Νόσος CUSHING Βλ. επίσης και ΙΑΛΕΞΗ ADR-08
Ιστορία 1912: Harvey Cushing described a 23-year-old female patient with: Painful obesity, hypertrichosis and amenorrhea. 1932: He stated that the previous disorder was due to primary pituitary dysfunction (basophilic pituitary adenomas) 1928: Case report of cushing s syndrome with non-endocrine tumor 1962: Ectopic ACTH production was actually shown
Σύνδροµο Cushing: ορισµός Κλινική κατάσταση που απορρέει από την υπέρµετρη έκθεση σε υψηλά επίπεδα ελεύθερης κορτιζόλης που οφείλονται σε ενδογενή υπερέκκριση κορτιζόλης. Απώλεια του φυσιολογικού µηχανισµού αρνητικής επανατροφοδότησης του άξονα υποθάλαµοςυπόφυση-επινεφρίδια Απώλεια του φυσιολογικού κιρκάδιου ρυθµού έκκρισης της κορτιζόλης.
Σύνδροµο Cushing: αιτιολογία (1) 2 βασικές κατηγορίες ACTH-εξαρτώµενο Ανεξάρτητο από ACTH Ιατρογενές
Αιτιολογία (2) ACTH-εξαρτώµενο Νόσος Cushing (68%) Αδένωµα Υπερπλασία κορτικοτρόφων Καρκίνωµα Σύνδροµο έκτοπης έκκρισης ACTH (12%) Μικροκυτταρικό καρκίνωµα πνεύµονος Καρκινοειδή Μυελοειδή καρκινώµατα Φαιοχρωµοκυττώµατα Άλλοι νευροενδοκρινείς όγκοι Σύνδροµο έκτοπης έκκρισης CRH (<1%) Βρογχικό καρκινοειδές Ψευδο-Cushing Μείζον κατάθλιψη (1%) Χρόνιος αλκοολισµός (<1%)
Αιτιολογία (3) Ανεξάρτητο από ACTH Φλοιοεπινεφριδιακοί όγκοι Αδένωµα (10%) Καρκίνωµα (8%) Αµφοτερόπλευρη µικροοζώδης υπερπλασία (1%) Σποραδική Carney complex Αµφοτερόπλευρη µακροοζώδης υπερπλασία (<1%)
Επιδηµιολογία Συχνότητακατάσειρά: Ιατρογενές Έκτοπη έκκριση ACTH (660/10 6 /έτος) Νόσος Cushing (5-25/ 10 6 /έτος) Φλοιοεπινεφριδιακοί όγκοι Καρκινώµατα (0.2/10 6 /έτος) Αδενώµατα Συχνότερο στις γυναίκες Χ 3-8 φορές για τη νόσο Cushing Χ 3 φορές για το φλοιοεπινεφριδιακής προέλευσης ιαφορετική επίπτωση ανάλογα µε την ηλικία
Κλινική εικόνα Σύµπτωµα η σηµείο συχνότητα (%) κεντρογενής παχυσαρκία 79-97 πληθώρα προσώπου 50-94 δυσανοχή γλυκόζης 39-90 αδυναµία, κεντροµελική µυοπάθεια 29-90 υπέρταση 74-87 ψυχιατρικές εκδηλώσεις 31-86 εύκολες εκχυµώσεις 23-84 υπερτρίχωση 64-81 ολιγοµηνόρροια-αµηνόρροια 55-80 ανικανότητα 55-80 ακµή 26-80 ραβδώσεις κοιλίας 51-71 οίδηµα σφυρών 28-60 χαµηλή οσφυαλγία 40-50 πολυδιψία 25-44 νεφρολιθίαση 15-19 µελάγχρωση 4-16 κεφαλαλγίες 0-47 εξώφθαλµος 0-33 Tinea versicolor 0-30 κοιλιακό άλγος 0-21
Κλινική εικόνα (2) Παχυσαρκία (κεντρική) Πανσεληνοειδές προσωπείο Buffalo hump Πλήρωση υπερκλειδίων βόθρων Εξόφθαλµος (5%) ερµατολογικές εκδηλώσεις Ατροφία Εκχυµώσεις Ραβδώσεις Μυκητιάσεις Υπερχρωµάτωση
