ΚΕΦΑΛΑΙΟ 19 Θρόμβωση και αντιπηκτική αγωγή

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 19 Θρόμβωση και αντιπηκτική αγωγή Περιεχόμενα Ορισμοί Παθογένεια αρτηριακής θρόμβωσης Παθογένεια φλεβικής θρόμβωσης Θρομβοφιλία Η μετάλλαξη στο γονίδιο του παράγοντα V (G1691A) Η μετάλλαξη G20210 της προθρομβίνης Μοριακές βλάβες στους φυσικούς ανασταλτές της πήξης Αυξημένα επίπεδα προπηκτικών παραγόντων. Συγγενής Δυσινωδογοναιμία Υπερομοκυστεϊναιμία Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Πρωτοπαθές Δευτεροπαθές Εργαστηριακή επιβεβαίωση Θεραπεία Διάγνωση φλεβικής θρόμβωσης Αντιπηκτικά φάρμακα Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (κουμαρινικά) Ηπαρίνη Αμεσοι ανασταλτές του παράγοντα Χα και άμεσοι ανασταλτές της θρομβίνης Τα νέα αντιπηκτικά Σύνοψη Ως θρόμβωση ορίζεται η δημιουργία ενός σταθερού θρόμβου ινικής ή/ και αιμοπεταλίων, που αποφράσσει μερικά ή ολικά μία φλέβα ή αρτηρία. Στην παθογένεση της φλεβικής θρόμβωσης, παραμένει σε ισχύ η τριάδα του Virchow: διαταραχή της ροής του αίματος, διαταραχή των συστατικών που συμμετέχουν στο μηχανισμό της πήξης και βλάβη του ενδοθηλίου των αγγείων.η θρομβοφιλία (κληρονομική και επίκτητη), αυξάνει την προδιάθεση για θρόμβωση. Βασικές αιτίες κληρονομικής θρομβοφιλίας είναι ο παράγοντας VLeiden, η μετάλλαξη FIIG20210A της προθρομβίνης και οι ελλείψεις των φυσικών ανασταλτών (πρωτείνης C, S και αντιθρομβίνης). Για τη θεραπεία της θρόμβωσης χρησιμοποιούνται η ηπαρίνη,ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (κουμαρινικά),άμεσοι ανασταλτές του παράγοντα Χα και άμεσοι ανασταλτές της θρομβίνης, καθώς και τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά. Αγγειακή Θρόμβωση Ως θρόμβωση ορίζεται η δημιουργία ενός σταθερού θρόμβου ινικής ή/και αιμοπεταλίων που έρχεται σε άμεση σχέση με το αγγειακό τοίχωμα και αποφράσσει μερικά ή ολικά μία φλέβα ή αρτηρία. Η κλινική εικόνα μπορεί να περιλαμβάνει το έμφραγμα του μυοκαρδίου, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, την περιφερική αρτηριοπάθεια, αν η θρόμβωση αφορά στις αρτηρίες, και την εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, καθώς και την πνευμονική εμβολή, όταν η θρόμβωση αφορά στο φλεβικό δίκτυο. Η παθογένεση της αρτηριακής θρόμβωσης περιλαμβάνει την αθηροσκλήρυνση, τη ρήξη της πλάκας και τη βλάβη του ενδοθηλίου που αποκαλύπτει και άρα φέρνει σε επαφή με το αίμα, το κολλαγόνο και τον ιστικό παράγοντα, με αποτέλεσμα τη δημιουργία αιμοπεταλιακού θρόμβου. Παράγοντες που εκλύονται από τα αιμοπετάλια όπως ο PDGF (platelet derived growth factor), επάγουν στη συνέχεια τον πολλαπλασιασμό λείων μυϊκών κυττάρων και των ινοβλαστών των αρτηριών. Παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης αρτηριακής θρόμβωσης είναι η ηλικία, η αρτηριακή πίεση, η αυξημένη χοληστερίνη, η παθολογική ανοχή γλυκόζης, το κάπνισμα και οι ανωμαλίες του ΗΚΓ. Στην παθογένεσή της φλεβικής θρόμβωσης παραμένει σε ισχύ η τριά- 239

