Νευροορμονική Διαταραχή στην Καρδιακή Ανεπάρκεια

Νευροορμονική Διαταραχή στην Καρδιακή Ανεπάρκεια Αθηνόδωρος Ν. Νικητόπουλος Επεμβατικός Καρδιολόγος Επιστημονικός Συνεργάτης Β ΚΚ ΑΠΘ Γενική Κλινική - Euromedica Εκπαιδευτικά Σεμινάρια, Καρδιακή Ανεπάρκεια, 28-29/11/2014, Αγ. Νικόλαος, Νάουσα

Δεν έχω να δηλώσω κάποια αντίθεση συμφερόντων

Καρδιακή Ανεπάρκεια - Ορισμός Ονομάζεται η παθολογική κατάσταση κατά την οποία η καρδιά δεν είναι ικανή να ικανοποιήσει τις μεταβολικές απαιτήσεις των περιφερικών ιστών

Percent of Population 16 14 12 10 8 6 4 2 0 14.7 12.8 9.1 4.9 1.9 1.4 0.3 0.2 20-39 40-59 60-79 80+ Men Women Prevalence of heart failure by age and sex (NHANES: 2003-2006). Source: NCHS and NHLBI.

Per 1,000 Person Years 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 41.9 32.7 22.3 14.8 9.2 4.7 65-74 75-84 85+ Age Men Women Incidence of Heart Failure* by age and sex. (FHS: 1980-2003). Source: NHLBI. * HF based on physician review of medical records and strict diagnostic criteria.

700 Discharges in Thousands 600 500 400 300 200 100 0 79 80 85 90 95 00 06 Years Male Female Hospital discharges for heart failure by sex. (United States: 1979-2006). Source: NHDS/NCHS and NHLBI. Note: Hospital discharges include people discharged alive, dead and status unknown.

Heart Failure Patients in US (Millions) Epidemiology of Heart Failure in the US 12 10 8 6 4 2 3.5 4.7 10 More deaths from heart failure than from all forms of cancer combined 550,000 new cases/year 4.7 million symptomatic patients; estimated 10 million in 2037 0 1991 2000 2037* *Rich M. J Am Geriatric Soc. 1997;45:968 974. American Heart Association. 2001 Heart and Stroke Statistical Update. 2000.

Heart Failure Demographics 8 7 6 Millions 5 4 3 2 1 0 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 The graph shows an increasing incidence of heart failure patients from 1970 to 2040

Καρδιακή Παροχή ΚΛΟΑ = όγκος παλμού x καρδιακή συχνότητα Όγκος παλμού = EDV ESV ( 70ml) Καρδιακή συχνότητα 60-100σφ/λεπτό Καρδιακή παροχή 5lt/min

Έλεγχος Συχνότητας: -αυτόνομο νευρικό σύστημα -νευροχυμικό σύστημα Έλεγχος Όγκου Παλμού: -προφορτίο -συσταλτικότητα -μεταφορτίο

Καρδιακή Ανεπάρκεια Φυσιολογική Καρδιά Ανεπαρκούσα Καρδιά

Τύποι Καρδιακής Ανεπάρκειας Με μειωμένο κλάσμα εξώθησης Αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια Οξεία καρδιακή ανεπάρκεια Αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια ή ή/και ή ή Με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης Δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια Μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια

HF PATHOPHYSIOLOGY Normal HFrEF HFpEF

Αντιρροπιστικοί μηχανισμοί Νόμος Frank-Starling Ενεργοποίηση νευροχυμικών συστημάτων Σύστημα Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης Αδρενεργικό Νευρικό Σύστημα Ενδοθηλίνη Αντιδιουρητικά πεπτίδιά (ANP) Αναδιαμόρφωση του μυοκαρδίου

Το ερέθισμα αποτελεί η σταδιακή πτώση της συσταλτικότητας και επομένως η πτώση της καρδιακής παροχής Ενεργοποίηση του συμπαθητικού ΝΣ Ενεργοποίηση του συστήματος ΡΑΑ

