Η ακτινοθεραπεία στον καρκίνο του πνεύμονα και η θέση της στερεοτακτικής ακτινοθεραπείας

Η ακτινοθεραπεία στον καρκίνο του πνεύμονα και η θέση της στερεοτακτικής ακτινοθεραπείας Ιωάννης Ανδρονικίδης Ιατρικό Διαβαλκανικό Θεσσαλονίκης

Καρκίνος πνεύμονος - Διαχείριση ΕΠΕΜΒΑΣΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Χημειοθεραπεία

Καρκίνος πνεύμονος - Διαχείριση Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται στα πλαίσια του Ογκολογικού Συμβουλίου (MDT) Συμμετοχή Πνευμονολόγου, Θωρακοχειρουργού, Παθολόγου Ογκολόγου, Ακτινοθεραπευτή Ογκολόγου, Παθολογοανατόμου, Κυτταρολόγου, Ακτινολόγου, Πυρηνικού Ιατρού, Νοσηλευτή, Κοινωνικής Λειτουργού, Ψυχολόγου.

SCLC - Manchester Prognostic score Extensive disease WHO PS 2 (KPS 60) Serum Να <132 mmol/l LDH >450 IU/l ΑLP >165 IU/l Bicarbonate <24 mmol/l

SCLC - Manchester Prognostic score Score 0-1 Score 2-3 Score 4-6 καλή πρόγνωση ενδιάμεση πρόγνωση φτωχή πρόγνωση

Περιορισμένο SCLC Consolidation Thoracic Irradiation (CTI) Pignon J. P. and Arriagada R. (1992). Role of thoracic radiotherapy in limited stage small-cell lung cancer: quantitative review based on the literature versus meta-analysis based on individual data. J. Clin. Oncol, 10. 1819-20 Mετα-ανάλυση 13 τυχαιοποιημένων συγκριτικών μελετών 2140 ασθενείς με περιορισμένο SCLC XMΘ vs XMΘ και ακτινοθεραπεία θώρακος 5,4% όφελος στην 3ετή επιβίωση Η ακτινοθεραπεία θώρακος βελτιώνει την επιβίωση σε ασθενείς με SCLC και καλό PS, που ανταποκρίνονται στη συνδυασμένη ΧΜΘ

Περιορισμένο SCLC και ακτινοθεραπεία πνεύμονος Ερωτήματα Πότε εφαρμόζεται; Διαδοχική χημειοακτινοθεραπεία Σύγχρονη χημειοακτινοθεραπεία πρώιμα ή όψιμα Takada M, Fukuoka M, Kawahara M, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thorasic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104. J Clin Oncol 2002;20:3054-60

Σύγχρονη χημειοακτινοθεραπεία (CRT) Πρώιμη ή όψιμη RT; NCI-Canada: Οφελος στην επιβίωση (20% vs 11% στα 5 έτη) στο σκέλος της πρώιμης RT Jeremic et al: RT στον 1 η εβδομάδα vs 6 η -9 η εβδομάδα. 5ετής επιβίωση 30% vs 15% Japanese group: RT 1 ο vs 4 ο κύκλο. Mέση επιβίωση 31.3 vs 20.8 μήνες Μεγάλος αριθμός μελετών δεν έχουν αναδείξει στατιστικά σημαντική διαφορά Σε πρόσφατη cochrane review, καμιά διαφορά μεταξύ πρώιμης και όψιμης RT ή διαδοχικής και σύγχρονης chemo-rt Fried DB, Morris DE, Poole C et al. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage small cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:4837-4845

Σύγχρονη χημειοακτινοθεραπεία (CRT) Πρώιμη ή όψιμη RT; NCI-Canada: Οφελος στην επιβίωση (20% vs 11% στα 5 έτη) στο σκέλος πρώιμης RT Jeremic et al: RT στον 1 η εβδομάδα vs 6 η -9 η εβδομάδα. 5ετής επιβίωση 30% vs 15% Japanese group: RT 1 ο vs 4 ο κύκλο. Mέση επιβίωση 31.3 vs 20.8 μήνες Μεγάλος αριθμός μελετών δεν έχουν αναδείξει στατιστικά σημαντική διαφορά Σε πρόσφατη cochrane review, καμία διαφορά μεταξύ πρώιμης και όψιμης RT ή διαδοχικής και σύγχρονης chemo-rt De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM, et al. Time between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006;24:1057-1063