δα που περιέγραψε ο Virchow, ήδη από το 1856: διαταραχή της ροής του αίματος, διαταραχή των συστατικών που συμμετέχουν στο μηχανισμό της πήξης και βλάβη του ενδοθηλίου των αγγείων. Η συμβολή καθενός από τους πιο πάνω παράγοντες είναι διαφορετική σε κάθε αγγειακό υπόστρωμα. Έτσι, στην αρτηριακή θρόμβωση προεξάρχει η βλάβη του αγγείου, ενώ στη φλεβική, η στάση και η υπερπηκτικότητα του αίματος. Τα τελευταία χρόνια η θρόμβωση θεωρείται πλέον ως το τυπικό παράδειγμα πολυγονιδιακής / πολυπαραγοντικής νόσου. Ο εμφάνιση της θρόμβωσης είναι αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης πολλαπλών παραγόντων κινδύνου τόσο γενετικών, όσο και επίκτητων. Θρομβοφιλία Ως θρομβοφιλία ορίζεται η διαταραχή της ισορροπίας του αιμοστατικού μηχανισμού (κληρονομική ή επίκτητη) που προδιαθέτει σε θρόμβωση. Οι καταστάσεις που πρέπει να γεννούν την υποψία θρομβοφιλίας και να οδηγούν στον αντίστοιχο εργαστηριακό έλεγχο συνοψίζονται στον Πίνακα 19.1. 1 ο επεισόδιο εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης εν αιθρία (deep vein thrombosis, DVT) DVT κάτω των 50 ετών έστω και με έναν παροδικό παράγοντα κινδύνου DVT των οποίων ο μόνος παράγοντας κινδύνου είναι η λήψη οιστρογόνων (αντισυλληπτικά, υποκατάσταση) υποτροπιάζουσα θρομβοφλεβίτιδα χωρίς καρκίνο DVT σε ασυνήθεις θέσεις όπως εγκεφαλικά και τα μεσεντέρια αγγεία, Ασυμπτωματικοί συγγενείς 1ου βαθμού ασθενών διαγνωσμένων με συγγενή θρομβοφιλία Καθ έξιν αποβολές ή εμβρυϊκός θάνατος μετά την 20η εβδομάδα της κύησης Βαρειά προεκλαμψία Παιδιά με DVT Πίνακας 19.1 Καταστάσεις στις οποίες συνίσταται ο έλεγχος θρομβοφιλίας. Θρομβοφιλία. Συγγενείς διαταραχές Η μετάλλαξη στο γονίδιο του παράγοντα V (G1691A) Η μετάλλαξη στο γονίδιο του παράγοντα V (G1691A), γνωστή και ως παράγοντας V Leiden, εκδηλώνεται φαινοτυπικά ως αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεϊνη C (APC). Η παρουσία της μετάλλαξης οδηγεί σε ανεπαρκή αδρανοποίηση (10 φορές μικρότερη ταχύτητα αδρανοποίησης) του FVa από την APC. Η μετάλλαξη διαπιστώνεται σε περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις οικογενούς θρομβοφιλίας και ευθύνεται για το 20-40% των περιπτώσεων θρόμβωσης. Στους Καυκάσιους, η συχνότητα της μετάλλαξης κυμαίνεται από 3-7%. Η παρουσία της μετάλλαξης σε ετεροζυγωτία αυξάνει τον κίνδυνο για θρόμβωση 5-8 φορές (σε ομοζυγωτία ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται 30-100 φορές). Ωστόσο, μόνο το 10% των ετεροζυγωτών θα εμφανίσουν θρόμβωση στη ζωή τους. Η μετάλλαξη G20210 της προθρομβίνης Η μετάλλαξη G20210A στο 3 άκρο του γονιδίου της προθρομβίνης, οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα προθρομβίνης στην κυκλοφορία και είναι ο δεύτερος σε συχνότητα παράγοντας κινδύνου για θρόμβωση. Η μετάλλαξη διαπιστώνεται στο 6-8% των ασθενών με θρομβώσεις). Η συχνότητά της στο γενικό πληθυσμό ανέρχεται στο 2-4%. Μοριακές βλάβες στους φυσικούς ανασταλτές της πήξης Οι φυσικοί ανασταλτές της πήξης αντιθρομβίνη (ΑΤ), πρωτεΐνη C (PC) και πρωτεΐνη S (PS) εμφανίζουν πολ- 240