ιαταραχές κύκλου Καταστολή της GnRH E2 Κλινική εικόνα (3) Σηµεία υπερανδρογοναιµίας ασυτριχισµός κυρίως στο πρόσωπο Λιπαρότητα και ακµή Αυξηµένη libido Αρρενοποίηση µόνοσεεπινεφριδιακάκαρκινώµατα Ατροφία των εγγύς µυών και αδυναµία υσκολία έγερσης από βαθύ κάθισµα υσκολία στο ανέβασµασκάλας
Κλινική εικόνα (4) Οστική απώλεια Σκελετικά κατάγµατα (20%) Πόνος στην οσφύ Άσηπτη νέκρωση κεφαλής µηριαίου
Κλινική εικόνα (5) υσανοχή γλυκόζης γλυκονεογένεση Αντίσταση στην ινσουλίνη Αρτηριακή υπέρταση Αυξηµένη ευαισθησία σε αδρενεργικούς αγωνιστές Αυξηµένη ηπατική παραγωγή υποστρώµατος ρενίνης Ενεργοποίηση των υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών ιαταραχές λιπιδίων Θροµβοεµβολικά επεισόδια Αύξηση παράγοντα VIII και Von Willebrand Ελαττωµένη ινωδολυτική δραστηριότητα Αυξηµένα επίπεδα οµοκυστεΐνης Αυξηµένος καρδιαγγειακός κίνδυνος
Κλινική εικόνα (6) Νευροψυχολογικές και γνωστικές διαταραχές Αϋπνία Συναισθηµατική αστάθεια Κατάθλιψη (στα 2/3 των ασθενών) (µεαυξηµένη όρεξη και αύξηση βάρους) Ευερεθιστότητα Άγχος Κρίσεις πανικού Ήπια παράνοια ιαταραχές µνήµης (κυρίως κοντινής) Ευφορία και µανία σε αρχικά στάδια της νόσου Αυξηµένες επιδόσεις στο σχολείο στα παιδιά
Κλινική εικόνα (7) Ανοσολογικές διαταραχές CD4 και δραστηριότητας των κυττάρων-φονέων σύνθεσης όλων των κυττοκινών Ευρήµατα από οφθαλµούς Αύξηση ενδοφθάλµιας πίεσης Οπίσθιο υποκαψικό καταρράκτη
Κλινική εικόνα (8) Κλινικές εκδηλώσεις στα παιδιά Παχυσαρκία Καθυστέρηση ανάπτυξης Πρώιµη ήβη
Εργαστηριακά ευρήµατα 1. Ht και Hb 2. Ολικός αριθµός λευκών αιµοσφαιρίων = 3. Απόλυτη ή σχετική λεµφοπενία 4. Απόλυτος αριθµός εωσηνοφίλων (66%) 5. Υπερασβεστιουρία 6. Ήπια υπεργλυκαιµία νηστείας (15%) 7. T-Chol και Trigs 8. VLDL, LDL, HDL 9. Παράγοντες V, VIII και prothrombin
ιάγνωση Ανάγκη λογικής προσέγγισης Ανάλογα µε τις κλινικές ενδείξεις και µε κοινή λογική ο κλινικός πρέπει να αποφασίσει την καλύτερη διαγνωστική προσέγγιση, αφού η διενέργεια αδιακρίτως όλων των δοκιµασιών είναι περιττή, χρονοβόρα και ακριβή. ΚΛΙΝΙΚΗ ΥΠΟΨΙΑ ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗ ΥΠΕΡΚΟΡΤΙΖΟΛΑΙΜΙΑΣ ΠΡΟΣ ΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΣ
A. ΚΛΙΝΙΚΗ ΥΠΟΨΙΑ Απουσία παθογνωµονικών συµπτωµάτων και σηµείων: η ταυτόχρονη παρουσία περισσότερων χαρακτηριστικών του συνδρόµου εγείρει την υποψία. Ένα παιδί που το βάρος του αυξάνει διασχίζοντας τις ΕΘ στις καµπύλες αύξησης ενώ παράλληλα το ύψος του φθίνει σε σχέση µε τις εκατοστιαίες θέσεις, θα πρέπει απαραιτήτως να διερευνηθεί για σύνδροµο cushing. Σε ασθενείς που βρίσκονται υπό αυστηρή δίαιτα και εντατική άσκησητα κλινικά σηµεία του συνδρόµου µπορεί να απουσιάζουν. 50% των ασθενών µπορεί να παρουσιαστούν µε ψυχολογικά προβλήµατα.
