Ουπογοναδισµός στους γηράσκοντες

24-25 Β. Παπαδηµητρίου 01//Η χορήγηση τεστοστερόνης προκαλεί καρκίνο του προστάτη; Ουπογοναδισµός στους γηράσκοντες άνδρες χαρακτηρίζεται από κλασικά συµπτώµατα, όπως η ελαττωµένη libido, η στυτική δυσλειτουργία, η αλλαγή στη σωµατική εικόνα, το άγχος, η αναιµία και η καταβολή δυνάµεων. Παρόλο ότι η θεραπεία υποκατάστασης µε τεστοστερόνη παρέχει αποδεδειγµένα σηµαντικά πλεονεκτήµατα, υπάρχει εδώ και δεκαετίες ο φόβος ότι η χρήση της αυξάνει τον κίνδυνο εµφάνισης προστατικού καρκίνου. Αυτός ο φόβος είχε σηµαντικό αντίκτυπο στην 'προθυµία' των ουρολόγων να θεραπεύσουν υπογοναδικούς άνδρες. Σύµφωνα δε µε πολύ πρόσφατη δηµοσίευση του 2007, αποτελεί το συχνότερο προβληµατισµό των ειδικών σχετικά µε τη χρήση θεραπείας υποκατάστασης (1). Η τεστοστερόνη είναι αποδεδειγµένα ο κύριος ρυθµιστής της ανάπτυξης και λειτουργίας του προστάτη αδένα. Τα προηγούµενα 65 χρόνια ήταν αξιωµατικό ότι υψηλά επίπεδα τεστοστερόνης (Τ) προκαλούν αυξηµένη ανάπτυξη προστατικού καρκίνου (PCa) και ότι η υποκατάσταση Τ ενέχει τον κίνδυνο µετατροπής ενός υποκλινικού σε κλινικά σηµαντικό καρκίνο. Όµως είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον ότι αν ανασκοπηθεί η υπάρχουσα βιβλιογραφία, η παραδοχή ότι υψηλότερα επίπεδα Τ σχετίζονται µε αυξηµένο κίνδυνο για PCa ουσιαστικά δεν έχει επιστηµονική τεκµηρίωση. Θα επιχειρηθεί µία ιστορική αναδροµή για να εντοπιστούν τα ιστορικά και επιστηµονικά γεγονότα που οδήγησαν στην εδραίωση του Τ- εξαρτώµενου µοντέλου ανάπτυξης PCa, καθώς και τι τελικά υποστηρίζεται από τη σύγχρονη βιβλιογραφία. Charles Huggins 1901-1997 1966 Nobel Prize Η γένεση του Τ-εξαρτώµενου µοντέλου Από τα άρθρα-σταθµούς στην ιστορία της ουρολογίας ήταν οι 2 δηµοσιεύσεις των Huggins και συν. το 1941, για τις οποίες και απέσπασαν το βραβείο Nobel το 1966. Η πρώτη αναφέρεται στην υποχώρηση της όξινης φωσφατάσης µετά από ελάττωση της Τ µε ευνουχισµό ή οιστρογονική θεραπεία (2),

ανασκόπηση//01//προκαλεί η χορήγηση τεστοστερόνης καρκίνο του προστάτη; ενώ η δεύτερη αναφέρει άµεσα κλινικά αποτελέσµατα µε ευνουχισµό και αύξηση του οστικού άλγους µε χορήγηση Τ (3). Η άµεση αποδοχή παγκόσµια των αποτελεσµάτων αυτών, άλλαξε δραµατικά τον τρόπο αντιµετώπισης των ασθενών µε PCa. Έτσι ο χειρουργικός ευνουχισµός έγινε σύντοµα η πρώτης γραµµής θεραπεία των ασθενών µε µεταστατικό προστατικό καρκίνο, αν και γρήγορα διαπιστώθηκε ότι τελικά ο καρκίνος υποτροπιάζει στους περισσότερους άνδρες. Επιβεβαίωση του µοντέλου Σε υποστήριξη του µοντέλου του Huggins, ακολούθησαν και άλλες δηµοσιεύσεις που επιβεβαίωσαν τις καταστροφικές συνέπειες σε ασθενείς µε PCa που έλαβαν Τ. Οι κυριότερες ήταν των Prout και Brewer το 1967 (4) που αναφέρουν ταχύτατη εξέλιξη και θάνατο σε 5 από 10 ασθενείς µε PCa που θεραπεύτηκαν µε Τ και των Fowler και Whitmore το 1981 (5) που ανέφεραν 'αρνητικά' αποτελέσµατα σε 45 από 52 άνδρες, µέσα συνήθως στις πρώτες 30 ηµέρες. Έτσι δηµιουργήθηκε η αξιωµατική παραδοχή ότι η χορήγηση Τ σε άνδρες µε PCa είναι βενζίνη στη φωτιά ή φαγητό για έναν πεινασµένο όγκο (6). Κουβαλώντας το