Φυματίωση και Σακχαρώδης Διαβήτης: νεότερα επιδημιολογικά δεδομένα

Φυματίωση και Σακχαρώδης Διαβήτης: νεότερα επιδημιολογικά δεδομένα Κατερίνα Μανίκα Επίκουρη Καθηγήτρια Πνευμονολογίας Μονάδα Αναπνευστικών Λοιμώξεων Πνευμονολογική-Φυματιολογική Κλινική ΑΠΘ ΓΝΘ «Γ. Παπανικολάου»

Το διπλό φορτίο ΣΔ και ΤΒ Kapur A, Diabetes Res Clin Pract 2013

80% των ασθενών με ΣΔ ζουν σε χώρες χαμηλού/ μέσου εισοδήματος IDF. Diabetes Atlas 2014

Φυματίωση 2013 9.000.000 ασθενείς 1.500.000 θάνατοι WHO report, 2014 WHO report, 2014

Φυματίωση WHO report, 2014 WHO report, 2014

WHO report, 2014 ECDC, Surveillance report 2013

Φυματίωση, Ελλάδα ΚΕΕΛΠΝΟ, 2015

Φυματίωση, Ελλάδα Την περίοδο 2000-2003 μόνο το 38,7% των κρουσμάτων φυματίωσης στη Δυτική Ελλάδα αναφέρθηκαν στις αρχές δημόσιας υγείας Jelastopoulou E. Euro Surveill 2009;19:14 ΚΕΕΛΠΝΟ, 2015

Ποια είναι η επίπτωση στην Ελλάδα;

Η σχέση ΣΔ και ΤΒ είναι γνωστή από τη ρωμαϊκή εποχή θεωρήθηκε λιγότερο σημαντική λόγω της ανακάλυψης αποτελεσματικής θεραπείας και για τις δύο παθήσεις υποτιμήθηκε λόγω του βελτιωμένου ελέγχου της ΤΒ στις ανεπτυγμένες χώρες και της θεωρούμενης χαμηλής επίπτωσης του ΣΔ στις υπό ανάπτυξη χώρες, όπου η επίπτωση της ΤΒ είναι υψηλότερη Ωστόσο Harries AD, PHA 2013

Η κατάσταση άλλαξε τα τελευταία 10 χρόνια Καθώς διαπιστώθηκε η τεράστια έκταση του προβλήματος του ΣΔ στις υπό ανάπτυξη χώρες η παγκόσμια επίπτωση της φυματίωσης ελαττώνεται αργότερα από ό,τι ήταν αναμενόμενο το επιστημονικό ενδιαφέρον για την αλληλεπίδραση των δύο νόσων αυξάνεται Harries AD, PHA 2013

Αλληλεπίδραση ΣΔ και ΤΒ Στα άτομα με ΣΔ Μεγαλύτερη πιθανότητα μόλυνσης από ΤΒ (?) Αύξηση της πιθανότητας εξέλιξης σε ενεργό ΤΒ Αλλοίωση της κλασσικής εικόνας της ΤΒ, με αποτέλεσμα τη δυσκολότερη διάγνωση Στα άτομα με ΤΒ Ο ΣΔ μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την έκβαση της νόσου Ο ΣΔ μπορεί να ευνοήσει την ανάπτυξη ανθεκτικής ΤΒ (?) Η TB μπορεί να αποτελέσει έναυσμα για την εκδήλωση ΣΔ Η αντιφυματική αγωγή μπορεί να αλληλεπιδράσει με την αγωγή για το ΣΔ

Έχουν οι ασθενείς με ΣΔ μεγαλύτερη πιθανότητα μόλυνσης από ΤΒ; μεγαλύτερη πιθανότητα εξέλιξης σε ενεργό ΤΒ, αν έχουν ήδη μολυνθεί; διαφορετική εικόνα και έκβαση ΤΒ; προδιάθεση για ανθεκτική ΤΒ;