ΚΛΟΑ = όγκος παλμού x καρδιακή συχνότητα

ΑΠ = καρδιακή παροχή x περιφερικές αντιστάσεις

Αρτηριακή αγγειοσύσπαση Ενεργοποίηση των α-αδρενεργικών υποδοχέων Διατήρηση ροής σε ζωτικά όργανα (καρδιά, εγκέφαλος), εις βάρος των υπολοίπων (δέρμα, σπλάχνα, νεφροί)

Το ερέθισμα αποτελεί η σταδιακή πτώση της συσταλτικότητας και επομένως η πτώση της καρδιακής παροχής Ενεργοποίηση του συμπαθητικού ΝΣ Ενεργοποίηση του συστήματος ΡΑΑ

Πυροδοτικοί μηχανισμοί ΣΡΑΑ 1. Πτώση της αιμάτωσης των νεφρών 2. Μειωμένη συγκέντρωση άλατος στους νεφρούς (macula densa) 3. Απευθείας διέγερση των β2-υποδοχέων των ρενινοπαραγωγών κυττάρων της παρασπειραματικής συσκευής, από το συμπαθητικό Ν.Σ.

1) Έκκριση ρενίνης (πρωτεάση), και μετατροπή του αγγειοτενσινογόνου (ήπαρ) σε αγγειοτενσίνη Ι

1) Έκκριση ρενίνης (πρωτεάση), και μετατροπή του αγγειοτενσινογόνου (ήπαρ) σε αγγειοτενσίνη Ι 2) Μετατροπή από το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) της αγγειοτενσίνης Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ (πνεύμονες, αγγεία)

Αγγειοτενσίνη ΙΙ Αγγειοσύσπαση Έκκριση αλδοστερόνης από τα επινεφρίδια Διέγερση του υποθαλάμου και πρόκληση του αισθήματος της δίψας (έκκριση ADH)

Αλδοστερόνη Επαναπρόσληψη Να από το άπω σωληνάριο (αποβολή Καλίου) Επαναπρόσληψη ύδατος Αύξηση ενδαγγειακού όγκου

Αλισκιρένη: απευθείας αναστολέας της ρενίνης Ένδειξη για υπέρταση, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα

Λόγοι αποτυχίας της ΦΑ 1. Πολλαπλά ενζυμικά μονοπάτια στο ΣΡΑΑ 2. Η επίτευξη αναστολής της παραγωγής αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι μόνο μερική 3. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ έχει αρνητική ανάδραση στην ρενίνη, με τη δράση της τελευταίας να είναι σημαντικά αυξημένη στους ασθενείς υπό ΦΑ με ΑΜΕΑ/ΑΤΙΙ κάτι που μπορεί να οδηγήσει τελικά και σε αύξηση των επιπέδων αγγειοτενσίνης ΙΙ (φαινόμενο angiotensin breakthrough ) 4. Μπορεί να παρατηρηθεί ενεργοποίηση των υποδοχέων ATR2 της αγγειοτενσίνης ΙΙ, με παρόμοιες δράσεις 5. Σε χρόνια χρήση ΑΜΕΑ ή ΑΤΙΙ τα επίπεδα της Αλδοστερόνης μπορεί να επανέλθουν σε φυσιολογικά επίπεδα (φαινόμενο Aldo breakthrough )

Συνδυασμός φαρμάκων;

ONTARGET Ramipril Telmisartan Combination Systolic -6.0-6.9-8.4 Diastolic -4.6-5.2-6.0

CHARM: Clinical implications

Το μέλλον;

Kaplan-Meier Estimate of Cumulative Rates (%) PARADIGM-HF: All-Cause Mortality 32 24 HR = 0.84 (0.76-0.93) P<0.0001 Enalapril (n=4212) 835 711 16 8 LCZ696 (n=4187) Patients at Risk 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 Days After Randomization LCZ696 Enalapril 4187 4212 4056 4051 3891 3860 3282 3231 2478 2410 1716 1726 1005 994 280 279

Angiotensin Neprilysin Inhibition With LCZ696 Doubles Effect on Cardiovascular Death of Current Inhibitors of the Renin-Angiotensin System % Decrease in Mortality 0% Angiotensin receptor blocker ACE inhibitor Angiotensin neprilysin inhibition 10% 15% 18% 20% 30% 20% 40% Effect of ARB vs placebo derived from CHARM-Alternative trial Effect of ACE inhibitor vs placebo derived from SOLVD-Treatment trial Effect of LCZ696 vs ACE inhibitor derived from PARADIGM-HF trial

