Hematopoieza LEUCOCITE Functia imunitara a organismului. Raspunsuri imune nespecifice

Hematopoieza- Eritropoieza Maduva osoasa rosie- retea de tesut conjunctiv reticular- cuprinde celule vasculare imature, macrofage, adipocite si celule reticulare- secreta fibrele tesutului conjunctiv Maduva rosie hematoformatoare- oasele axiale, extremitati proximale ale centurilor osoase si zona proximala a epifizelelor hunerusului si femurului 20-25% din maduva activa este eritropoietica

Eritropoieza Celule: - Celula stem hematopoietica- pluripotenta insensibila la factori umorali - Celula suse angajata- raspunde la factori umorali ex eritropoietina angajarea este semnalizata de catre prezenta la suprafata membranei a receptorilor care raspund la hormoni specifici sau factori de crestere

Etapele eritropoiezei 1. Perioada mezodermala ziua 14-18 a vietii intrauterine hemocitoblast- celula mobila suspendata in plasma- da nastere la MEGALOCITE hemohistioblast- celula fixa- inclavat in peretele vascular 2. Perioada hepatosplenica- luna a3-a pana in luna a 7-a a vietii intrauterine - productie in ficat si splina de ERITROCITE 3. Perioada medulara- luna a 7a vietii intrauterine si se continua la adult

Etapele eritropoiezei 1. Etapa de diviziune- celula suse pluripotenta- element identic si un element precursor seriei eritrocitare 2. Etapa de maturare- reducerea dimensiunilor celulare, sinteza de Hb, si involutia nucleului 3. Etapa de lansare- citodiabaza- dupa 24-48 de ore de la lansarea reticulocitelor are loc maturarea lor si transformarea lor in ERITROCITE (ribozomi degradati de enzime intracelulare) reticulocite= 1-2% din totalitatea de eritrocite circulante CRIZA RETICULOCITARA- dupa 3-4 zile de la stimulare

Marieb EN, Hoehn K. Anatomy and Physiology 2013

Etapele eritropoiezei CELULA SUSE PLURIPOTENTA- PROERITROBLASTeritroblast bazofil- produce ribozomi in cantiate crescuta DIVIZIUNI!!!!!! Sinteza de Hb si acumularea de Fe- odata cu transformarea ERITROBLASTULUI BAZOFIL IN ERITOBLAST POLICROMATIC si apoi in ORTOCROMATIC culoarea rosie- Hb ERITROBLAST ORTOCROMATIC- cand acumuleaza marea majoritate de Hb- expulzeaza majoritatea organitelor - degenerarea nucleului- celula ia forma biconcava RETICULOCIT contine reticulum (network) cu ribozomi.!!! 15 zile

Martini F, Ober WC, Nath JN, Bartholomew EF, Petti K. Visual anatomy and physiology, 2011

Nutrienti esentiali in eritropoieza 1. Aminoacizii- aport alimente- - anemie hipoplastica KWASHIORKOR 2. Fier- deficit- anemie hipocroma microcitara 3. Vitamine- vitamina B12 (ciancobalamina) si acid folic- sinteza de nucleoproteine - deficit-tulburari ale metabolismului ADN - ANEMIE MEGALOBLASTICA (MACROCITE)- PERNICIOASA - vitamina C- absorbtia fierului - implicat in metabolismul ciancobalaminei si a acidului folic - deficit de vitamina C si acid folic- frecvent - ANEMIE NORMOCITARA/MICROCITARA/MACROCITARA CU CELULE NORMOCROME SAU HIPOCROME

Nutrienti esentiali in eritropoieza 3. Vitamine- VITAMINA B6 piridoxina- esentiala pentru sinteza hem si a nucleoproteinelor - ANEMIE MICROCITARA HIPOCORMAare nevoie de vitamina B6 - Riboflavina, Acid nicotinic, acid pantoteic, biotina, tiamina- ANEMIE NORMOCROMA NORMOCITARA VITAMINA E- esentiala pentru sinteza membranei eritrocitare - ANEMIE HEMOLITICA 4. Micronutrienti-microelemente Cu, Co, Zn, Mangan, Ni