Περιορισμένο SCLC και ακτινοθεραπεία πνεύμονος Ερωτήματα Πότε εφαρμόζεται; Διαδοχική χημειοακτινοθεραπεία Σύγχρονη χημειοακτινοθεραπεία πρώιμα ή όψιμα Τι ακτινοβολούμε; Βλάβη πριν την εφαρμογή ΧΜΘ Βλάβη μετά την ΧΜΘ Βλάβη μετά την ΧΜΘ και το μεσοθωράκιο

Μακροσκοπικός όγκος (GTV) Αβεβαιότητα Παλαιότερη πρακτική: Μακροσκοπικός όγκος προ της ΧΜΘ Πολύ μεγάλος, δύσκολο να περιγραφεί Σύγχρονη πρακτική: Μακροσκοπικός όγκος μετά την ΧΜΘ +/- μεσοθωράκιο

SCLC - Σχεδιασμός ακτινοθεραπείας

Ο ρόλος του PET scan (PET-CT)

Ο ρόλος του PET scan (PET-CT) Υπερτερεί της αξονικής στη σταδιοποίηση της νόσου PET-CT σύντηξη: καλύτερος σχεδιασμός ΑΚΘ όταν δεν γίνεται προφυλακτική ακτινοβόληση λεμφαδένων Γεωγραφική απώλεια - αστοχία 17-29% σε σχεδιασμό με CT (Mah et al, Int J R Onc Bio Ph 2000) PET-CT fusion: βελτίωση αστοχίας (geographical miss), μεγαλύτερη προστασία υγιών ιστών

Προφυλακτική ακτινοβόληση λεμφαδένων μεσοθωρακίου (ΕΝΙ) Εlective Νodal Ιrradiation Involved-field radiotherapy

Προφυλακτική ακτινοβόληση λεμφαδένων μεσοθωρακίου (ΕΝΙ) De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM, et al. Time between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006;24:1057-1063 van Loon J, De Ruysscher D, Wanders R, et al. Selective nodal irradiation on basis of (18)FDG- PET scans in limited-disease small-cell lung cancer: aprospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:329-336. Hu X, Bao Y, Zhang L, et al. Omitting elective nodal irradiation and irradiating postinduction versus preinduction chemotherapy tumor extend for limited-stage small-cell lung cancer: interim analysis of a prospective randomized noninferiority trial. Cancer 2012;118:278-287. Shirvani SM, Komaki R, Heymach JV, et al. Positron emission tomography/computed tomographyguided intensity-modulated radiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:e91-97. Xia B, Chen G-Y, Cai X-W, et al. Is involved-field radiotherapy based on CT safe for patients with limited-stage small-cell lung cancer? Radiother Oncol 2012;102:258-262. Colaco R, Sheikh H, Lorigan P, et al. Omitting elective nodal irradiation during thoracic irradiation for limited-stage small-cell lung cancer - Evidence from a phase II trial. Lung Cancer 2012;76:72-77.

Προφυλακτική ακτινοβόληση λεμφαδένων μεσοθωρακίου (ΕΝΙ) Η σημασία της αμφισβητείται. Μικροσκοπική νόσος στους μεσοθωρακικούς λεμφαδένες στο 20-60% ασθενών σταδίου Ι-ΙΙ Μεγάλο μέγεθος πεδίου Σημαντική αύξηση της πνευμονικής τοξικότητος Δεν επιτρέπει την χορήγηση υψηλών δόσεων σε περιοχές με μακροσκοπική νόσο Χορήγηση ακτινοβολίας σε περιοχές χωρίς αποδεδειγμένη νόσο Υποτροπή 0-11% σε μεσοθωρακικούς λεμφαδένες Υποτροπές στο μεσοθωράκιο <5% επί χρήσης PET. Απουσία στατιστικά σημαντικής διαφοράς τόσο στην τοπικοπεριοχικό υποτροπή όσο και στην επιβίωση

Περιορισμένο SCLC και ακτινοθεραπεία πνεύμονος Ερωτήματα Πότε εφαρμόζεται; Διαδοχική χημειοακτινοθεραπεία Σύγχρονη χημειοακτινοθεραπεία πρώιμα ή όψιμα Τι ακτινοβολούμε; Βλάβη πριν την εφαρμογή ΧΜΘ Βλάβη μετά την ΧΜΘ Βλάβη μετά την ΧΜΘ και το μεσοθωράκιο Ποιο σχήμα χρησιμοποιούμε; 40 Gy/15# σε 3 εβδομάδες (UK, 1 η επιλογή), Dsc=35 Gy 45-50 Gy/25# σε 5 εβδομάδες (UK, 2 η επιλογή) 45 Gy/30# σε 3 εβδομάδες, υπερκλασματοποίηση (USA) Hu X, Bao Y, Zhang L, et al. Omitting elective nodal irradiation and irradiating postinduction versus preinduction chemotherapy tumor extend for limited-stage small-cell lung cancer: interim analysis of a prospective randomized noninferiority trial. Cancer 2012;118:278-287. Colaco R, Sheikh H, Lorigan P, et al. Omitting elective nodal irradiation during thoracic irradiation for limited-stage small-cell lung cancer - Evidence from a phase II trial. Lung Cancer 2012;76:72-77.

