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ o Η ΚΜ είναι συχνή επιπλοκή της κίρρωσης (~40-45% των ασθενών) o Διαστολική δυσλειτουργία (ΔΔ): Η πρώτη εκδήλωση της ΚΜ o ΔΔ: Καλύτερα ανιχνεύεται με ΤDI υπερηχογράφημα o Η παρουσία της ΔΔ δεν εξαρτάται από το στάδιο της ηπατικής νόσου, αλλά η σοβαρότητα της σχετίζεται με το Child-Pugh score o Η συστολική δυσλειτουργία (ΣΔ) δεν ανιχνεύεται συνήθως στην ηρεμία αλλά αποκαλύπτεται κατά τη διάρκεια stress o ΣΔ: προδιαθέτει για ΗΝΣ, κυρίως σε περίπτωση λοίμωξης o Έως τώρα δεν υπάρχει εξειδικευμένη θεραπεία για την ΚΜ