λές διαφορετικές μεταλλάξεις, οι οποίες συνοδεύονται από αυξημένο κίνδυνο για θρόμβωση (1-3% των ασθενών). Η συχνότητά τους στον γενικό πληθυσμό είναι χαμηλή (περίπου 0.8-1% για τις πρωτεΐνες C και S και μόνο 0.2% για την ΑΤ). Ο κίνδυνος για θρόμβωση στα άτομα με έλλειψη PC και PS είναι ανάλογος με αυτόν της αντίστασης στην APC. Αντίθετα, η έλλειψη AT παρουσιάζει υψηλότερο κίνδυνο για θρομβωτικά επεισόδια. Η θρομβοφιλία από μόνη της δεν οδηγεί απαραίτητα σε θρόμβωση, απλώς προδιαθέτει για θρόμβωση. Η ύπαρξη άνω του ενός γενετικού παράγοντα και η συνύπαρξη περιβαλλοντικών προδιαθεσικών παραγόντων αυξάνουν τον κίνδυνο ακόμα περισσότερο. Για παράδειγμα, ενώ οι ετεροζυγώτες για τη μετάλλαξη FVLeiden έχουν 5 φορές αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης θρόμβωσης σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό, οι ομοζυγώτες για την ανωτέρω μετάλλαξη παρουσιάζουν 30-50 φορές αυξημένο κίνδυνο. Η συνύπαρξη της μετάλλαξης FVLeiden με τη μετάλλαξη της προθρομβίνης FII G20210A μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για θρόμβωση κατά 20-40 φορές, ενώ η αν μια γυναίκα ομόζυγη FVLeiden λαμβάνει αντισυλληπτικά ο κίνδυνος για θρόμβωση μπορεί να αυξηθεί έως και 100 φορές. Αυξημένα επίπεδα προπηκτικών παραγόντων Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι αυξημένα επίπεδα παραγόντων πήξεως του αίματος σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για θρόμβωση και μάλιστα, τα αυξημένα επίπεδα των παραγόντων II, VIII, IX και XI είχαν συσχετισθεί με πιθανότητα εμφάνισης φλεβικής θρόμβωσης, ενώ τα αυξημένα επίπεδα του ινωδογόνου και των παραγόντων V, VII και von Willebrand αύξαναν την πιθανότητα εμφάνισης αρτηριακών θρομβώσεων. Δεν είναι γνωστό αν οι αυξήσεις οφείλονται σε πολυμορφισμούς του ενός εκάστου γονιδίου, ή αποτελούν φαινοτυπική έκφραση άλλων ρυθμιστικών παραγόντων (π.χ. φλεγμονής). Συγγενής Δυσινωδογοναιμία Αναφέρεται στην ύπαρξη μη λειτουργικού μορίου του ινωδογόνου λόγω μεταλλάξεων στο τεράστιο μόριό του. Στη βιβλιογραφία αναφέρονται περισσότερες από 250 διαφορετικές μεταλλάξεις. Τα πάσχοντα άτομα είναι ασυμπτωματικά ή κατά κανόνα εμφανίζουν ήπιες αιμορραγικές διαταραχές. Ωστόσο, σε 10-15% των περιπτώσεων οι μεταλλάξεις του ινωδογόνου συνδέονται με θρόμβωση. Οι μεταλλάξεις αυτές επιφέρουν είτε επιβράδυνση του πολυμερισμού των μονομερών του ινώδους ή απολήγουν σε παραγωγή ινώδους που αδυνατεί να συνδεθεί με τον ιστικό ενεργοποιητή του πλασμινιγόνου. Υπερομοκυστεϊναιμία Η υπερομοκυστεϊναιμία μπορεί να είναι γενετικά καθοριζόμενη ή επίκτητη και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αρτηριακών και φλεβικών θρομβώσεων. Επίπεδα ομοκυστεϊνης στο αίμα >11 mmol/l αποτελούν