Reglarea eritropoiezei 1. ERITROPOIETINA (EPO)- glicoproteina - rinichi - ficat

HIPOXIA REDUCEREA O2 SANGVIN HIPOXIE TISULARA RINICHI PRODUCTIA DE ERITROPOIETINA CRESTEREA EPO PLASMATICE STIMULAREA PRODUCTIEI DE ERITROCITE ERITROCITOZA

Reglarea eritropoiezei EPO actioneaza asupra celulei stem- stimuleaza formarea proeritroblastului - stimuleaza formarea de Hb - stimuleaza auto replicarea si proliferarea celulelor stem sensibile la eritropoietina NU!!! Influenteaza fazele de maturare

Reglarea eritropoiezei EPO- detectata in plasma si urina in conditii normale - valori crescute- anemie - hipoxie de altitudine - hipoxie secundara boli-

Reglarea eritropoiezei 2. Hormonii androgeni, tiroidieni, cortizol si hormonul de crestere ANEMIE NORMOCROMA NORMOCITARA

Marieb EN, Hoehn K. Anatomy and Physiology 2013

LEUCOCITELE Celule nucleate fara Hb Contin nucleu si organite celulare < 1% din volumul total de sange APARARE Agenti patogeni, toxine, resturi celulare, celule anormale sau lezate bacterii, virusuri, paraziti, toxine, celule tumorale

Valori normale,variatii Valori normale 4800 10.800/μl Cresteri Fiziologice - nn - ultimele 2 luni de sarcina -menstruatie Effort fizic Emotii Ingerare de alimente Cresteri Patologic Leucocitoze- adaptataive - reactii leucemoide - neadaptative Leucemii LEUCOPENII- INFECTII NICROBIENE- FEBRA TIFOIDA, PARATIFOIDA, INFECTII VIRUSALE, PARAZITARE, SEPTICEMII, IRADIERE RAZE X

LEUCOCITELE Granulocite contin granulatii in citoplasma (secretii vezicule si lizozomi) vizibile cu coloratia Giemsa neutrofile, bazofile, eozinofile forma sferica Nuclei lobati Agranulocite- contin granulatii mai mici celor continute in granulocite - nu se coloreaza - monocite, limfocite

Marieb E. Anatomy and Physiology 2013

Granulocite- Neutrofile 50-70% De 2X dimensiunea eritrocitelor CITOPLASMA contine 2 tipuri de granulatii - fixeaza coloranti bazici si acizi - unele contin enzime hidroliticesunt privite ca lizozomi - altele (cele mai mici) contin proteine antimicrobiene= DEFENSINE NUCLEUL- consta in 3-6 lobi POLIMORFONUCLEARE Martini F, Ober WC, Nath JN, Bartholomew EF, Petti K. Visual anatomy and physiology, 2011

Granulocite Neutrofile Se deplaseaza spre tesuturi dupa cateva ore- pot supravietui minute/zile FAGOCITE distrug agenti patogeni si resturile celulare din tesuturile infectate sau lezate Elibereaza factori inflamatori/substante si enzime citotoxice/ Distrugerea bacteriilor are loc prin producere de RADICALI LIBERI Liza determinata de defensine- apare cand granulele ce contin defensine fuzioneaza cu fagozomul ce contine agentul microbian

Granulocite Neutrofile Antibacteriene in infectii bacteriene acute- meningite/apendicite

Granulocite Eozinofile 2-4% Dimensiune aprox aceeasi cu a Ne CITOPLASMA- granule sunt lizozom-like - contin enzime - le lipsesc enzimele care digera specific bacteriile NUCLEU in desaga Martini F, Ober WC, Nath JN, Bartholomew EF, Petti K. Visual anatomy and physiology, 2011