Περιορισμένο SCLC και ακτινοθεραπεία πνεύμονος Ερωτήματα Πότε εφαρμόζεται; Διαδοχική χημειοακτινοθεραπεία Σύγχρονη χημειοακτινοθεραπεία πρώιμα ή όψιμα Τι ακτινοβολούμε; Βλάβη πριν την εφαρμογή ΧΜΘ Βλάβη μετά την ΧΜΘ Βλάβη μετά την ΧΜΘ και το μεσοθωράκιο Ποιο σχήμα χρησιμοποιούμε; 40 Gy/15# σε 3 εβδομάδες (UK, 1 η επιλογή), Dsc=35 Gy 45-50 Gy/25# σε 5 εβδομάδες (UK, 2 η επιλογή) 45 Gy/30# σε 3 εβδομάδες, υπερκλασματοποίηση (USA) Turrisi AT, Kim K, Blum R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited-disease smallcell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999;340:265-271

CTI - Συνολική δόση, κλασματοποίηση Turrisi, A.T. 3rd, Kim, K., Blum, R. et al. (1999). Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N. Engl. J. Med., 340, 265-71. 415 πάσχοντες από SCLC-LD 45Gy/30 συνεδρίες σε 3 εβδομάδες vs 45 Gy/25 συνεδρίες σε 5 εβδομάδες. Σύγχρονη Χημειοακτινοθεραπεία, έναρξη ΑΚΘ 1 η ημέρα ΧΜΘ Χρόνος παρακολούθησης: 8 έτη Όφελος στην μέση επιβίωση (23 μήνες vs 19 μήνες) Αύξηση στην 2ετή και 4ετή επιβίωση (47% vs 41%) (26% vs 16%) Αύξηση κινδύνου εμφάνισης οισοφαγίτιδος grade III (27% vs 11%) Το όφελος πιθανόν να οφείλεται στην επιτάχυνση παρά την υπερκλασματοποίηση Turrisi AT, Kim K, Blum R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited-disease small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999;340:265-271

SCLC - CTI - Ερωτήματα Πότε εφαρμόζεται; Διαδοχική χημειοακτινοθεραπεία Σύγχρονη χημειοακτινοθεραπεία πρώιμα ή όψιμα Τι ακτινοβολούμε; Βλάβη πριν την εφαρμογή ΧΜΘ Βλάβη μετά την ΧΜΘ Βλάβη μετά την ΧΜΘ και το μεσοθωράκιο Ποιο σχήμα χρησιμοποιούμε; 40 Gy/15# σε 3 εβδομάδες (UK, 1 η επιλογή), Dsc=35 Gy 45-50 Gy/25# σε 5 εβδομάδες (UK, 2 η επιλογή) 45 Gy/30# σε 3 εβδομάδες, υπερκλασματοποίηση (USA) Roof KS, Fidias P, Lynch TJ, et al. Radiation dose escalation in limitedstage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:701-708. Miller KL, Marks LB, Sibley GS, et al. Routine use of approximately 60Gy once-daily thoracic irradiation for patients with limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:355-359. Bogart JSA, Hemdon JE, Lyss AP, et al. 70 Gy thorasic radiotherapy is feasible concurrent with chemotherapy for limited-stage small-cell lung cancer: analysis of Cancer and Leukemia Group B study 39808. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59:460-468.