ΣΔ και φυσική ιστορία της ΤΒ

ΣΔ και μόλυνση από Mtb Ελαττωμένη σύνδεση και φαγοκυττάρωση των μονοκυττάρων διαβητικών για το Μtb Καθυστέρηση στην παρουσίαση των αντιγόνων του Μtb στα Τ-λεμφοκύτταρα Αύξηση της IL-10 και ελάττωση της INF-γ στους πνεύμονες ασθενών με ΤΒ-ΣΔ Αύξηση της πιθανότητας μόλυνσης στους ασθενείς με ΣΔ που ήρθαν σε επαφή με ενεργό ΤΒ (OR 2.39) (?) Η επίδραση του ΣΔ στη μόλυνση από Mtb, τόσο στο επίπεδο της βασικής έρευνας όσο και σε επιδημιολογικό επίπεδο δεν έχουν διευκρινιστεί επαρκώς Gomez DI, Tuberculosis 2013, Restrepo BI, PLos ONE 2014 Vellerskog T, J Imunol 2010, Sun Q, Respirology 2012, Restrepo BI, Diabetes Res Clin Pract 2014

ΣΔ και λανθάνουσα ΤΒ Exp Clin Endocrinol Diabetes 2014 Latent Tuberculosis in Patients with Diabetes Mellitus: Prevalence, Progression and Public Health Implications Leow MK 220 pts με ΣΔ ελέγχθηκαν για LTBI (T-spot) και εξέλιξη σε ΤΒ LTBI: 28,2% TB: καμία 2007-2013 Η παρουσία οποιασδήποτε συννοσηρότητας συνδεόταν με τον κίνδυνο για LTBI 605 pts με ΣΔΙΙ χωρίς ιστορικό ΤΒ ελέγχθηκαν για LTBI με TST ( 5mm) και ΤΒ LTBI: 308 (51.3%) // 71 TST 59mm, 237 TST 10 TB: 5 (0.82%)

ΣΔ και εξέλιξη της λανθάνουσας σε ενεργό ΤΒ Η επίδραση του ΣΔ στην εξέλιξη της λανθάνουσας σε ενεργό ΤΒ αποτελεί την καλύτερα τεκμηριωμένη πλευρά της σχέσης ΣΔ και ΤΒ PLoS Med. 2008 Jul 15;5(7):e152. Σχετικός κίνδυνος εξέλιξης σε ενεργό ΤΒ σε ασθενείς με ΣΔ (vs μη ΣΔ): 3,11 (95%CI 2,27-4,26)

13 μελέτες 1.786.212 άτομα 17.698 περιπτώσεις ΤΒ Σημαντική ετερογένεια

Αυξημένος κίνδυνος ΤΒ σε άτομα με ΣΔ ανεξάρτητα από την επίπτωση της ΤΒ, την περιοχή και τις υποκείμενες νόσους Η σχέση ΣΔ/ΤΒ αυξάνεται όσο αυξάνεται η επίπτωση της ΤΒ Η σχέση ΣΔ/ΤΒ είναι μεγαλύτερη σε Κ. Αμερική, Ευρώπη και Ασία

ΣΔ και εξέλιξη της λανθάνουσας σε ενεργό ΤΒ Σε νεότερες μελέτες ο αυξημένος κίνδυνος της εμφάνισης ΤΒ σε άτομα με ΣΔ έχει επίσης διαπιστωθεί, αν και φαίνεται να είναι μικρότερος Η διακύμανση της επίδρασης του ΣΔ είναι σημαντική Παράγοντες που επιδρούν στη σχέση ΣΔ και ΤΒ είναι ο έλεγχος των επιπέδων σακχάρου και η ηλικία Restrepo BI, Diabetes Res Clin Pract 2014

Έλεγχος σακχάρου και κίνδυνος για ΤΒ Η αύξηση του κινδύνου για ΤΒ σε άτομα με ΣΔ αυξανόταν όσο ελαττωνόταν ο έλεγχος του σακχάρου Άτομα με ΣΔ και HbA1c<7% δεν είχαν αυξημένο κίνδυνο Άτομα με ΣΔ και HbA1c 7% είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο για ΤΒ (x3,11) και μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη ΤΒ (x3.08)

17.715 άτομα, 1652 με ΣΔ και 16063 χωρίς Ο ΣΔ σχετίστηκε με τη ΤΒ (HR: 2.09 95%CI 1.1-3.95) Ο κίνδυνος για ΤΒ αυξανόταν στους ασθενείς με ΣΔ όσο αυξανόταν ο αριθμός των επιπλοκών

