12-14/11/2015 ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΙΣ ΒΙΟΧΗΜΙΚΗΣ-ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΗΣ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΜΕΤΑ ΕΝΔΑΡΤΗΡΙΑΚΟ ΧΗΜΕΙΟΕΜΒΟΛΙΣΜΟ. Μοσχούρης I. 1, Παπαδάκη Μ. 1, Μαρμαρίδου Κ. 1, Κορνέζος Ι. 1, Κιλτένης Μ. 1, Καραγιάννης Ε. 1, Παπαδογεωργόπουλος Ν. 1, Μπούμα Ε. 1, Παπαδάτου Α. 1, Μαλαγάρη Α. 2 1.Ακτινολογικό Τμήμα, Π.Γ.Ν.Π «Τζάνειο» 2.Β Εργαστήριο Ακτινολογίας Παν/μίου Αθηνών, Νοσ. «Αττικό»
ΥΠΟΒΑΘΡΟ-ΣΚΟΠΟΣ Η α-φετοπρωτεΐνη (Alpha Fetoprotein- AFP) χρησιμοποιείται όχι μόνο για τη διάγνωση, αλλά και για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (ΗΚΚ) στην χειρουργική, επεμβατική ή συστηματική θεραπεία. Στην μελέτη της ανταπόκρισης του ΗΚΚ έχουν επίσης κεντρικό ρόλο οι σύγχρονες απεικονιστικές μέθοδοι και κυρίως η υπολογιστική και μαγνητική τομογραφία. Ο συνδυασμός των βιοχημικών (μέσω της AFP) και απεικονιστικών δεδομένων πιθανό να εξασφαλίζει πληρέστερη κατανόηση της ανταπόκρισης του ΗΚΚ και μείωση των περιορισμών που έχει κάθε προσέγγιση ξεχωριστά. Στην παρούσα εργασία επιχειρείται η μελέτη των μεταβολών της AFP του αίματος σε ασθενείς με ΗΚΚ υπό θεραπεία με ενδαρτηριακό χημειοεμβολισμό (Transarterial Chemoembolization-TACE) και η συσχέτιση των μεταβολών αυτών με τις αντίστοιχες απεικονιστικές μεταβολές.
ΥΛΙΚΟ 52 ασθενείς με ΗΚΚ (Α/Θ: 40/12, ηλικία 66,9 +/-9,4 έτη) που αντιμετωπίστηκαν με TACE με μικροσφαιρίδια εκλύοντα δοξορουβικίνη (Drug-eluting beads TACE, DEB-TACE) Μέγεθος όγκων προεπεμβατικά : 93+/-55 χιλ. Στους ανωτέρω ασθενείς διενεργήθηκαν συνολικά 208 συνεδρίες DEB- TACE, (2-10 συνεδρίες/ασθενή, μέσος όρος, μ.ο 4.07, διάμεσος 4). Διάστημα παρακολούθησης: 5-48 μήνες (μ.ο 19,8 +/-13,1 μήνες διάμεση τιμή 15μήνες). Η παρούσα εργασία επικεντρώθηκε στα αποτελέσματα της βιοχημικής και απεικονιστικής μελέτης 1μηνα μετά από την 3 η συνεδρία DEB-TACE
ΜΕΘΟΔΟΣ ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ Προσδιορισμός επιπέδων AFP πριν από την θεραπεία (εξέταση αναφοράς), 1μήνα μετά από κάθε συνεδρία DEB-TACE καθώς και ανά 3μηνο μετά από την τελευταία συνεδρία Ως βιοχημική ανταπόκριση ορίστηκε η μείωση της AFP τουλάχιστον κατά 50% σε σύγκριση με την εξέταση αναφοράς ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΗ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ Μαγνητική Τομογραφία MR (μαγνητικός τομογράφος με ένταση πεδίου 1,5 ή 3T, πάχος τομής 5 χιλ., ακολουθίες Τ1 και Τ2, τουλάχιστον σε εγκάρσιο και στεφανιαίο επίπεδο, Τ1 ακολουθίες με καταστολή λίπους, τριφασική μελέτη μετά i.v γαδολίνιο), στο ίδιο χρονοδιάγραμμα με την βιοχημική μελέτη Η απεικονιστική ανταπόκριση προσδιορίστηκε μετά από κάθε συνεδρία, με την εφαρμογή κριτηρίων μεγέθους (RECIST) και ενίσχυσης (mrecist)