Προφυλακτική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου (PCI) Ασθενείς με LD-SCLC στους οποίους έχει επιτευχθεί περιορισμός της νόσου Ασθενείς με ED-SCLC που έχουν απαντήσει στην χημειοθεραπεία

Προφυλακτική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου (PCI) Ασθενείς με LD-SCLC στους οποίους έχει επιτευχθεί περιορισμός της νόσου Ασθενείς με ED-SCLC που έχουν απαντήσει στην χημειοθεραπεία

Προφυλακτική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου (PCI) σε περιορισμένο SCLC Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic cranial irradiation overview collaborative group. N Engl J Med 1999;341:476 84 Μετα-ανάλυση 7 τυχαιοποιημένων μελετών 987 ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνωμα μετά από πλήρη ύφεση RR θανάτου 0.84 (P= 0.01) 5.4 % αύξηση της ολικής επιβίωσης στα 3 έτη (15.3% vs. 20.7%) Αύξηση του ελεύθερου νόσου διαστήματος. Eλάττωση της αθροιστικής συχνότητας εμφάνισης εγκεφαλικών μεταστάσεων (RR 0.46 P<0.001). Μεγαλύτερες δόσεις ακτινοβολίας οδηγούν σε μεγαλύτερη ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης εγκεφαλικών μεταστάσεων, αλλά όχι την ολική επιβίωση

Προφυλακτική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου (PCI) σε περιορισμένο SCLC Αύξηση της 3ετούς επιβίωσης από 15.3% σε 20.7% με PCI Ελάττωση του κινδύνου ανάπτυξης εγκεφαλικών, αύξηση του ελεύθερου νόσου διαστήματος και της ολικής επιβίωσης με την προσθήκη PCI

Προφυλακτική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου (PCI) Ασθενείς με LD-SCLC στους οποίους έχει επιτευχθεί ύφεση της νόσου Ασθενείς με ED-SCLC που έχουν απαντήσει στην χημειοθεραπεία

Προφυλακτική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου (PCI) σε εκτεταμένο SCLC Slotman B at al; EORTC Radiation Oncology Group and Lung Cancer Group. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007 Aug 16;357(7):664-72. Τυχαιοποιημένη phase 3 πολυκεντρική μελέτη Ασθενείς με εκτεταμένο SCLC PS 0-2 Ανταπόκριση στη ΧΜΘ (4-6c) Σκέλος Α (143): PCI (20/5ή8, 30/10ή12, 25/10, 24/12) Σκέλος Β (143): Καμία θεραπεία Χρόνος μέχρι την εμφάνιση συμπτωματικής εγκεφαλικής Ελεύθερο νόσου επιβίωση Ολική επιβίωση Ποιότητα ζωής, Τοξικότητα Κόστος θεραπείας

Προφυλακτική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου (PCI) σε εκτεταμένο SCLC Η PCI σε ασθενείς με ED-SCLC, που παρουσίασαν ύφεση, ελαττώνει τη συχνότητα συμπτωματικών εγκεφαλικών μεταστάσεων, παρατείνοντας την ελεύθερη νόσου και την ολική επιβίωση.

Προφυλακτική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου (PCI) σε εκτεταμένο SCLC Slotman B at al; EORTC Radiation Oncology Group and Lung Cancer Group. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007 Aug 16;357(7):664-72. Τυχαιοποιημένη phase 3 πολυκεντρική μελέτη Ασθενείς με εκτεταμένο SCLC PS 0-2 Ανταπόκριση στη ΧΜΘ (4-6c) Σκέλος Α (143): PCI (20/5 ή 8, 30/10 ή 12, 25/10, 24/12) Σκέλος Β (143): Καμία θεραπεία Χρόνος μέχρι την εμφάνιση συμπτωματικής εγκεφαλικής Ελεύθερη νόσου επιβίωση Ολική επιβίωση Ποιότητα ζωής, Τοξικότητα Κόστος θεραπείας

Προφυλακτική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου (PCI) σε εκτεταμένο SCLC Seto T, Takahashi T, Yamanaka T, et al. Prophylactic cranial irradiation (PCI) has a detrimental effect on the overall survival (OS) of patients (pts) with extensive disease small cell lung cancer (ED-SCLC): Results of a Japanese randomized phase III trial. J Clin Oncol 2014;32:(Suppl 5):Abstract 7503. Τυχαιοποιημένη phase 3 πολυκεντρική μελέτη (163/41) 03/2009-07/2014 Ασθενείς με εκτεταμένο SCLC PS 0-1 Μερική έστω ανταπόκριση στη ΧΜΘ (cisplatin) Σκέλος Α (84): PCI (25/10) Σκέλος Β (79): Καμία θεραπεία Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Ολική επιβίωση Δευτερεύον: Ελεύθερο νόσου επιβίωση Συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικών Μέση επιβίωση: 10.1 vs 15.1 μήνες

PCI και δοσολογικά σχήματα Ύπτια θέση Κεφαλή σε χαμηλό μαξιλάρι Ακινητοποίηση με μάσκα Ολοκρανιακή θεραπεία CT εξομοίωση 25 Gy/10, 30 Gy/15, 20 Gy/05 36 Gy/18, 20 Gy/10, 24 Gy /12 PCI 99-01