Granulocite Eozinofile FAGOCITOZA- inglobeaza si distrug agentii patogeni pe care s- au fixat anticorpii sau Elibereaza enzime citotoxice ucid parazitii Reduc inflamatia combat efectele histaminei in reactii alergice Se regasesc in sange si la nivelul mucoaselor gastrointestinale, respiratori, tract urinar- se opun invaziei parazitare Se deplaseaza spre tesuturi dupa cateva ore Supravetuiesc minute/zile

Granulocite Eozinofile Ataca paraziti- Paraziti- alimente, piele- se fixeaza la nivelul mucoasei intestinale si respiratorii Se ingamadesc in jurul parazitilor si elibereaza enzime din granulele citoplasmatice- la nivelul suprafatei parazitare-

Granulocite Eozinofile Modulatori ai raspunsurilor imune- CRESC- alergii + infectii parazitare

Granulocite bazofile 0.5 1% CITOPLASMA- granule de dimensiuni maricontin histamina- au afinitate pentru coloranti bazici Histamina- rol inflamator- vasodilatator - atrage alte leucocite ANTIHISTAMINICE!!!! Heparina- NUCLEU- forma de U sau S - nu se vede datorita granulatiilor Supravetuiesc ORE/ZILE MASTOCITE- similare bazofilelor- se regasesc in tesutul conjunctiv AMBELE CELULE se leaga de ANTICORPI- IgE elibereaza histamina

Granulocite bazofile Functie secretorie Se degranuleaza in prezenta atg-atc Reactii de hipersensibilitate imediata Leucotriene- Cresteri rare- varicela, variola

GRANULOCITE PROPRIETATI - MARGINATIE LEUCOCITARA - DIAPEDEZA- semnale care atrag leucocitele spre zonele specificeunde initiaza inflamatia/raspunsuri imune - SEMNALE- molecule de adeziune celulara etalate de catre celulele endoteliale si care formeaza vasele capilarelor la locul inflamatiei - miscari ameboidale - CHEMOTACTISM POZITIV- - FAGOCITOZA- neutrofile, eozinofile, monocite- agenti patogeni, resturi celulare Macrofge

3 8% Diametru 18 μm CITOPLASMA- NUCLEU- reniform Supravetuiesc LUNI Agranulocite Monocite Macrofage- rol in FAGOCITOZA - protectie antivirala, paraziti intracelulari, infectii cronice TBC - implicate in raspunsurile imune

Agranulocite Monocite 1. fagocitoza 2. secreta substante toxice- distrugere extracelulara 3. proceseaza si prezinta antigenele Limfocite T helper 4. Secreta citokine implicate in inflamatie, activarea si diferentierea LT helper, raspuns sistemic la infectii/injurie Macrofage- epitelii- piele, tract respirator gastreointestinal Capteaza si distrug bacterii si virusuri

25-45% Agranulocite LIMFOCITE NUCLEU de dimensiuni mari, sferic CITOPLASMA- cerc fin albastru palid diametru 5 to 17 μm, In torentul circulator- putine Supravetuiesc ORE/ANI

Agranulocite LIMFOCITE PROTECTIE specifica impotriva ag patogeni- bacterii, virusuri, toxine, celule canceroase Unele distrug direct/altii secreta anticorpi- Limfocite T- raspunsuri imune- actioneaza asupra celulelor infectate cu virusuri si a celulelor tumorale Limfocite B- dau nastere plasmocitelor- produc ANTICORPI

LEUCOPOIEZA Tesut Mieloid- maduva rosie hematoformatoareoase lungi, coaste, stern, pelvis, corp vertebral Tesut limfoid- noduli limfatici, splina, timus - produce limfocite derivate din celule cu originea in maduva hematoformatoare