Ψευδο-Cushing Υπερκορτιζολισµός σε: Φυσικό stress (πχ µικροβιακή λοίµωξη) Σοβαρή κεντρική παχυσαρκία (πχ PCOS) Σοβαρό ψυχικό stress (µείζονα κατάθλιψη- µελαγχολία) Χρόνιο αλκοολισµό
Β. ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗ ΥΠΕΡΚΟΡΤΙΖΟΛΑΙΜΙΑΣ Προσδιορισµός ελεύθερης κορτιζόλης ούρων 24ωρου. Μέτρηση σε τουλάχιστον 2 ή 3 συνεχόµενες 24ωρες συλλογές Ταυτόχρονη µέτρηση της απέκκρισης κρεατινίνης Ευαισθησία 94.4% και ψευδώς θετικά 3.3% Τιµές τουλάχιστον τριπλάσιες του ανώτερου φυσιολογικού είναι ενδεικτικές σ.cushing. Σε ενδιάµεσες τιµές συνιστάται έλεγχος για ψευδο- Cushing
Β. ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗ ΥΠΕΡΚΟΡΤΙΖΟΛΑΙΜΙΑΣ (β) οκιµασίες καταστολής µε µικρή δόση δεξαµεθαζόνης Ολονύκτιααναστολή µεδεξαµεθαζόνη (SC<2 µg/dl) Μικρή αναστολή µεδεξαµεθαζόνη (UFC<10µg/24ωρο, SC<1.4µg/dl) Ηµερήσιος ρυθµός έκκρισης κορτιζόλης Μεσονύχτια τιµή κορτιζόλης ορού (<7.5 µg/dl) Κορτιζόλη σιέλου ιακριτικές δοκιµασίες σε περίπτωση ψευδο-cushing οκιµασία CRH µετά χορήγηση δεξαµεθαζόνης οκιµασία Ναλοξόνης ΙΤΤ (Insulin Tolerance Test)
κορτιζόλη+κρεατινίνη ούρων 24ώρου σε 2-3 συλλογές Αποκλεισµός Cushing Σύνδροµο Cushing Πιθανό ψευδο- Cushing LDDST Σύνδροµο Cushing Πιθανό Ψευδο- Cushing Αποκλεισµός Cushing Σύνδροµο Cushing Μεσονύχτια τιµή κορτιζόλης / CRH-dex test / naloxone test ιαγνωστικός αλγόριθµος επιβεβαίωσης σ. Cushing και διάκρισης από καταστάσεις Ψευδο-Cushing ψευδο-cushing
Γ. ΠΡΟΣ ΙΟΡΙΣΜΟΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΣ Είναι ACTH-εξαρτώµενο ή µη ACTH-εξαρτώµενο? ACTH (Cort > 15µg/dl + ACTH <5pg/ml = µη-εξαρτώµενο ) Απεικονιστικές όταν είναι µη-εξαρτώµενο CT για εντοπισµό MRI για διάκριση καλοήθους αδενώµατος από καρκίνωµα Ποια είναι η πηγή της ACTH? Υποφυσιακό αδένωµα (Νόσος (Νόσος Cushing) Cushing) ή σύνδροµο ήσύνδροµοέκτοπης έκτοπης ACTH ACTH Μεγάλη Μεγάλη καταστολή καταστολή µεδεξαµεθαζόνη µεδεξαµεθαζόνη οκιµασία µετυραπόνης IPSS οκιµασία CRH Σπινθηρογράφηµα µε πεντετρεοτίδιο