Τ-εξαρτώµενο µοντέλο στη σύγχρονη εποχή Η δεκαετία του 80 ήταν πραγµατικά η εποχή που δραµατικά άλλαξε η διαγνωστική προσέγγιση και αντιµετώπιση του PCa. 3 ήταν οι κυρίαρχες αλλαγές: η παρουσίαση και ευρεία χρήση του PSA (7), η περιγραφή της ριζικής οπισθοηβικής προστατεκτοµής στη θεραπεία του κλινικά εντοπισµένου καρκίνου από τον Patrick Walsh το 1982 (8) και η χρήση των LHRH αναλόγων αντί της ορχεκτοµής για ευνουχισµό. Την ίδια εποχή, ήρθαν 2 νέες 'ιδέες' που ενίσχυσαν ακόµα περισσότερο το Τ-εξαρτώµενο µοντέλο. Η πρώτη ήταν το 'testosterone flare' και η αποδοχή των συχνών ανεπιθύµητων συµβαµάτων στην αρχική περίοδο αύξησης της Τ µετά τη χορήγηση LHRH αναλόγου (επίσχεση ούρων, καθίζηση σπονδύλων και νευρολογική σηµειολογία λόγω πίεσης του νωτιαίου µυελού, αύξηση οστικού πόνου, ακόµα και θάνατος 9, 10). Η δεύτερη ιδέα ήταν ο ολικός ανδρογονικός αποκλεισµός, η σκέψη δηλαδή ότι είναι σηµαντικό να καταστέλλονται ακόµα και τα χαµηλά επίπεδα Τ επινεφριδιακής προέλευσης µετά από ευνουχισµό (11). Έγινε αποδεκτό λοιπόν ότι βραχυχρόνιες αυξήσεις Τ µπορεί να είναι καταστροφικές και ότι ακόµα και ελάχιστες συγκεντρώσεις Τ µπορούν να επηρεάσουν αρνητικά την επιβίωση. Ξεµπερδεύοντας το Τ-εξαρτώµενο µοντέλο Ουσιαστικά το µοντέλο του Huggins δεν αµφισβητήθηκε έως τη δεκαετία του 90, οπότε και η θεραπεία υποκατάστασης µε Τ στον υπογοναδισµό άρχισε να γίνεται δηµοφιλής. Η διαπίστωση ότι η χορήγηση Τ µπορεί να βελτιώσει τη στυτική λειτουργία υπογοναδικών ανδρών καθώς και να προσφέρει µια σειρά από ευεργετικά αποτελέσµατα (12), επέκτεινε τις ενδείξεις της, που µέχρι το 1990 ήταν οι 'αναµφισβήτητες' ανεπάρκειες, όπως ανορχίες, κεντρικοί υπογοναδισµοί και χρω- µοσωµικές ανωµαλίες, κυρίως το σύνδροµο Kleinefelter. Στο τέλος της δεκαετίας του 90 δηµοσιεύτηκε µια σειρά από µακροχρόνιες µελέτες που απέτυχαν να δώσουν την παραµικρή ένδειξη ότι άνδρες µε PCa έχουν υψηλότερα επίπεδα Τ σε σχέση µε άνδρες χωρίς PCa ή ότι άνδρες µε υψηλή Τ έχουν υψηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου (13). Επίσης οι Morgentaler και συν. ανέφεραν ότι βιοψίες προστάτη σε υπογοναδικούς ασθενείς µε φυσιολογικό PSA ανέδειξαν PCa στο 14% των ασθενών, ποσοστό παρόµοιο µε του γενικού πληθυσµού (14). Συγχρόνως, οι µελέτες θεραπείας υποκατάστασης Τ ανίχνευσαν PCa σε ποσοστό 1%, ποσοστό παρόµοιο µε το ποσοστό µελετών screening για προστατικό καρκίνο (15). Αν η χορήγηση Τ πραγµατικά προκαλούσε ανάπτυξη PCa, θα έπρεπε οι µελέτες υποκατάστασης Τ να αναδείξουν πολύ µεγαλύτερα ποσοστά PCa. Το 2008 δηµοσιεύτηκε µεταανάλυση 18 µακροχρόνιων µελετών (16) που µάλλον αποτελεί και το

26-27 τέλος της πεποίθησης ότι η χορήγηση Τ προκαλεί PCa, αφού απέτυχε να δώσει την παραµικρή ένδειξη ότι ο κίνδυνος για PCa σχετίζεται µε µεταβολές της T του ορού ή άλλης φυλετικής ορµόνης. Στην πραγµατικότητα, η υπάρχουσα σήµερα βιβλιογραφία υποστηρίζει ισχυρά ότι µεταβολές της Τ µέσα στα φυσιολογικά όρια έχουν ελάχιστο ή καθόλου αποτέλεσµα στον προστάτη. Για να εξηγηθεί αυτό το φαινοµενικά παράδοξο, προτάθηκε από το Morgentaler ότι η ανάπτυξη του PCa υπόκειται