61 ασθενείς με ΤΒ στο Τέξας και 172 στο Μεξικό Τριπλάσιος κίνδυνος ΤΒ και στις δύο χώρες σε ασθενείς με ΣΔ Η αποδιδόμενη σε ΣΔ ΤΒ ήταν 24% στο Τέξας και 26% στο Μεξικό Στο Τέξας σε άτομα ηλικίας 35-64 η αποδιδόμενη ΤΒ ήταν 48%

Diabetes-related tubeculosis in Denmark: effect of ethnicity, diabetes duration and year of diagnosis Kamper-Jorgensen Z, Int J Tuberc Lung Dis 2015 Οι ασθενείς με ΣΔ είχαν 1,9 μεγαλύτερη πιθανότητα για ΤΒ σε σχέση με αυτούς χωρίς ΣΔ, με εξαίρεση τους αφρικανικής προέλευσης Ο κίνδυνος ελαττωνόταν σημαντικά μέσα σε δύο χρόνια από τη διάγνωση του ΣΔ Όσο αυξανόταν η διάρκεια του ΣΔ τόσο ελαττωνόταν η πιθανότητα ΤΒ

Πρέπει οι ασθενείς με ΣΔ να ελέγχονται συστηματικά για LTBI;

169 ασθενείς με ΤΒ, οι 73 με ΣΔ Το QuantiFEROΝ-TB Gold είχε ευαισθησία 70% Η ευαισθησία του QuantiFEROΝ-TB Gold ήταν μεγαλύτερη για τους ασθενείς με ΣΔ (81 vs 63%) Η ευαισθησία του Τ-SPOT.TB ήταν 93% Η ευαισθησία των IGRA δεν φαίνεται να επηρεάζεται από την παρουσία του ΣΔ

ΣΔ και παραγωγή INF-γ Diabetes is associated with lower tuberculosis antigen-specific interferon gamma release in Tanzanian tuberculosis patients and non-tuberculosis controls. Faurholt-Jepsen D, Scand J Infect Dis 2014 187 ασθενείς με επιβεβαιωμένη πνευμονική ΤΒ και 190 controls υποβλήθηκαν σε OGTT και ελέγχθηκαν για την παρουσία Τλεμφοκυττάρων ικανών να αναγνωρίζουν αντιγόνα του Mtb με IGRA η παρουσία ΣΔ σχετίστηκε με ελαττωμένα επίπεδα INF-γ τα αυξημένα επίπεδα σακχάρου σχετίστηκαν αρνητικά με την INF-γ Η σχέση ΣΔ και INF-γ δεν συσχετίστηκε με την παρουσία ΤΒ Η αξιοπιστία των IGRA για τη διάγνωση της LTBI σε άτομα με ΣΔ τίθεται υπό αμφισβήτηση

Επίδραση του ΣΔ στην εικόνα και έκβαση της ΤΒ Η επίδραση του ΣΔ στην εικόνα και την έκβαση της ΤΒ πιστοποιείται από πολλές μελέτες

Στους ασθενείς με ΤΒ, ο ΣΔ σχετίζεται με: Mικρότερη πιθανότητα περιορισμένων βλαβών στην α/α θώρακα Reed GW, PLoS ONE 2013 Περισσότερα συμπτώματα και χειρότερο δείκτη λειτουργικότητας Karnofsky Alisjahbana B, Clin Infect Dis 2007 Υψηλότερη συχνότητα πυρετού, αιμόπτυσης Μεγαλύτερη πιθανότητα θετικής χρώσης πτυέλων για οξεάντοχα Μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης πύκνωσης, κοιλότητας και βλαβών στους κάτω λοβούς Wang CS, Epidemiol Infect 2009 Jimenez-Corona ME, Thorax 2013 Μεγαλύτερο διάστημα ως την αρνητικοποίηση των πτυέλων Jimenez-Corona ME, Thorax 2013 Υψηλότερο αριθμό ουδετεροφίλων και CRP Fauholt-Jepsen D, Trop Med Int Health 2012

Ο ΣΔ σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θεραπευτικής αποτυχίας και θανάτου (RR 1.69) στους ασθενείς με ΤΒ

Ο ΣΔ αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς με ΤΒ (RR 1,89 σε 23 μελέτες και 4,95 στις μελέτες με διόρθωση για ηλικία και συννοσηρότητες)