PCI και Εγκεφαλική τοξικότητα Προοπτικές μελέτες δεν έχουν συσχετίσει την PCI με αύξηση του κινδύνου απώτερων νευρολογικών παρενεργειών (νοητική δυσλειτουργία, αταξία) Προχωρημένη ηλικία και υψηλότερες δόσεις Αποφυγή σύγχρονης ΧΜΘ και δόσεις>30 Gy Έναρξη PCI μετά από επαρκή χρόνο Αντενδείξεις: ηλικία>70, γνωστή αγγειακή εγκεφαλοπάθεια, PS>1, νοητική δυσλειτουργία

Μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα Σταδιοποίηση - Θεραπεία CG04 Lung Cancer NICE guideline, www.nice.org.uk

Μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα Επιβίωση μετά από πλήρη εκτομή Στάδιο TNM 5ετής επιβίωση (%) I 76 T1N0 84 T2N0 68 II 47 IIIa T3N0 θωρακικό τοίχωμα 56 T3N0 τρόπιδα 36 T3N0 μεσοθωράκιο 29

Μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα Θεραπευτικές επιλογές στα στάδια Ι και ΙΙ <10% των πασχόντων, ανεξαρτήτως σταδίου, είναι υποψήφιοι για δυνητικά θεραπευτική χειρουργική εξαίρεση 10-15% των πασχόντων, ανεξαρτήτως σταδίου, είναι υποψήφιοι για ριζική ακτινοθεραπεία

NSCLC - Στάδια Ι και ΙΙ Ενδείξεις Ριζικής Ακτινοθεραπείας Άρνηση χειρουργικής επέμβασης Συνοσηρότητα Καρδιοαγγειακή νόσος Γενικευμένη ευπάθεια Χρόνια πνευμονοπάθεια κίνδυνος μετεγχειρητικών επιπλοκών (Royal College of Radiologist Clinical Oncology Information network Guidelines on non-surgical management of lung cancer, 2010)

Μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα Θεραπευτικές επιλογές στα στάδια Ι και ΙΙ <10% των πασχόντων, ανεξαρτήτως σταδίου, είναι υποψήφιοι για δυνητικά θεραπευτική χειρουργική εξαίρεση 10-15% των πασχόντων, ανεξαρτήτως σταδίου είναι υποψήφιοι για ριζική ακτινοθεραπεία 5ετής επιβίωση 20-50%

Μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα Θεραπευτικές επιλογές στα στάδια Ι και ΙΙ Evidence based Oncology Χειρουργική επέμβαση vs Ακτινοθεραπεία Ριζική Ακτινοθεραπεία vs Παρηγορητική Ριζική Ακτινοθεραπεία vs Παρακολούθηση

Cochrane Review (Rowell et al, 2004) Ριζική Ακτινοθεραπεία για ασθενείς σταδίου I/II NSCLC ακατάλληλους για χειρουργική εκτομή Οι μελέτες περιελάμβαναν ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον 40Gy σε 20# Απουσιάζουν τυχαιοποιημένες μελέτες που συγκρίνουν την άμεση Ριζική RT με την παρηγορική RT που εφαρμόζεται μετά την εκδήλωση συμπτωματολογίας Ολική Επιβίωση ( 33-72% 2ετής, 17-55% 3ετής, 0-42% 5ετής) Επιβίωση σχετιζόμενη με τον καρκίνο (54-93% 2ετής, 22-56% 3ετής 13-39% 5ετής) RT φαίνεται να οδηγεί σε καλύτερη επιβίωση από την αναμενόμενη χωρίς θεραπεία Καλύτερα ποσοστά ύφεση & επιβίωσης παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με μικρότερους όγκους (π.χ. T1) και σ αυτούς που χορηγήθηκαν υψηλότερες δόσεις

NSCLC - Στάδια Ι και ΙΙ Βασικές αρχές ριζικής ακτινοθεραπείας Στόχος βέλτιστου σχεδιασμού RT: η αύξηση της αποδιδόμενης δόσης στον όγκο στόχο για βέλτιστο τοπικό έλεγχο της νόσου, με παράλληλη προφύλαξη των OAR Ακόμα και με δόσεις >70Gy, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα μη τοπικού ελέγχου της νόσου Υψηλότερες δόσεις απαιτούνται (Πρακτικά D>60 Gy) Περιορισμοί: η ανοχή των γειτονικών υγιών οργάνων (organs at risk: OAR) - Υγιής πνεύμονας, νωτιαίος μυελός, οισοφάγος, καρδιά - (A.J. Hope et al. Int. J. Rad. Onc. B. Phys., 65(1),112-24, 2006) Πνεύμονας : Πυκνότητα ~ 0.25 gr/cm3 Μαλακοί Ιστοί : Πυκνότητα ~ 1 gr/cm3