σε µια καµπύλη κορεσµού (saturation curve), όπως πολλά συστήµατα στη φύση. Σύµφωνα µε αυτή τη θεωρία, υπάρχει µία απότοµη ανταπόκριση του PCa σε επίπεδα Τ κοντά στον ευνουχισµό, φτάνοντας ένα µέγιστο σηµείο ενεργοποίησης, πέρα από το οποίο, περαιτέρω αυξήσεις της Τ ορού δεν έχουν το παραµικρό αποτέλεσµα (17, εικόνα 1). Εικόνα 1 Saturation curve (κόκκινη καµπύλη) Επανεξετάζοντας τις αποδείξεις Στην πρώτη δηµοσίευση-σταθµό του 1941, o Huggins αναφέρει ότι θεραπεύτηκαν 3 ασθενείς µε Τ (2). Αποτελέσµατα δόθηκαν για τους 2 µόνο, από τους οποίους στον ένα είχε προηγηθεί ευνουχισµός. Στο δεύτερο άρθρο, Τ χορηγήθηκε σε 3 ασθενείς που όλοι ήταν ευνουχισµένοι (3). Πρακτικά τα αποτελέσµατα αναφέρονται σχεδόν αποκλειστικά σε ευνουχισµένους ασθενείς και είναι εντυπωσιακό πως η αρχική 'απόδειξη' ότι η χορήγηση Τ σε αθεράπευτους ασθενείς προκαλεί εξέλιξη της νόσου στηρίχθηκε στη µέτρηση της όξινης φωσφατάσης σε έναν και µόνο ασθενή, έχοντας πρακτικά το χειρότερο ιστορικά βαθµό ιατρικής τεκµηρίωσης. Όπως αναφέρθηκε, οι Prout και Brewer ανέφεραν το 1967 ταχύτατη εξέλιξη και θάνατο σε 5 από 10 ασθενείς µε PCa που θεραπεύτηκαν µε Τ. Στο ίδιο άρθρο, µία δεύτερη οµάδα 26 ανδρών µε προχωρηµένη νόσο που δεν είχε προηγηθεί ευνουχισµός, δεν είχαν επιπτώσεις ή αύξηση της όξινης φωσφατάσης από τη χορήγηση ενέσιµης Τ για πολλές εβδοµάδες. Το κρίσιµο σηµείο ήταν ότι ευνουχισµένοι άνδρες µε προχωρηµένη νόσο εµφάνισαν ταχύτατη εξέλιξη της νόσου µε τη χορήγηση Τ, ενώ η χορήγηση Τ σε αθεράπευτους ασθενείς είχε ελάχιστο αποτέλεσµα. Ο προστατικός καρκίνος δεν εµφανίζεται στους ευνούχους Από τις πρώτες γνώσεις που παίρνει κανείς στα κλασικά συγγράµµατα ουρολογίας, αναφέρθηκε για πρώτη φορά το 1948 από τους Hovenanian και Deming που γράφουν χωρίς παραποµπή ότι κλινικές εµπειρίες σε ανθρώπους αποκάλυψαν ότι ο προστατικός καρκίνος δεν εµφανίζεται σε ευνούχους (18). Η παραδοχή αυτή έγινε µία εποχή που δε γινόντουσαν εξετάσεις ρουτίνας για τον προστάτη, δεν υπήρχε το PSA και φυσικά δεν υπήρχε παρακολούθηση ασθενών που είχαν ευνουχιστεί

28-29 πριν 40 ή 50 έτη. Παρόλα αυτά, PCa έχει αναφερθεί σε ανορχικούς ασθενείς (19) και υπάρχει αναφορά για 25 άνδρες µε PCa και ορχική ατροφία τη στιγµή της θεραπευτικής ορχεκτοµής (20). Προστατικός καρκίνος σε άνδρες µε χαµηλή Τ Αν τα υψηλά επίπεδα Τ σχετίζονται µε αυξηµένο κίνδυνο PCa, θα πρέπει άνδρες µε χαµηλή Τ να έχουν ελαττωµένο κίνδυνο. Είναι εντυπωσιακό πως αυτή η παραδοχή όχι απλά δεν επιβεβαιώνεται, αλλά υπάρχουν µελέτες που αποδεικνύουν ότι χαµηλά επίπεδα Τ σχετίζονται µε υψηλά Gleason scores, προχωρηµένη νόσο και χειρότερη επιβίωση (21-25). Η παρατήρηση αυτή αποτελεί µία νέα κατεύθυνση για την ογκολογική έρευνα. Θεραπεία υποκατάστασης τεστοστερόνης σε ασθενείς υψηλού κινδύνου Είναι γνωστό ότι ασθενείς µε υψηλόβαθµη προστατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (high-grade PIN) έχουν πιθανότητα 25-30% να διαγνωστούν µε PCa σε 3 ή περισσότερα χρόνια. Σε µελέτη χορήγησης Τ σε ασθενείς µε high-grade PIN δεν παρατηρήθηκε αύξηση του κινδύνου εµφάνισης PCa (26). Επιδηµιολογία