Ο ΣΔ και το κάπνισμα αυξάνουν τον κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς με ΤΒ κατά τους 12 πρώτους μήνες (ΗR: 5.78) Η επίδραση του ΣΔ στη θνητότητα ήταν μεγαλύτερη σε άτομα < 50 ετών

Στους ασθενείς με ΤΒ ο ΣΔ σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής (RR: 3.89)

Πού αποδίδεται η δυσμενής επίδραση του ΣΔ στην πορεία της ΤΒ; Η αύξηση της φλεγμονώδους απάντησης στην περιφέρεια συνοδεύεται από περιορισμό της τοπικά (στον πνεύμονα), με αποτέλεσμα τη διευκόλυνση της ανάπτυξης των Mtb στην εστία της λοίμωξης Η φλεγμονώδης απάντηση σε τοπικό επίπεδο δεν είναι αποτελεσματική και ενδεχομένως συμβάλει στην ιστική καταστροφή Restrepo BI, Diabetes Res Clin Pract 2014

Πού αποδίδεται η δυσμενής επίδραση του ΣΔ στην πορεία της ΤΒ; Η ανεπαρκής ρύθμιση των επιπέδων σακχάρου σχετίζεται με δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος και ελάττωση της ιστικής αιμάτωσης Τα επίπεδα των αντιφυματικών φαρμάκων στους διαβητικούς μπορεί να είναι υποθεραπευτικά Restrepo BI, Diabetes Res Clin Pract 2014

Επίπεδο σακχάρου και έκβαση ΤΒ 3116 ασθενείς με ΤΒ (24% με ΣΔ): η κακή ρύθμιση των επιπέδων σακχάρου σχετίστηκε με δυσμενή έκβαση της ΤΒ Nandakumar N, PLoS ONE 2013 1586 ασθενείς με ΤΒ (12% με ΣΔ): η κακή ρύθμιση των επιπέδων σακχάρου σχετίστηκε με χειρότερα ποσοστά αρνητικοποίησης των πτυέλων, αλλά όχι με χειρότερη έκβαση Mi F, Trp Med Int Health 2013 1671 ασθενείς με ΤΒ (11% με ΣΔ): η κακή έκβαση σχετίστηκε με λιγότερη θεραπεία για το ΣΔ, μεγαλύτερη δυσκολία για επίσκεψη σε ενδοκρινολόγο και εξειδικευμένη φροντίδα Magee MJ, Int J Infect Dis 2013

ΣΔ και ανθεκτική ΤΒ 2.878 ασθενείς με ΤΒ στα σύνορα Τέξας-Μεξικού 161 (5,6%) είχαν MDR-TB/ Τέξας 3.4%, Μεξικό 7,8% 688 (23,9%) είχαν ΣΔ / Τέξας 27,8%, Μεξικό 20% Η MDR-TB σχετιζόταν σημαντικά με την παρουσία ΣΔ στο Τέξας (OR 2.1 95%CI 1.1-4.2) και στο Μεξικό (OR 1.8 95%CI 1.1-2.9) Οι ασθενείς με ΣΔ δεν είχαν συχνότερα ιστορικό παλιάς ΤΒ Στο Τέξας η αντοχή ήταν πρωτοπαθής σχεδόν στο σύνολο των ασθενών

Πού θα μπορούσε να οφείλεται η σχέση ΣΔ και MDR-TB; Η AUC της RIF ήταν 53% χαμηλότερη στους ασθενείς με ΤΒ και ΣΔ σε σχέση με αυτούς που δεν είχαν ΣΔ (12,3mg*h/L vs 25.9mg*h/L) Το μεγαλύτερο βάρος, η παρουσία ΣΔ και τα επίπεδα σακχάρου σχετίζονταν με την έκθεση στη RIF Πιθανή ελάττωση απορρόφησης της RIF λόγω αύξησης του γαστρικού ph από την υπεργλυκαιμία Πιθανές διαταραχές μεταβολισμού της RIF