Ριζική Ακτινοθεραπεία Σχέση δόσης τοπικού ελέγχου Study n Dose 3 yr Survival 5yr Survival (%) (Gy) (%) Jeremic 49 69.6 46 30 Krol 108 60-65 31 15 Kaskowitz 53 63 19 6 Morita 149 65 34 22 Slotman 31 48 42 8 Graham 103 60 35 14 Dosoretz 152 60-69 40 10

Ριζική Ακτινοθεραπεία Σχέση δόσης τοπικού ελέγχου Τοπικός έλεγχοςl (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 30 40 50 60 70 Συνολική δόση (Gy)

NSCLC - Στάδια Ι και ΙΙ Βασικές αρχές ριζικής ακτινοθεραπείας Στόχος βέλτιστου σχεδιασμού RT: η αύξηση της αποδιδόμενης δόσης στον όγκο στόχο για βέλτιστο τοπικό έλεγχο της νόσου, με παράλληλη προφύλαξη των OAR Ακόμα και με δόσεις >70Gy, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα μη τοπικού ελέγχου της νόσου Υψηλότερες δόσεις απαιτούνται (Πρακτικά ΤD>60 Gy) Περιορισμοί: η ανοχή των γειτονικών υγιών οργάνων (organs at risk: OAR) - Υγιής πνεύμονας, νωτιαίος μυελός, οισοφάγος, καρδιά - (A.J. Hope et al. Int. J. Rad. Onc. B. Phys., 65(1),112-24, 2006) Πνεύμονας : Πυκνότητα ~ 0.25 gr/cm3 Μαλακοί Ιστοί : Πυκνότητα ~ 1 gr/cm3

Σύμμορφη Ακτινοθεραπεία Περιορισμός του ακτινοβολούμενου όγκου των πνευμόνων, της καρδιάς και των λοιπών υγιών ιστών, με προσεκτικό σχεδιασμό των πεδίων Ελάττωση του ποσοστού επιπλοκών Δυνατότητα επίτευξης κλιμάκωσης της δόσης στα 80-100 Gy με την ίδια ένταση επιπλοκών, οδηγώντας σε βελτίωση του τοπικού ελέγχου

Continuous Hyperfractionated Accelerated RΤ (CHART) Η ελάττωση της δόσης ανά συνεδρία ελαττώνει την απώτερη τοξικότητα Η ελάττωση του συνολικού χρόνου της θεραπείας οδηγεί σε καλύτερο έλεγχο της νόσου, εξουδετερώνοντας τον επαναπολλαπλασιασμού των κλωνογεννητικών κυττάρων κατά τη διάρκεια της θεραπείας. 36 συνεδρίες των 1.5Gy σε 12 διαδοχικές ημέρες - 54 Gy 3 συνεδρίες ημερησίως (τουλάχιστον 6 ώρες μεταξύ των συνεδριών recovery φυσιολογικοί ιστοί)

Continuous Hyperfractionated Accelerated RT CHART Trial Saunders, M., Dische, S., Barrett, A. et al (on behalf of the CHART steering committee)(1999). Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer: mature data from the randomised multicentre trial. Radiother. Oncol., 52, 137-48.

Continuous Hyperfractionated Accelerated RT CHART Trial ΣΚΕΛΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ 2 ΕΤΗΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗ SQUAMOUS ΑΣΘΕΝΩΝ (%) CHART 338 29 33 54 Gy/36 # 12 ημέρες ΣΥΜΒΑΤΙΚΗ ΑΚΘ 225 20 19 60 Gy/30 # 6 εβδομάδες Saunders, M., Dische, S., Barrett, A. et al (on behalf of the CHART steering committee)(1999). Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer: mature data from the randomised multicentre trial. Radiother. Oncol., 52, 137-48.

CHART vs συμβατική RT σε NSCLC Μια τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη (Saunders et al, 1997) 9% όφελος

CHART vs συμβατική RT σε NSCLC Μια τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη (Saunders et al, 1997) Μεγαλύτερη οξεία πνευμονίτις στο σκέλος των ασθενών με CHART Απουσία διαφοράς στην όψιμη τοξικότητα (πνευμονική ίνωση) Saunders, M., Dische, S., Barrett, A. et al (on behalf of the CHART steering committee)(1999). Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer: mature data from the randomised multicentre trial. Radiother. Oncol., 52, 137-48.