PCa και τεστοστερόνης Προστατικός καρκίνος δεν εµφανίζεται ποτέ στην ηλικία των 20, όταν δηλαδή η Τ είναι στα µέγιστα επίπεδα (εικόνα 2). Αντίστροφα, γίνεται πολύ συχνός µετά τα 60, οπότε και η Τ ελαττώνεται σταδιακά. Αν πραγµατικά η Τ ήταν 'τροφή' για τον προστατικό καρκίνο, θα έπρεπε να υπάρχουν αρκετές περιπτώσεις ασθενών σε ηλικία 20-30 ετών µε κλινικά σηµαντικό PCa. Σχήµα 2 Επιδηµιολογία PCa και επιπέδων τεστοστερόνης Total testosterone (ng/dl) 1000 800 600 400 200 0 20 Συµπέρασµα 30 40 50 60 70 80 90 > Total testosterone Relative frequency of prostate cancer Age (years) Η ανασκόπηση της σύγχρονης βιβλιογραφίας αποδεικνύει πως η πεποίθηση ότι η χορήγηση τεστοστερόνης σε κατά τα άλλα υγιείς υπογοναδικούς άνδρες προκαλεί προστατικό καρκίνο δεν έχει ως σήµερα επιστηµονική βάση και αποτελεί µάλλον ένα σύγχρονο ιατρικό µύθο. 'Συνειρµικά ένοχη' µπορεί να χαρακτηριστεί η Τ για πρόκληση PCa. Παρόλα αυτά, πρέπει να αναφερθεί ότι δεν υπάρχουν ακόµα µεγάλες µακροχρόνιες, ελεγµένες µε placebo µελέτες που να δίνουν και τον καλύτερο βαθµό ιατρικής τεκµηρίωσης. Έως τότε, πολύ χρήσιµες για την καθηµερινή πρακτική είναι οι κατευθυντήριες οδηγίες της EAU του 2009, σύµφωνα µε τις οποίες 'η δακτυλική εξέταση και η µέτρηση του PSA είναι απαραίτητα σε άνδρες µεγαλύτερους των 45 ετών πριν την έναρξη της θεραπείας υποκατάστασης, ανά τρίµηνο για το πρώτο έτος και µετά ετησίως και επίσης βιοψία προστάτη ενδείκνυται πριν την έναρξη της θερα-

ανασκόπηση//01//προκαλεί η χορήγηση τεστοστερόνης καρκίνο του προστάτη; πείας µόνο επί παθολογικού PSA ή δακτυλικής εξέτασης. Για ασθενείς που έχουν ήδη θεραπευθεί για PCa η EAU αναφέρει: Άνδρες που έχουν θεραπευθεί µε επιτυχία για προστατικό καρκίνο και πάσχουν αποδεδειγµένα από συµπτωµατικό υπογοναδισµό, είναι υποψήφιοι για θεραπεία υποκατάστασης αν δεν υπάρχει ένδειξη υπολειπόµενης νόσου. Οι κίνδυνοι και τα οφέλη πρέπει να κατανοηθούν απόλυτα από τον ασθενή και η παρακολούθηση πρέπει να είναι πολύ προσεκτική. εν υπάρχει επαρκής βιβλιογραφία υπέρ ή κατά αυτής της σύστασης. Με κατάλληλη παρακολούθηση, η Τ µπορεί µε ασφάλεια να χορηγηθεί σε υπογοναδικούς ασθενείς. Βιβλιογραφία 1. Gooren LJ, Behre HM, Saad F, Frank A, Schwerdt S. Diagnosing and treating testosterone deficiency in different parts of the world. Results from global market research. Aging Male 2007;10:173-81. 2. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1:293-7. 3. Huggins C, Stevens RE, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43:209-23. 4. Prout GR, Brewer WR. Response of men with advanced prostatic carcinoma to exogenous administration of testosterone. Cancer 1967;20:1871-8. 5. Fowler JE, Whitmore WF Jr. The response of metastatic adenocarcinoma of the prostate to exogenous testosterone. J Urol 1981;126:372-5. 6. Morgentaler A. Testosterone and prostate cancer: An historical perspective on a modern myth. Eur Urol 2006;50:935-9. 7. Stamey TA, Yang N, Hay AR, McNeal JE, Freiha FS, Redwine E. Prostatespecific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987;317:909-16. 