παράγοντα υψηλού κινδύνου αρτηριοσκλήρυνσης, εμφράγματος μυοκαρδίου, περιφερικής αρτηριοπάθειας και φλεβικής θρόμβωσης. Η γενετική μορφή της υπερομοκυστεϊναιμίας οφείλεται στην έλλειψη ή τη μειωμένη δραστικότητα ενός από τα ένζυμα ή συνένζυμα που μετέχουν στο μεταβολισμό της μεθειονίνης αρχικά και της ομοκυστείνης στη συνέχεια. Κοινό χαρακτηριστικό τους είναι η συσσώρευση ομοκυστεϊνης στο αίμα και ομοκυστίνης στα ούρα. Η ομοκυστίνη είναι δισουλφιδικό προϊόν της οξείδωσης δύο μορίων ομοκυστεϊνης. Η συχνότερη μορφή της νόσου οφείλεται στην έλλειψη του ενζύμου κυσταθειονίνο-β-συνθετάση (CBS), που κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα (χρωμόσωμα 21q). Επίσης, μπορεί να οφείλεται και σε μετάλλαξη του ενζύμου μεθυλενοτετραϋδροφιλικής αναγωγάσης (ΜTHFR). Οι επίκτητοι παράγοντες περιλαμβάνουν την έλλειψη φυλλικού οξέος, βιταμίνης Β12 και βιταμίνης Β6, και την επίδραση του καπνίσματος και της νεφρικής βλάβης. Θρομβοφιλία. Επίκτητες διαταραχές Οι επίκτητες διαταραχές που προδιαθέτουν σε θρόμβωση συνοψίζονται στον ακόλουθο Πίνακα (19.2). Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APC resistance) που δεν αποδίδεται στον FV Leiden 241

μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα σύνδρομο Trousseau (καρκίνος μεταναστεύουσα θρομβοφλεβίτιδα) φλεγμονώδης νόσος του εντέρου χειρουργικές επεμβάσεις κύηση και λοχεία νεφρωσικό σύνδρομο νυχτερινή παροξυσμική αιμοσφαιρινουρία νόσος Bechet θεραπεία με οιστρογόνα Πίνακας 19.2 Επίκτητες διαταραχές που προδιαθέτουν σε θρόμβωση. Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο είναι ένα κλινικοεργαστηριακό σύνδρομο που οφείλεται στην παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων. Tα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα αποτελούν μια ετερογενή ομάδα ανοσοσφαιρινών ή μίγματος αυτών που αναγνωρίζουν συμπλέγματα φωσφολιπιδίων και πρωτεϊνών. Τα αντιπηκτικά του λύκου LA (lupus anticoagulant) είναι ανοσοσφαιρίνες ή μίγμα αυτών και παρεμβαίνουν σε μία ή περισσότερες από τις in vitro διαδικασίες της πήξης που εξαρτώνται από τα φωσφολιπίδια. Θεωρητικά, μπορούν να αναστείλουν οποιοδήποτε από τα προπηκτικά στάδια της αιμόστασης που εξαρτώνται από τα φωσφολιπίδια. Με τον μηχανισμό αυτόν ερμηνεύεται και το παράδοξο ότι, ενώ τα αντιπηκτικά λύκου αναμένεται να παρατείνουν τους χρόνους πήξης όπως ο ΑΡΤΤ, αυτά τελικά προκαλούν θρομβώσεις. Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο χαρακτηρίζεται από αρτηριακές θρομβώσεις, φλεβικές θρομβώσεις, αυτόματες αποβολές και θρομβοπενία. Οι κύριες επιπλοκές του συνδρόμου περιλαμβάνουν τις ακόλουθες καταστάσεις: Θρομβοεμβολικές επιπλοκές, μαιευτικές επιπλοκές: μητρικές (θρομβοεμβολική νόσος, προεκλαμψία, πρόωρη ρήξη μεμβρανών, χορεία της λοχείας), εμβρυικές (ενδομήτριος θάνατος εμβρύου,ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης του εμβρύου, νεογνική θρόμβωση, πρόωρος