LEUCOPOIEZA Primele celule vizibile la microscop: mieloblaste (granulocite) limfoblaste (limfocite) monoblasti (monocite). Pe masura ce se dezvolta/diferentiere - apar receptori pentru semnale chimice

LEUCOPOIEZA Stimulata de catre mesageri chimici- actiune paracrina sau endocrina- INTERLEUKINE si colonystimulating factors, or CSFs. IL-3, IL-5 CSFs- granulocyte-csf (G-CSF) stimuleaza productia de granulocite

LEUCOPOIEZA Citokine- sintetizate de diferite celule ale sistemului imun - actiune autocrina multipotent growth factor-1, interleukina-1, and interleukina-3 Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) stim. dezvoltarea neutrofilelor granulocyte-monocyte colony-stimulating factor (GM-CSF) monocite si eozinofile.

Raspunsuri imune IMUNITATE- capacitatea organismului de a recunoaste, neutraliza sau elimina agenti patogeni (microbi, celule anormale, materiale straine) Sistemele de aparare au un rol esential in- - apararea impotriva agentilor patogeni- bacterii, virusuri - eliminarea celulelor modificate- celule imbatranite, resturi celulare - identificarea si distrugerea celulelor anormale cu originea in organism (cancer) - respingerea tesuturilor de origine straina (obstacol in transplantul de organe)

Raspunsuri imune Raspunsurile imune nespecifice- asigura apararea neselectiva impotriva agresiunilor Raspunsurile imune specifice- orientate specific impotriva unei structuri straine numita antigen si implica o recunoastere specifica

Raspunsuri imune Raspunsuri imune nespecifice Raspunsuri imune specifice Aparare externa si interna PRIMA linie de aparare- piele si mucoase A DOUA LINIE de aparare- aparare interna- proteine antibacteriene, fagocite, celule care opresc propagarea invadatorului INFLAMATIA DACA sunt insuficiente- intervin LIMFOCITELE si prin actiunea lor specifica sustin raspunsurile imune nespecifice A TREIA LINIE DE APARARE- Au nevoie de timp pentru a interveni

Raspunsurile imune nespecifice si specifice Raspunsurile imune nespecifice si specifice- conlucreaza pentru a combate infectiile (limfocitele interactioneaza cu fagocitele) AMBELE elibereaza si recunosc aceleasi molecule de aparare RASPUNSURI IMUNE NESPECIFICE- - prezinta cai specifice pentru a tinti asupra substantelor straine RASPUNSURI IMUNE NESPECIFICE- elibereaza proteine care alerteaza celulele sistemului imun specific despre prezenta in organism a moleculelor straine specifice

Raspunsuri imune nespecifice Bariere externe PIELE SI MUCOASE Membrana epiteliala cheratinizata Cheratina- rezistenta la actiunea acizilor si a bazelor slabe/ enzime bacteriene si toxine Mucoasa digestiva, respiratorie, urinara, genitala Martini F, Ober WC, Nath JN, Bartholomew EF, Petti K. Visual anatomy and physiology, 2011

Raspunsuri imune nespecifice Bariere externe Acizi- piele, vaginal, secretii gastrice inhiba cresterea bacteriana Enzime-. Lizozim saliva, mucus respirator, lacrimi- distrug bacteriile enzimele gastrice care actioneaza asupra proteinelor- distrug diferite micororganisme Mucina- dizolvata in apa formeaza mucus- caile respiratorii - mucina salivara- Defensine-peptide antimicrobine secretate de piele si mucoase - cresc ca raspuns al inflamatie cand barierele externe sunt lezate - distrug membrana microbiana Alte substante chimice- piele- lipide din sebum +dermcidin din sudoare- toxic pentru bacterii

Raspunsuri imune nespecifice Aparare interna- celule si substante chimice 1. fagocite 2.Celule NK 3. inflamatia 4. Proteine antimicrobiene 5. febra Raspuns inflamator- macrofage, mastocite, leucocite, substante chimice- distrug agentii patogeni si refac tesuturile