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Προεπεμβατικά Τα επίπεδα της AFP κυμαινόταν από 1,4-35000 ng/ml. (μ.ο:1070,8+/-5197,3 ng/ml). -25/52 ασθενείς (48%) είχαν σημαντική αύξηση (>50 ng/ml) της AFP -13/52 ασθενείς (25%) είχαν ελαφρά αύξηση της AFP (14-50 ng/ml) -14/52 ασθενείς (27%) είχαν φυσιολογικές τιμές ( 13 ng/ml, για το εργαστήριο του ιδρύματος της μελέτης). Οι 34/52 ασθενείς που παρουσίασαν ανταπόκριση (RESPONSE) κατά mrecist, 1 μήνα μετά από την 3 η συνεδρία DEB-TACE είχαν πολύ χαμηλότερα προεπεμβατικά επίπεδα AFP από εκείνους που δεν παρουσίασαν απεικονιστική ανταπόκριση (86,9+/- 185,8 ng/ml έναντι 3104,3+/-8954,2 ng/ml, p=0,002). AFP (ng/ml) Εικόνα 1 NO RESPONSE RESPONSE
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Μετεπεμβατικά (1 μήνα μετά την 3 η συνεδρία) Τα επίπεδα της AFP κυμαινόταν από 1,5-36780 ng/ml (μ.ο 1838,6+/-6300,8 ng/ml). Οι 34/52 ασθενείς που παρουσίασαν ανταπόκριση κατά mrecist, 1 μήνα μετά από την 3 η συνεδρία DEB-TACE είχαν πολύ χαμηλότερα AFP από εκείνους που δεν παρουσίασαν ανταπόκριση (79,4+/-245,2 ng/ml έναντι 5474,4+/-10318,1 ng/ml, p<0,001). AFP (ng/ml) Εικόνα 2 NO RESPONSE RESPONSE
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Στον έλεγχο 1 μήνα μετά από την 3 η συνεδρία DEB-TACE, 34/52 ασθενείς (65,3%) παρουσίασαν ανταπόκριση με βάση τα κριτήρια ενίσχυσης (mrecist), ενώ μόνο 7/52 ασθενείς (13,4%) παρουσίασαν ανταπόκριση με βάση τα κριτήρια μεγέθους (RECIST). Στους ασθενείς με αυξημένη ΑFP προεπεμβατικά, πραγματοποιήθηκαν 44 συσχετίσεις μεταξύ βιοχημικής-απεικονιστικής ανταπόκρισης, δηλαδή ελέγχθηκε, αν η βιοχημική ανταπόκριση συνοδευόταν και από απεικονιστική ανταπόκριση, με βάση τα κριτήρια RECIST και mrecist. Παρατηρήθηκε: -Ικανοποιητική συσχέτιση μεταξύ της βιοχημικής και απεικονιστικής-κατά mrecist- ανταπόκρισης (κ=0,863,p<0,001) -Πτωχή συσχέτιση μεταξύ βιοχημικής και απεικονιστικής-κατά RECISTανταπόκρισης (κ=0,330,p<0,013).
Α ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Β Γ Δ Εικόνα 3. Συσχέτιση βιοχημικής-απεικονιστικής ανταπόκρισης. Α,Β:MR με σκιαγραφικό σε ασθενή με μονήρες ευμέγεθες ΗΚΚ, πριν την έναρξη της θεραπείας, και 1μήνα μετά από την 3 η συνεδρία DEB-TACE αντιστοίχως. Παρατηρείται σημαντική (66%) μείωση του ενισχυόμενου τμήματος της βλάβης (διπλά βέλη) που αντιστοιχεί σε μερική ανταπόκριση κατά τα κριτήρια ενίσχυσης mrecist, ενώ η μείωση του συνολικού μεγέθους της βλάβης (18%) δεν επαρκεί για να διαγνωστεί ανταπόκριση με βάση τα κριτήρια μεγέθους (RECIST). Το διακεκομμένο βέλος υποδεικνύει μικρή περιοχή αυτόματης νέκρωσης, η οποία δεν πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στην μέτρηση του μεγαλύτερου ενισχυόμενου τμήματος της βλάβης. Η ίδια ασθενής είχε προεπεμβατικές τιμές AFP: 356 ng/ml, ενώ 1 μήνα μετά από την 3 η συνεδρία DEB-TACE η AFP μειώθηκε στα 102 ng/ml. Συνεπώς, καταγράφηκε βιοχημική και απεικονιστική (κατά mrecist) ανταπόκριση, ενώ δεν καταγράφηκε ανταπόκριση με βάση τα κριτήρια μεγέθους (RECIST). Γ,Δ: αγγειογραφικές εικόνες από την αρχή της 1 ης και το τέλος της 3 ης συνεδρίας DEB-TACE αντιστοίχως.