Παθοφυσιολογία Συστολική δυσλειτουργία: Προοδευτική επιδείνωση της μυοκαρδιακής συσταλτικότητας Αφορά περιπτώσεις υπέρτασης, ισχαιμικής βλάβης, υπερφόρτωσης όγκου και διατατικής μυοκαρδιοπάθειας

Hypertension is the No. 1 risk factor for HF 60 Framingham Heart Study Populationattributable risk (%) 40 20 0 HTN MI Angina VHD LVH Diabetes Hazard ratio M 2.1 6.3 1.4 2.5 2.2 1.8 W 3.3 6.0 1.7 2.1 2.8 3.7 Men Women VHD = valvular heart disease

Treating Hypertension to Prevent HF Aggressive blood pressure control: Decreases risk of new HF by ~ 50% 56% in DM2 Aggressive BP control in patients with prior MI: Decreases risk of new HF by ~ 80% Lancet 1991;338:1281-5 (STOP-Hypertension JAMA 1997;278:212-6 (SHEP) UKPDS Group. UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-713

Percent of Population Prevalence of HBP in adults 20 years of age by age and sex (NHANES: 2005 2008). 90 80 78,5 70 64,0 69,3 66,7 60 50 54,0 53,3 40 37,1 35,2 30 25,1 20 19,0 10 11,1 6,8 0 20-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+ Age Male Female Source: NCHS and NHLBI. Hypertension is defined as SBP 140 mm Hg or DBP 90 mmhg, taking antihypertensive medication, or being told twice by a physician or other professional that one has hypertension. 2010 American Heart Association, Inc. All rights reserved. Roger VL et al. Published online in Circulation Dec. 15, 2010

Percent of Population With Hypertension 100 80 60 40 20 0 78.3 81.5 75.6 65.6 53.4 46.8 44.6 36.1 29.2 Awareness Treatment Controlled 20-39 40-59 60+ Extent of Awareness, Treatment and Control of High Blood Pressure by Age (NHANES: 2003-2006). Source: NCHS and NHLBI.

Percent of Population Age-adjusted prevalence of obesity in adults 20 74 years of age, by sex and survey year (NHES: 1960 1962; NHANES: 1971 1975, 1976 1980, 1988 1994, 1999-2002 and 2003-2006).. 40 35 33,1 34,0 35,2 30 25 28,1 26,0 20 15 10 10,7 12,2 12,8 20,6 15,7 16,8 17,1 5 0 Men Women 1960-62 1971-75 1976-80 1988-94 1999-2002 2003-06 Obesity is defined as a BMI of 30.0. Source: Health, United States, 2009 (NCHS). 2010 American Heart Association, Inc. All rights reserved. Roger VL et al. Published online in Circulation Dec. 15, 2010

Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας

Therapies Relative Risk Reduction Mortality 2 year ACE-I 23% 27% Β-Blockers 35% 12% Aldosterone Antagonists 30% 19% ICD 31% 8.5%

Ενεργοποίηση νευροχυμικών συστημάτων Νορεπινεφρίνη Ρενίνη- Αγγειοτενσίνη- Αλδοστερόνη (RAAS) Ενδοθηλίνη Νεφροί Ήπαρ Επινεφρίδια Ενδοθηλιακά κύτταρα σε όλο το αρτηριακό δίκτυο Θετική ινότροπη δράση Θετική χρονότροπη δράση Αγγειοσύσπαση Κατακράτηση Να/ύδατος Έκκριση νορεπινεφρίνης Αναδιαμόρφωση μυοκαρδίου Αγγειοσύσπαση ANP Κολπικό μυοκάρδιο Αγγειοδαστολή, νατριούρηση BNP Κοιλιακό μυοκάρδιο Αγγειοδαστολή, νατριούρηση CNP Αγγειακό τοίχωμα Αγγειοδαστολή, νατριούρηση

Percent of Population 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 77.3 70.8 65.4 64.6 53.2 54.1 38.8 38.4 24.4 16.2 12.2 6.6 20-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+ Men Women Prevalence of high blood pressure in Adults age 20 and older, by age and sex (NHANES: 2003-2006). Source: NCHS and NHLBI.