1. Fagocitoza Indepartarea resturilor celulare, agenti patogeni Prima linie de atac celular NEUTROFILE MACROFAGE ( big eaters )- LIBERE FIXE- STELATE ficat EOZINOFILE

Tortora G, Derrickson B. Principles of anatomy and physiology 12 th edition, 2009

1. Fagocitoza 1. Fagocitele parasesc capilarele prin diapedeza 2. Fagocitele sunt atrase prin fenomenul de chemotaxism- de catre substante chimice eliberate de catre agentul patogen sau de celulele corpului uman 3. Fagocitele se leaga de target prin intermediul receptorilor de la nivelul membranei fagocitului 4. Fagocitele distrug tinta sau determina distrugerea proprie Martini F, Ober WC, Nath JN, Bartholomew EF, Petti K. Visual anatomy and physiology, 2011

Fox I, 2007

1. Fagocitoza!!!!! Fagocitul trebuie sa adere de agentul patogenrecunoastere a structurilor de suprafata a microorganismelor OPSONIZARE- - OPSONINE- proteine din sistemul complement sau anticorpi ajuta legarea fagocitelor de agentul patogen

1. Fagocitoza Neutrofile si macrofage- distrug agentul patogen prin enzime lizozomale DAR!!!! Bacil tuberculozei/paraziti- REZISTENTI la enzimele lizozomale si se pot multiplica in fagolizozom- intervin LIMFOCITE T helper- elibereaza substante chimice care stimuleaza macrofagele si activeaza enzime aditionale cu efecte letale: eliberare de radicali liberi productia de substante oxidante- (H2O2) cresterea ph si osmolaritatea fagolizozom- activeaza alte proteine care distrug agentul patogen Marieb E. Anatomy and Physiology 2013

1. Fagocitoza atunci cand fagocitele nu pot ingera agentul patogen (de dimensiuni mari)- vor elibera substante chimice toxice in fluidul extracelular in vederea distrugerii acestuia Ne- sunt distruse ca urmare a fagocitozei Macrofage- mai rezistente

2. Celule Natural Killer singurele celule care pot liza si distruge celule ANORMLEcanceroase si cele care contin virusi inainte de interventia apararii imune specifice Tip de limfocite granulare Identifica anormalitati ale celulelor- lipsa proteinelor CMH NK NU SUNT FAGOCITE Distrug direct celula tinta- prin inducerea apoptozei Produc substante chimice care amplifica reaspunsul inflamator

3. Inflamatia - totalitatea fenomenelor aparute in urma patrunderii unor agenti straini (virusi, fungi, bacterii) in tesuturile sanatoase sau in urma distrugerii tesuturilor proprii,prin factori traumatici, termici sau chimici. Previn raspandirea agentului patogen Indepartarea resturilor celulare si a ag patogen alerteaza sistemul imun specific initiaza fenomenul de reparare

3. Inflamatia Roseata Caldura Edem Durere Impotenta functionala

3. Inflamatia- eliberarea de substante chimice A. Eliberarea de substante chimice pro inflamatorii- in lichidul extracelular - eliberate de catre celuele lezate/stresate/imune MASTOCITE- histamina MACROFAGE- au receptori de membrana prin care recunosc ag patogen receptori Toll-like tirggeri pentru raspunsurile imune (11 ca numar)- Prin activare elibarea de citokine substante inflamatorii- kinine, prostaglandine,si complement. Vasodilatatie Atrag leucocite spre zona lezata

3. Inflamatia- vasodilatatia si cresterea permeabiltatii vasculare B. Vasodilatie- explica roseata si caldura Cresterea permeabilitatii- data de eliberarea de substante proinflamatorii EXUDAT- exudat contine factori ai coagularii si anticorpi Exudat- explica edemul Edem preseaza nervii adiacenti- durere Eliberarea de toxine bacteriene, efecte sensibilizante ale prostaglandinelor si ale kininelor - durere ASPIRINA!!!!