θάνατος, επανειλημμένες αυτόματες αποβολές), αιματολογικές επιπλοκές (θρομβοπενία-αναιμία), δερματολογικές επιπλοκές (ακροκυάνωση, φαινόμενο Raynaud, δικτυωτή πελίωση- livedo reticularis), νευρολογικές επιπλοκές (αγγειακά θρομβωτικά εγκεφαλικά επεισόδια), καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (κεραυνοβόλος πολυοργανική ανεπάρκεια με μεγάλη θνησιμότητα). Το δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο μπορεί να εμφανιστεί σε: Αυτοάνοσα νοσήματα Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ)(30-50%), ρευματοειδής Αρθρίτις (ΡΑ), λοιμώδη νοσήματα [HIV (30%), Σύφιλη, Φυματίωση], κακοήθη νοσήματα (Λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα, παραπρωτεϊναιμίες), λήψη φαρμάκων (χλωροπρομαζίνη, προκαϊναμίδη, υδραλαζίνη, αντισυλληπτικά). Εργαστηριακή διερεύνηση Μετά την επιβεβαίωση ότι ο χρόνος aptt είναι παρατεταμένος, η συνέχεια της εργαστηριακής διερεύνησης περιλαμβάνει: Έλεγχο παρουσίας ανασταλτή, διερεύνηση της πιθανότητας, ο ανασταλτής να εξαρτάται από τα φωσφολιποειδή και να μην κατευθύνεται έναντι συγκεκριμένου παράγοντα πήξης, 242

επιβεβαιωτικές μεθόδους για αντιπηκτικά του λύκου (εξουδετέρωση με εξαγωνικά φωσφολιπίδια), πλήρη ανοσολογικό έλεγχο (αντικαρδιολιπινικά αντισώματα και αντι-β2 GPI). Θεραπεία Για τις αρτηριακές ή φλεβικές θρομβώσεις απαιτείται χορήγηση κουμαρινικών με στόχο INR 3-3.5, συνήθως για μεγάλο χρονικό διάστημα ή εφ όρου ζωής. Για την πρόληψη επιπλοκών της εγκυμοσύνης συνιστάται η χορήγηση ασπιρίνης σε συνδυασμό με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους. Διάγνωση φλεβικής θρόμβωσης Για τη διάγνωση τόσο της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, όσο και της πνευμονικής εμβολής πρέπει πρώτα να γίνει εκτίμηση της κλινικής υποψίας και έπειτα, αν η πιθανότητα είναι μεγάλη, η θρόμβωση να επιβεβαιωθεί απεικονιστικά και εργαστηριακά. Απεικονιστικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν το έγχρωμο υπερηχογράφημα φλεβών, η φλεβογραφία αντίθεσης, η ακτινογραφία θώρακος, το σπινθηρογράφημα αερισμού αιμάτωσης, η πνευμονική αγγειογραφία και η μαγνητική πνευμονική αγγειογραφία. Από τα εργαστηριακά ευρήματα, η διάγνωση της φλεβικής θρόμβωσης υποστηρίζεται από την αύξηση των D-διμερών στο πλάσμα, με κύριο μειονέκτημα ότι η εξέταση δεν είναι απόλυτα ειδική, επειδή παρόμοια αύξηση των διμερών μπορεί να παρατηρηθεί και στον καρκίνο, τη μετεγχειρητική φλεγμονή και τον τραυματισμό των ιστών. Αντίθετα, η αρνητική προγνωστική αξία των D-διμερών είναι υψηλή και μπορεί με μεγάλη αξιοπιστία να αποκλείσει τη φλεβική θρόμβωση σε ασθενείς με αμφίβολες κλινικές ενδείξεις. Ενεργός καρκίνος υπό θεραπεία ή με θεραπεία τους προηγούμενους 6 μήνες ή με παρηγορητική θεραπεία 1 Παράλυση ακινησία με γύψο 1 Κλινοστατισμός > 3 ημέρες 1 Πρόσφατη χειρουργική επέμβαση (προηγούμενες 4 εβδομάδες) 1 Ευαισθησία κατά μήκος των φλεβών 