Συμβατική Ακτινοθεραπεία Ακτινοβολούμενος όγκος = 10cm x 10cm x 10cm = 1000mls

Σύμμορφη Ακτινοθεραπεία Ακτινοβολούμενος όγκος~ r 3 = 400mls Ελάττωση κατά 40-50%

Σύμμορφη Ακτινοθεραπεία

Στερεοτακτική ακτινοθεραπεία πνεύμονος Πρώιμου σταδίου NSCLC (Ι και επιλεγμένοι ΙΙΑ) Η χορήγηση πολύ υψηλών δόσεων ακτινοβολίας σε μια περιορισμένης έκτασης περιοχή του πνεύμονος σε μικρό αριθμό συνεδριών. Σε όγκους μέχρι 5 cm και σε επιλεγμένες περιπτώσεις και σε μεγαλύτερους μονήρεις όγκους εφόσον τηρηθούν οι όρια ανοχής των φυσιολογικών ιστών. Εντατικοποιημένα σχήματα με βιολογικά ισοδύναμες δόσεις άνω των 100 Gy σχετίζονται με σημαντικά καλύτερο τοπικό έλεγχο της νόσου και επιβίωση Αριθμός συνεδριών συνήθως 5 στις ΗΠΑ. 4-10 συνεδρίες σε κεντρικούς όγκους (εντός 2 cm από το κεντρικότερο βρογχικό δέντρο) είναι αποτελεσματικές και ασφαλείς, ενώ δόσεις 54-60 Gy σε 3 συνεδρίες θεωρούνται μη ασφαλείς και πρέπει να αποφεύγονται

Στερεοτακτική ακτινοθεραπεία πνεύμονος Κλασματοποίηση

Στερεοτακτική ακτινοθεραπεία πνεύμονος Πρώιμου σταδίου NSCLC (Ι και επιλεγμένοι ΙΙΑ) Σε ασθενείς που κρίνονται ιατρογενώς ανεγχείρητοι ή που δεν επιθυμούν να χειρουργηθούν Σε ασθενείς με υψηλό χειρουργικό κίνδυνο, ικανοί να υποβληθούν σε ευρεία τμηματεκτομή αλλά όχι σε λοβεκτομή (ηλικία>75) και με φτωχή αναπνευστική λειτουργία Σε όγκους μέχρι 5 cm και σε επιλεγμένες περιπτώσεις και σε μεγαλύτερους μονήρεις όγκους εφόσον τηρηθούν οι όρια ανοχής των φυσιολογικών ιστών. Εντατικοποιημένα σχήματα με βιολογικά ισοδύναμες δόσεις άνω των 100 Gy σχετίζονται με σημαντικά καλύτερο τοπικό έλεγχο της νόσου και επιβίωση Αριθμός συνεδριών συνήθως 5 στις ΗΠΑ. 4-10 συνεδρίες σε κεντρικούς όγκους (εντός 2 cm από το κεντρικότερο βρογχικό δέντρο) είναι αποτελεσματικές και ασφαλείς, ενώ δόσεις 54-60 Gy σε 3 συνεδρίες θεωρούνται μη ασφαλείς και πρέπει να αποφεύγονται

Στερεοτακτική ακτινοθεραπεία πνεύμονος Πρώιμου σταδίου NSCLC (Ι και επιλεγμένοι ΙΙΑ) Σε ασθενείς που κρίνονται ιατρογενώς ανεγχείρητοι ή που δεν επιθυμούν να χειρουργηθούν Σε ασθενείς με υψηλό χειρουργικό κίνδυνο, ικανοί να υποβληθούν σε υπολοβιακή εκτομή αλλά όχι σε λοβεκτομή (ηλικία>75) και με φτωχή αναπνευστική λειτουργία