3. Inflamatia- Deplasarea fagocitelor C. Deplasarea fagocitelor Neutrofile si apoi macrofage. Daca exista agenti patogeni- activare sistem complement - acumulare de limfocite si macrofage

3. Inflamatia-Deplasarea fagocitelor C. Deplasarea fagocitelor- etape: 1. Leucocitoza- celulele lezate elibereaza factori inductori ai leucocitozei Neutrofile!!!! 5X in sange 2 Marginatia- celulele endoteliale inflamate exprima molecule de adeziune!!! de care se leaga Neutrofilele (Ne) se refera la fenomenul de atasare a fagocitelor de de marginile capilarelor si a venulelor postcapilare 3 Diapedeza-. Ne se strecoara printre celulele endoteliale ale capilarelor 4 Chemotaxism- substante chimice inflamatorii cu rol chemotaxic- atractie pt Ne si alte leucocite

3. Inflamatia-Deplasarea fagocitelor Monocitele se acumuleaza in zona lezata dupa neutrofile Monocite- se transforma in macrofage (12 ore)- contin lizozomi Macrofagele vor inlocui neutrofilele Macrofagele- ROL IMPORTANT!!!! - elimina resturile celulare - persista in zonele de inflamatie cronica FINAL- eliminarea ag patogeni, celule moarte, resturi celulare din zona lezata

4. Proteine antimicrobiene- Interferonii VIRUSURI- AC NUCLEIC inconjurat de structura proteica- le lipseste capacitatea de a produce ATP sau sinteza de proteine- In organism invadeaza celule si preiau resursele metabolice in vederea reproducerii Unele celule infectate secreta INTERFERONI- proteine cu rol de protectie a celulelor care inca nu au fost infectate IFN difuzeaza in apropierea celulelor pe care le stimuleaza sintetiza de proteine care interfera cu replicarea virala in celulele sanantoase prin blocarea sintezei de proteine si degradarea ARN viral Nu este virus specific IFN alpha si beta efecte antivirale si de activare a celulelor NK IFN gamma (γ)- produs de limfocite- activeaza macrofagele IFN- efect indirect de distrugere a celulelor canceroase

4.Proteine antimicrobiene- sistem complement 20 de proteine plasmatice- circula in forma inactiva Mecanism major de distrugere a susbtantelor straine in organism prin activare- elibereaza substante chimice inflamatorii lizeaza si distruge bacterii Stimuleaza eficienta mecanimselor de aparare nespecifice si specifice

4.Proteine antimicrobiene- sistem complement ACTIVARE- CALEA CLASICA- implica anticorpi - anticorpii lega ag patogen si leaga si componentele sist complement- prim pas in activarea complement CALEA LECTINEI- lectine proteine produse de sistemul imun nespecific pentru recunoasterea agentilor straini complementul - se leaga de polizaharidele de la suprafata miroorganismelor- leaga si activeaza CALEA ALTERNATIVA- activarea spontana- componentele sist complement intra in contact la suprafata micro- organismului

4. Proteine antimicrobiene- sistem complement Final- inflamatie, fagocitoza, liza celulara Liza celulara- cand se leaga MAC (membrane attack complex) la nivelul membranei celulare Stimularea celulelor mastocitare, bazofile- eliberare de histamina si atrage neutrofile si alte celule inflmatorii.

5. Febra Febra- raspuns sistemic ca raspuns al invaziei microorganismelor Raspuns adaptativ- rol benefic leucocite si macrofage elibereaza pirogeni- actioneaza asupra termostatului hipotalamus Febra- cauzeaza sechestrarea in ficat si splina a Fe si Zn - creste rata metabolismului tisular- grabind procesele de reparare

Reactii imune nespecifice Bariere mecanice fagocitoza Celule NK interferoni Sistem complement inflamatie febra