Πού θα μπορούσε να οφείλεται η σχέση ΣΔ και MDR-TB; Η διαταραχή ελέγχου των επιπέδων γλυκόζης οδηγεί σε διαταραχή της φαγοκυττάρωσης, της χημειοταξίας, της παραγωγής ελεύθερων ριζών Ο2 και της λειτουργίας των Τα-λεμφοκυττάρων Ανθεκτικά στελέχη του Mtb ενδεχομένως χαρακτηρίζονται από ελαττωμένη λοιμογόνο δύναμη (???) Το γονίδιο KatG συμβάλλει στην προστασία του Mtb έναντι του οξειδωτικού stress και κωδικοποιεί την καταλάση-περοξιδάση που μετατρέπει την ΙΝΗ στην ενεργή της μορφή Μεταλλάξεις στο KatG οδηγούν σε αντοχή στην ΙΝΗ και ενδεχομένως σε ελάττωση της λοιμογόνου δύναμης του Mtb, μέσω ελάττωσης της προστασίας του έναντι του οξειδωτικού stress Cohen T. Nat Med 2004, Burgos M. J Infect Dis 2003 Gagneux S. PLoS Pathog 2006, Fisher-Hosh S. Scand J Infect Dis 2008

Είναι η σχέση ΣΔ και ΤΒ μονόδρομος; Κοινοί παράγοντες κινδύνου κάπνισμα, αλκοολισμός, κακές διατροφικές συνήθειες και επίπεδο ζωής Το stress μίας σοβαρής χρόνιας φλεγμονής μπορεί να επιτείνει μία προϋπάρχουσα αντίσταση στην ινσουλίνη και να αυξήσει τις ανάγκες για ινσουλίνη, οδηγώντας σε υπεργλυκαιμία.

Στις χώρες με επιπολασμό ΤΒ <25/100.000, τουλάχιστον 1000 ασθενείς με ΣΔ πρέπει να ελεγχθούν ώστε να διαγνωστεί μία περίπτωση ΤΒ, σε αντίθεση με τις χώρες υψηλού επιπολασμού, όπου ο αριθμός είναι 90-350 Καθώς ο αριθμός των ατόμων με ΣΔ είναι μεγαλύτερος, λιγότεροι (ακόμη και 2-10) ασθενείς με ΤΒ χρειάζεται να ελεγχθούν ώστε να διαγνωστεί μία περίπτωση ΣΔ Kapur A, Diabetes Res Clin Pract 2013

Ιατρείο Φυματίωσης Πνευμονολογική-Φυματιολογική Κλινική ΑΠΘ To εξωτερικό ιατρείο λειτουργεί από τον Ιούλιο του 2011 Επισκέψεις 2011: 65 2012: 334 2013: 332 2014: 487 2015: 454 ως τώρα Νέες περιπτώσεις 2013: 30ΤΒ 2014: 33ΤΒ, 2015: 35ΤΒ ως τώρα ΣΔ 2012-2013: 53 ασθενείς με ηλικία 50,07±19,03 έτη Ήδη γνωστός ΣΔ Ι σε 1 ασθενή, ΣΔΙΙ σε 2 ασθενείς Σε 1 ασθενή ΣΔ διαπιστώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Παρουσίαση περιστατικού Άντρας, 41 ετών, ελληνικής καταγωγής ΣΔ ΙΙ υπό αγωγή με δισκία Παραγωγικός βήχας και δεκατική πυρετική κίνηση από διμήνου Χρώση Ζ/Ν θετική Ανίχνευση RΝΑ M. tuberculosis

Έναρξη R, H, E αλλά. παραμονή θετικής καλλιέργειας 6 μήνες μετά CT κατά τη διάγνωση

7 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής

7 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής

αντοχή σε R, H, E, S έναρξη νέου σχήματος β γραμμής με: μοξιφλοξασίνη πυραζιναμίδη εθειοναμίδη κυκλοσερίνη καπρεομυκίνη ριφαμπουτίνη

τέλος αγωγής

3 χρόνια μετά το τέλος της αγωγής

Συμπεράσματα Ο ΣΔ αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης ΤΒ σε ήδη μολυσμένα άτομα Ο ΣΔ έχει δυσμενή επίδραση στην έκβαση της ΤΒ Στην Ελλάδα οι ασθενείς με ΤΒ πρέπει να ελέγχονται για ΣΔ Ο επαρκής έλεγχος των επιπέδων σακχάρου πρέπει να αποτελεί βασικό στόχο στους ασθενείς με ΤΒ Ο ΣΔ και η ΤΒ εμφανίζουν μία πολύπλοκη αλληλεπίδραση σε πολλά επίπεδα: επιδημιολογία, ανοσολογία, αντιμετώπιση

Ευχαριστώ