1 Οίδημα του σκέλους 1 Οίδημα που αφήνει εντύπωμα 1 Παράπλευρες φλέβες 1 Πιθανή διαφορετική διάγνωση -2 Πίνακας 19.3 Βαθμονόμηση κατά Wells et al. για τη διάγνωση εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης Score: 0-2: μικρή πιθανότητα φλεβοθρόμβωσης, >2.0: μεγάλη πιθανότητα φλεβοθρόμβωσης Αντιπηκτικά Φάρμακα Τα αντιπηκτικά φάρμακα περιλαμβάνουν τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, τις ηπαρίνες, τους άμεσους ανασταλτές του παράγοντα Χα και τους άμεσους ανασταλτές της θρομβίνης, που είναι και τα νεότερα αντιπηκτικά. Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (κουμαρινικά) Η δράση των βιταμινο-κ-εξαρτώμενων παραγόντων της πήξης ΙΙ, VII, IX και X ενεργοποιείται με την καρβοξυλίωση του γλουταμινικού οξέος που βρίσκεται στο Ν-τελικό άκρο τους. Στην αντίδραση αυτή η βιταμίνη Κ μετέχει ως συμπαράγων. Τα κουμαρινικά φάρμακα αναστέλλουν αυτήν την καρβοξυλίωση. Επίσης, αναστέλλουν την καρβοξυλίωση των πρωτεϊνών C και S. Ο δείκτης ο οποίος χρησιμοποιείται για τη ρύθμιση της δόσης των κουμαρινικών, είναι ο δείκτης INR (International Normalized Ratio), ο οποίος βασίζεται στο χρόνο προθρομβίνης. 243

Φαίνεται ότι η αντιθρομβωτική δράση των κουμαρινικών εκδηλώνεται κυρίως με τη μείωση του παράγοντα ΙΙ (χρόνος ημιζωής 96 ώρες) και λιγότερο από τη μείωση των παραγόντων VII και ΙΧ (χρόνος ημιζωής 6 και 24 ώρες). Αυτή η παρατήρηση δικαιολογεί τη σύγχρονη χορήγηση ηπαρίνης και κουμαρινικών για 4 τουλάχιστον ημέρες από την έναρξη της αγωγής. Επίσης, δικαιολογεί την έναρξη της αγωγής με μικρές δόσεις και σταδιακή αύξηση, ώστε η ελάττωση του επιπέδου των παραγόντων να είναι προοδευτική και ισορροπημένη και να αποφευχθούν οι πιθανές αιμορραγίες λόγω αιφνίδιας πτώσης των παραγόντων VII και IX ή οι θρομβώσεις λόγω μείωσης της πρωτεΐνης C. Φάρμακα που επηρεάζουν τη σύνδεση τη σύνδεση της βιταμίνης Κ με τη λευκωματίνη ή την απέκκριση των κουμαρινικών όπως και τα φάρμακα που ελαττώνουν την απορρόφηση της βιταμίνης Κ, δυσχεραίνουν τον έλεγχο της θεραπείας με κουμαρινικά. Ο πίνακας 19.3 συνοψίζει τις ενέργειες που επιβάλλονται σε περιπτώσεις υπέρβασης της δοσολογίας των κουμαρινικών. 3<INR<6 με στόχο 2.5 Ελάττωση ή διακοπή 4<ΙΝR<6 με στόχο 3.5 Ελάττωση ή διακοπή.επανέναρξη, όταν INR <5 6<ΙΝR<8 χωρίς αιμορραγία ή με ελάσσονα αιμορραγία ΙΝR>8 χωρίς αιμορραγία ή με ελάσσονα αιμορραγία Διακοπή. Επανέναρξη, όταν ΙΝR<5 Διακοπή. Επανέναρξη, όταν ΙΝR<5 Αν υπάρχουν άλλοι παράγοντες κινδύνου βιταμίνη Κ από του στόματος 0.5-2.5 mg. Μείζων αιμορραγία Διακοπή. Χορήγηση Συμπλέγματος Συμπυκνωμένης Προθρομβίνης (PCC, Prothrombin Concentrate Complex) ή φρέσκου κατεξυγμένου πλάσματος (ΦΚΠ) Ενδοφλέβια χορήγηση 5mg βιταμίνης K Πίνακας 19.4 Αντιμετώπιση της υπέρβασης της δοσολογίας των κουμαρινικών. Οδηγίες Βρετανικής Αιματολογικής Εταιρείας, 2004 Ηπαρίνες Η μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (UFH, unfractionated