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Σε 3 περιπτώσεις καταγράφηκε >50% αύξηση των επιπέδων της AFP χωρίς απεικονιστική μεταβολή των ηπατικών βλαβών. Το βιοχημικό εύρημα αποδόθηκε σε εξωηπατικές μεταστάσεις (πνευμονικές, n=2, οστικές, n=1). Α Β Γ Εικόνα 4. Περίπτωση αύξησης της AFP οφειλόμενης σε εξωηπατική διασπορά. Α: Εγκάρσια τομή MR με σκιαγραφικό σε ασθενή με μονήρες ευμέγεθες ΗΚΚ, πριν την έναρξη της θεραπείας, αναδεικνύει μια υπερενισχυόμενη βλάβη (βέλη). Η προεπεμβατική τιμή της AFP ήταν 298 ng/ml. Β:Εγκάρσια τομή MR με σκιαγραφικό 1 μήνα μετά από την 3 η συνεδρία DEB-TACE αναδεικνύει μικρής έκτασης νεκρώσεις εντός της βλάβης (βέλη). Δεν ανιχνεύθηκαν νέες ηπατικές βλάβες, ενώ κατά τον ίδιο χρόνο η AFP είχε ανέλθει στα 783 ng/ml. Γ:Εγκάρσια τομή MR στο επίπεδο των πνευμονικών βάσεων, κατά τον ίδιο χρόνο με την εικόνα Β, αναδεικνύει οζώδεις πνευμονικές αλλοιώσεις (βέλη) ενδεικτικές δευτεροπαθών εντοπίσεων (επιβεβαίωση με CT θώρακος).
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ -Η AFP είναι χρήσιμος δείκτης για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης ασθενών με ΗΚΚ μετά TACE. -Οι μεταβολές της AFP μετεπεμβατικά συσχετίζονται καλύτερα με τις μεταβολές της ενίσχυσης, παρά με τις μεταβολές μεγέθους των όγκων. - Όταν η αύξηση της AFP δεν συμβαδίζει με απεικονιστικά ευρήματα από τις ηπατικές βλάβες, πρέπει να γίνεται έλεγχος για εξωηπατική διασπορά. -Περιορισμός της βιοχημικής μελέτης της ανταπόκρισης είναι ότι η AFP προεπεμβατικά είναι φυσιολογική σε σημαντικό ποσοστό ασθενών με ΗΚΚ. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Tampaki M, Doumba PP, Deutsch M, Koskinas J.Circulating biomarkers of hepatocellular carcinoma response after locoregional treatments: New insights. World J Hepatol. 2015 Jul 18;7(14):1834-42. 2. Hiraoka A, Ishimaru Y, Kawasaki H, et al. Tumor Markers AFP, AFP-L3, and DCP in Hepatocellular Carcinoma Refractory to Transcatheter Arterial Chemoembolization Oncology. 2015;89(3):167-74 3. Toro A, Ardiri A, Mannino M, et al.effect of pre- and post-treatment α-fetoprotein levels and tumor size on survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by resection, transarterial chemoembolization or radiofrequency ablation: a retrospective study. BMC Surg. 2014 Jul 4;14:40. 4. Zhou X, Pan HM, Chen GY, et al. The studies on clinical value of AFP-L3 detected by microspincolum method for judgment of treatment response in patients with HCC undergoing TACE. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2013 Feb;27(1):61-3 5. Mehta N, Fidelman N, Sarkar M, Yao FY.Factors associated with outcomes and response to therapy in patients with infiltrative hepatocellular carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 May;11(5):572-8 6. Lee YK, Kim SU, Kim do Y, et al. Prognostic value of α-fetoprotein and des-γ-carboxy prothrombin responses in patients with hepatocellular carcinoma treated with transarterial chemoembolization. BMC Cancer. 2013 Jan 3;13:5 7. Bova V, Miraglia R, Maruzzelli L, Vizzini GB, Luca A.Predictive factors of downstaging of hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria treated with intra-arterial therapies. Cardiovasc Intervent Radiol. 2013 Apr;36(2):433-9