8. Walsh PC, Donker PJ. Impotence following radical prostatectomy: Insight into etiology and prevention. J Urol 1982;128:492-7. 9. Bubley GJ. Is the flare phenomenon clinically significant? Urology 2001;58(2A suppl):5-9. 10. Thompson IM, Zeidman EJ, Rodriguez FR. Sudden death due to disease flare with luteinizing hormonereleasing hormone agonist therapy for carcinoma of the prostate. J Urol 1990;144:1479-80. 11. Labrie F, Dupont A, Belanger A, Lefebvre FA, Cusan L, Monfette G, Laberge JG, Emond JP, Raynaud JP, Husson JM, Fazekas AT. New hormonal treatment in cancer of the prostate: Combined administration of an LHRH agonist and an antiandrogen. J Steroid Biochem 1983;19:999-1007. 12. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, Montori VM. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: An endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:1995-2010 13. Hsing AW. Hormones and prostate cancer: What's next? Epidemiol Rev 2001;23:42-58. 14. Morgentaler A, Bruning CO III, DeWolf WC. Incidence of occult prostate cancer among men with low total or free serum testosterone. JAMA 1996;276:1904-6. 15. Rhoden EL, Morgentaler A. Risks of testosterone replacement therapy and recommendations for monitoring. N Engl J Med 2004;350:482-92. 16.Endogenous Hormones, Prostate Cancer Collaborative Group, Roddam AW, Allen NE, Appleby P, Key TJ. Endogenous sex hormones and prostate cancer: A collaborative analysis of 18 prospective studies. JNCI 2008;100:170-83. 17.Morgentaler A. Testosterone replacement therapy and prostate cancer. Urol Clin North Am 2007;34:555-63. 18.Hovenanian MS, Deming CL. The heterologous growth of cancer of the human prostate. Surg Gynecol Obstet 1948;86:29-35. 19.Sharkey DA, Fisher ER. Carcinoma of the prostate in the absence of testicular tissue. J Urol 1960;83: 468-70. 20.Daniell HW. A worse prognosis for men with testicular atrophy at therapeutic orchiectomy for prostate carcinoma. Cancer 1998;83:1170-3. 21.Hoffman M, DeWolf WC, Morgentaler A. Is low serum free testosterone a marker for high grade prostate cancer? J Urol 2000;163:824-7. 22.Schatzl G, Madersbacher S, Thurridl T, et al. Highgrade prostate cancer is associated with low serum testosterone levels. Prostate 2001;47:52-8. 23.Massengill JC, Sun L, Moul JW, et al. Pretreatment total testosterone level predicts pathological stage in patients with localized prostate cancer treated with radical prostatectomy. J Urol 2003;169:1670-5. 24.Teloken C, Da Ros CT, Caraver F, et al. Low serum testosterone levels are associated with positive surgical margins in radical retropubic prostatectomy: hypogonadism represents bad prognosis in prostate cancer. J Urol 2005;174:2178-80. 25.Ribeiro M, Ruff P, Falkson G. Low serum testosterone and a younger age predict for a poor outcome in metastatic prostate cancer. Am J Clin Oncol 1997; 20:605-8. 26.Rhoden EL, Morgentaler A. Testosterone replacement therapy in hypogonadal men at high risk for prostate cancer: results of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol 2003;170:2348-51.