50 Percent of Population 40 30 20 10 25.6 30.3 27.0 22.9 27.8 27.6 40.3 38.5 37.5 38.2 41.4 41.9 26.924.8 23.7 25.0 25.4 26.4 0 NH White Men NH White Women NH Black Men NH Black Women Mexican American Men Mexican American Women 1988-94 1999-02 2003-06 Age-adjusted prevalence trends for high blood pressure in Adults age 20 and older by race/ethnicity, sex and survey (NHANES: 1988-94, 1999-02 and 2003-06). Source: NCHS and NHLBI. NH- non-hispanic.

Diastolic dysfunction: Inability of the heart chamber to relax, expand, and fill sufficiently during relaxation to accommodate an adequate ventricular blood volume.

Neurohormones and HFpEF HFpEF Activation of sympathetic NS Cardiac output Renin Heart rate Vasoconstriction Angiotensin I Cardiac filling time Cardiac filling pressure Cardiac remodeling Na/H 2 O retention Angiotensin II Aldosterone

RENIN-ANGIOTENSIN ALDOSTERONE SYSTEM (RAAS) HFpEF Activation of sympathetic NS Cardiac output Renin Heart rate Vasoconstriction Angiotensin I Cardiac filling time Cardiac filling pressure Cardiac remodeling Na/H 2 O retention Angiotensin II Aldosterone Aldosterone antagonist ACEI ARB

Pathologic Progression of CV Disease Coronary artery disease Sudden Death Hypertension Diabetes Myocardial injury Pathologic remodeling Low ejection fraction Death Cardiomyopathy Valvular disease Pump failure Neurohormonal stimulation Myocardial toxicity Symptoms: Dyspnea Fatigue Edema Chronic heart failure Adapted from Cohn JN. N Engl J Med. 1996;335:490 498.

Prevalence of Heart Failure by Age and Sex in CHS HF is predominantly a disorder of the older adult population and of the greater than 5 million adults with HF in the United States, 50% are at least 75 years of age..

NEUROHORMONES AND HFpEF HFpEF Activation of sympathetic NS Cardiac output Renin Heart rate Vasoconstriction Angiotensin I Cardiac filling time Cardiac filling pressure Cardiac remodeling Na/H 2 O retention Angiotensin II Aldosterone

HFpEF PATHOPHYSIOLOGY Ventricular hypertrophy Inflammation LV Neurohormones Impaired cardiac relaxation

Neurohormonal Intervention in Heart Failure Heart Failure Reninangiotensin system Sympathetic nervous system ACE inhibition Beta Blockade

Heart Failure Patients in US (Millions) 12 10 8 6 4 2 3.5 Epidemiology of Heart Failure in the US 4.7 10 More deaths from heart failure than from all forms of cancer combined 550,000 new cases/year 4.7 million symptomatic patients; estimated 10 million in 2037 0 1991 2000 2037* *Rich M. J Am Geriatric Soc. 1997;45:968 974. American Heart Association. 2001 Heart and Stroke Statistical Update. 2000.

Heart Failure Treatments: Medication Types Type ACE inhibitor (angiotensin-converting enzyme) ARB (angiotensin receptor blockers) What it does Expands blood vessels which lowers blood pressure, neurohormonal blockade Similar to ACE inhibitor lowers blood pressure Beta-blocker Digoxin Diuretic Aldosterone blockade Reduces the action of stress hormones and slows the heart rate Slows the heart rate and improves the heart s pumping function (EF) Filters sodium and excess fluid from the blood to reduce the heart s workload Blocks neurohormal activation and controls volume

Heart Failure Etiology and Pathophysiology **Counter regulatory processes Natriuretic peptides: atrial natriuretic peptide (ANP) and b-type natriuretic peptide (BNP)- *also dx test for HF Released in response to inc. in atrial volume and ventricular pressure Promote venous and arterial vasodilation, reduce preload and afterload Prolonged HF > depletion of these factors

Heart Failure Etiology and Pathophysiology Counter regulatory processes Natriuretic peptides- endothelin and aldosterone antagonists Enhance diuresis Block effects of the RAAS Natriuretic peptides- inhibit development of cardiac hypertrophy; may have antiinflammatory effects