Απεικονιστικός έλεγχος επινεφριδίων
Γ. ΠΡΟΣ ΙΟΡΙΣΜΟΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΣ Είναι ACTH-εξαρτώµενο ή µη ACTH-εξαρτώµενο? ACTH Απεικονιστικές όταν είναι µη-εξαρτώµενο CT για εντοπισµό MRI για διάκριση καλοήθους αδενώµατος από καρκίνωµα Ποια είναι η πηγή της ACTH? Υποφυσιακό αδένωµα (Νόσος Cushing) ήσύνδροµοέκτοπης ACTH Μεγάλη καταστολή µεδεξαµεθαζόνη οκιµασία µετυραπόνης οκιµασία CRH / ddavp Σπινθηρογράφηµα µε πεντετρεοτίδιο CT /MRI θώρακα IPSS
οκιµασία µεγάλης καταστολής µε δεξαµεθαζόνη
Νόσος Cushing
Έκτοπη έκκριση ACTH
Σπάνιες µορφές σ.cushing Ανεξάρτητες από ACTH Primary Pigmented nodular adrenal disease (PPNAD)- Carney Complex Mc-Cune Albright Syndrome Αυτόνοµη Μακροοζώδης Φλοιοεπινεφριδιακή νόσος ACTH-εξαρτώµενες Φαιοχρωµοκύτωµαεκκρίνον ACTH Μακροοζώδης µορφή νόσου Cushing Έκτοπη έκκριση CRH
Θεραπεία: Θεραπευτικοί στόχοι Επαναφορά έκκρισης κορτιζόλης σε φυσιολογικά επίπεδα Εξάλλειψη όγκων που απειλούν τη ζωή του ασθενούς Αποτροπή µόνιµης εξάρτησης από φάρµακα Αποτροπή ορµονικής ανεπάρκειας
Νόσος Cushing Θεραπεία ιασφηνοειδική χειρουργική Εκτοµήαδενώµατος Ηµιυποφυσεκτοµή ή υφολική υποφυσεκτοµή Ακτινοβολία υπόφυσης Συµβατική ακτινοβολία Στερεοτακτική ακτινοθεραπεία (gamma-knife) Χηµειοθεραπεία Επινεφριδεκτοµή (Χειρουργική/φαρµακευτική)
Νόσος επινεφριδίων Θεραπεία (συν.) Επινεφριδεκτοµή (Χειρουργική/φαρµακευτική) Ετερόπλευρη επινεφριδεκτοµή Εκτοµήαδενώµατος ή καρκινώµατος Αµφοτερόπλευρη επινεφριδεκτοµή Αµφοτερόπλευρη µικρο- και µακρο-οζώδη υπερπλασία Μιτοτάνη Παρηγορητική θεραπεία σε µη εξαιρέσιµα καρκινώµατα Συµπληρωµατική σε εξαιρεθέντα καρκινώµατα
Θεραπεία: φαρµακευτική αγωγή Αναστολείς ενζύµων βιοσυνθετικής οδού κορτιζόλης Κετοκοναζόλη (P450scc, P450c11) Αµινογλουτεθιµίδη (P450scc,) Μετυραπόνη (P450c11) Ετοµιδάτη (P450c11) Αντι-γλυκοκορτικοειδικά φάρµακα Μιφεπριστόνη