heparin) αποτελεί συμπαράγοντα της αντιθρομβίνης. Πρόκειται για φυσικό βλέννοπολυσακχαρίτη με μοριακό βάρος που ποικίlλει από 3 έως 30 Kdaltons. To σύμπλεγμα ηπαρίνης-αντιθρομβίνης αναστέλλει κυρίως τους παράγοντες ΙΙα και Χα και, σε μικρότερο βαθμό, τους ΙΧα, ΧΙα και ΧΙΙα. Το αντιπηκτικό αποτέλεσμα της ηπαρινοθεραπείας παρακολουθείται με τον ΑΡΤΤ. Οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες (low molecular weight heparins, MWH) προέρχονται από την κλασματοποίηση της UFH και το μέγεθός τους είναι περίπου το 1/3 αυτού της UFH. Έχουν ελαττωμένη αντιθρομβινική δράση (αντι-ιια) σε σχέση με την αντι-χα, επειδή τα μικρότερα μόρια δεν μπορούν να συνδεθούν με θρομβίνη και αντιθρομβίνη μαζί. Κατά τη χορήγηση τους δεν απαιτείται εργαστηριακή παρακολούθηση, πλην συγκεκριμένων ομάδων ασθενών (νεφρική ανεπάρκεια, παχυσαρκία, εγκυμοσύνη). Η εργαστηριακή παρακολούθηση γίνεται με προσδιορισμό της αντι-χα δραστικότητας και όχι με μέτρηση του APTT. Η εξέταση πρέπει να γίνεται 4 ώρες μετά τη sc ένεση. Αμεσοι ανασταλτές του παράγοντα Χα και άμεσοι ανασταλτές της θρομβίνης (παρεντερική χορήγηση) Οι άμεσοι ανασταλτές του παράγοντα Χα (π.χ. πεντασακχαρίδης, fontaparinux) συνδέονται ισχυρά και αποκλειστικά με την αντιθρομβίνη και ενισχύουν την απενεργοποίηση του FXa που επάγεται από την αντιθρομβίνη. Στους άμεσους ανασταλτές της θρομβίνης ανήκει και η ιρουδίνη, ένα φυσικό αντιπηκτικό πολυπεπτίδιο, το οποίο δεσμεύεται μη αναστρέψιμα με το καταλυτικό άκρο της θρομβίνης και χρησιμοποιείται στη θεραπεία της HIT-II. Η δράση της ιρουδίνης παρακολουθείται με τον APTT. Τα νέα αντιπηκτικά 244

Η δαμπιγκατράνη, η ριβαροξαμπάνη και η απιξαμπάνη είναι τρία νέα από του στόματος αντιπηκτικά. Το πρώτο είναι άμεσος ανταγωνιστής του παράγοντα II (θρομβίνης) και τα άλλα δύο του παράγοντα Χ. Αρχικά η δαμπιγκατράνη εγκρίθηκε για την πρόληψη εγκεφαλικών επεισοδίων σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Σήμερα, η ριβαροξαμπάνη και η απιξαμπάνη έχουν πάρει έγκριση για την προφύλαξη θρομβοεμβολικών επιπλοκών στην ορθοπαιδική, για την πρόληψη εγκεφαλικών επεισοδίων στην κολπική μαρμαρυγή, αλλά και για την αρχική και μακροχρόνια θεραπεία των θρομβοεμβολικών επιπλοκών. 245

Βιβλιογραφία Alquwaizani, M, Buckley L., et al (2013) Anticoagulants: A Review of the Pharmacology, Dosing, and Complications. Current Emergency and Hospital Medicine Reports, 1: 83-97. Wilson, I., Gonsalves, R., Pruthi, K., et al. (2013) The New oral anticoagulants in clinical practice. Mayo Clinic Proceedings 88: 495 511. e-σύνδεσμοι Hypercoagulability - Hereditary Thrombophilia and Lupus Anticoagulants Associated With Venous Thrombosis and Emboli. http://emedicine.medscape.com/article/211039 Antithrombotic guidelines https://www.chestnet.org/guidelines_and_resources/guidelines_and_consensus_statements/ Antithrombotic_Guidelines 246