Στερεοτακτική ακτινοθεραπεία πνεύμονος Stereotactic ablative radiotherapy (SABR ή SBRT) Timmerman R, Paulus R, Galvin J, et al. Stereotactic Body Radiation Therapy for Inoperable Early Stage Lung Cancer. JAMA 2010;303:1070-1076 Baumann P, Nyman J, Hoyer M et al. Outcome in a prospective phase II trial of medically inoperable stage I nonsmall cell lung cancer patients treated with stereotactic body radiotherapy. J Clin Oncol 2009;27:3290-3296. Onishi H, Shirato H, Nagata Y et al. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) for operable stage I non-small-cell lung cancer patients. Can SBRT be comparable to surgery? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:1352-1358. Shirvani SM, Jiang J, Chang JY, et al. Comparative effectiveness of 5 treatment strategies for early-stage non-small cell lung cancer in the elderly. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84:1060-1070. Palma D, Visser O, Lagerwaard FJ, et al. Impact of introducing stereotactic lung radiotherapy for elderly patients with stage I non-small-cell lung cell: A population-based time-trend analysis. J Clin Oncol 2010;28:5153-5159. Grutters JPC, Kessels AGH, Piijls-Johannesma M, et al. Comparison of the effectiveness of radiotherapy with photons, protons and carbon-ions for non-small cell lung cancer: A meta-analysis. Radiother Oncol 2010; 95:32-40. Σε ασθενείς ανεγχείρητους ή μεγάλης ηλικίας η SABR έχει επιτύχει συγκρίσιμα ποσοστά ελέγχου του πρωτοπαθούς όγκου και ολικής επιβίωσης με τη λοβεκτομή υψηλότερα ποσοστά ελέγχου του πρωτοπαθούς όγκου και ολικής επιβίωσης σε σύγκριση με τη 3D-CRT.

Στερεοτακτική ακτινοθεραπεία πνεύμονος Πρώιμου σταδίου NSCLC (Ι και επιλεγμένοι ΙΙΑ) Σε ασθενείς που κρίνονται ιατρογενώς ανεγχείρητοι ή που δεν επιθυμούν να χειρουργηθούν Σε ασθενείς με υψηλό χειρουργικό κίνδυνο, ικανοί να υποβληθούν σε τμηματεκτομή αλλά όχι σε λοβεκτομή (ηλικία>75) και με φτωχή αναπνευστική λειτουργία

Στερεοτακτική ακτινοθεραπεία πνεύμονος Stereotactic ablative radiotherapy (SABR ή SBRT) Shirvani SM, Jiang J, Chang JY, et al. Comparative effectiveness of 5 treatment strategies for early-stage non-small cell lung cancer in the elderly. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84:1060-1070. Grills IS, Mangona VS, Welsh R, et al. Outcomes After Stereotactic Lung Radiotherapy or Wedge Resection for Stage I Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2010;28:928-935. Crabtree TD, Denlinger CE, Meyers BF, et al. Stereotactic body radiation therapy versus surgical resection for stage I non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2010;140:377-386. Σε ασθενείς με υψηλό χειρουργικό κίνδυνο η SABR έχει επιτύχει συγκρίσιμα ποσοστά ελέγχου του πρωτοπαθούς όγκου και επιβίωσης με τη ευρεία λοβεκτομή

Στερεοτακτική ακτινοθεραπεία πνεύμονος SBRT vs λοβεκτομή 58 χειρουργήσιμοι σταδίου Ι NSCLC 31 SBRT 27 λοβεκτομή Chang JY, Senan S, Paul MA at al; Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomized trials. Lancet Oncol 2015;16:630-737.

Στερεοτακτική ακτινοθεραπεία πνεύμονος SBRT vs λοβεκτομή Συνδυασμένη ανάλυση 2 RCTs Μέσο διάστημα παρακολούθησης: 40.2 μήνες SBRT 35.4 μήνες λοβεκτομή Μικρότερη τοξικότητα στο σκέλος της SBRT Καλύτερη επιβίωση στο σκέλος της SBRT OS 3 έτη: 95% vs 79% Chang JY, Senan S, Paul MA at al; Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomized trials. Lancet Oncol 2015;16:630-737.

Συμπεράσματα Η εξωτερική ακτινοθεραπεία αποτελεί ασφαλή εναλλακτική επιλογή σε περιπτώσεις συνοσηρότητος ή επί μη επιθυμίας του ασθενούς να χειρουργηθεί στο NSCLC σταδίου Ι ή ΙΙ Η εξωτερική ακτινοθεραπεία αποτελεί μέρος της θεραπευτικής στρατηγικής στο LD-SCLC Η διενέργεια PET-CT αποτελεί αναπόσπαστο μέρος της διαχείρισης της νόσου 3D CRT και SBRT εκφράζουν τα διαδοχικά στάδια εξέλιξης των τεχνικών ακτινοθεραπείας Στόχος της ακτινοθεραπείας: η επίτευξη της κατά το δυνατόν υψηλότερης δόσης στον όγκο, με την παράλληλη προστασία των πέριξ υγιών ιστών.

Ευχαριστώ