Η θέση των νεώτερων υπερηχογραφικών τεχνικών στην μελέτη αγγείων-καρδιακής λειτουργίας στις ρευματικές παθήσεις

Η θέση των νεώτερων υπερηχογραφικών τεχνικών στην μελέτη αγγείων-καρδιακής λειτουργίας στις ρευματικές παθήσεις ΙΓΝΑΤΙΟΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΔΗΣ MD, PhD, FESC ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑΣ Β ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΑΤΤΙΚΟΝ

Diseases of Connective tissue Rheumatic diseases Rheumatoid arthritis Systemic lupus erythematosus Systemic scleroderma Systemic vasculitis Adamantiades Behcet Giant cell arteritis Polyarteritis nodosa Churg Strauss Ankylosing spondylitis

Cardiac manifestations in patients with connective tissue diseases Impaired LV systolic and/or diastolic function Degenerative changes of mitral and aortic valves Pericarditis Pulmonary hypertension Vasculitis (Coronary arteritis/aortitis) Conduction system

Myocarditis in RA Nonspecific (20%in autopsy) amyloid deposition when associated with vasculitis, myocarditis and CHF have been observed. Leibowitz, W. B.: Ann. Intern. Med. 58:102, 1963. - Incidence of Myocarditis 37% Guedes C Arthritis Rheum 2001, 45:129 Impaired diastolic function related to duration of disease (E/A: mitral flow, S/D: pulmonary flow) Montecucco C et al Clin Exp Rheumatol 1999; 17:407 Di Franco M et al Ann Rheum Dis 2000;59:227

CAD in RA Patients with RA have 2 3 times more CAD than matched controls after controlling for traditional atherogenic risk factors By age 65 70 years, 75 80% of RA patients have angiographic evidence of CAD (30% with three vessel CAD).

Οι νεότερες ηχωκαρδιογραφικές τεχνικές TISSUE DOPPLER IMAGING SPECKLE TRACKING Μπορούν να απεικονίσουν περιοχές δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας και διαταραχής στη μυοκαρδιακή λειτουργία οι οποίες δεν μπορούν να είναι εμφανείς στις 2D εικόνες Eur J Echocardiog 2010 ;11(3):E5

RIGHT VENTRICLE Horton et al J Am Soc Echocardiogr 2009;22:776-792

Speckle tracking LV NORMAL VALUES Normal values: Longitudinal strain >18 % Longitudinal strain rate > 1.1 /s. Radial strain > 44% Radial strain rate > 2.43/s Reduced with older age RV NORMAL VALUES Horton et al J Am Soc Echocardiogr 2009;22:776-792 Kuznetsova et al. European Heart Journal 2008;29:2014 23

Incremental value of subclinical left ventricular systolic dysfunction for the identification of patients with obstructive CAD.Use of speckle tracking GLS:-17.4 sens:83%,spec:77% Gaetano Nucifora, Am Heart J 2010;159:148-57

Σύγκριση των παραμέτρων μυοκαρδιακής παραμόρφωσης μεταξύ των ΡΑ ασθενών και ομάδας ελέγχου. p=0.002 p=0.002 p=0.026 Ikonomidis I et al Heart 2009, Thrombosis and Haemostasis 2011, Circulation Cardiovasular Imaging2014

Σύγκριση των παραμέτρων μυοκαρδιακής παραμόρφωσης μεταξύ των ΡΑ ασθενών και ομάδας ελέγχου. p=0.045 p=0.040 p=0.701

Συσχέτιση των παραμέτρων μυοκαρδιακής παραμόρφωσης με αγγειολογικούς δείκτες και δείκτες του οξειδωτικού φορτίου. CFR FMD Nitrotyrosine r p r p r p Long. S (%) 0.436 0.013 0.367 0.040 Long. systolic SR (1/s) Long. diastolic SR (1/s) Circ. S (%) 0.390 0.030 Circ. systolic SR (1/s) Circ. diastolic SR (1/s) 0.487 0.005 0.479 0.030-0.367 0.046 0.554 0.032-0.384 0.036 0.452 0.011-0.345 0.057 0.547 0.015

Σχεδιασμός μελέτης Χορήγηση anakinra 150 mg/d n=23 Χορήγηση αυξημένης κατά 5mg δόσης πρεδνιζολόνης n=23 Ομάδα ελέγχου n=23 Βασική μελέτη 30 ημέρες θεραπείας Επίμηκες, κυκλοτερές και ακτινικό strain και strain rate, CFR, FMD, NT

70 Hyperemic coronary flow HYPEREMIC CF-VTId.c 60 50 40 30 20 Effects of anakinra on -Coronary flow 10 0 baseline 3h-post placebo 3h-post anakinra post month 5 Coronary flow reserve 4 3 CFR.. 2 Ikonomidis I Circulation. 2008 ;117:2662-9 1 0 baseline 3h-post placebo 3h-post anakinra post month

Rest Adenosine CFR=2.5 VTI=9cm Baseline VTI=23cm CFR=2.8 VTI=12cm 3h-Post anakinra VTI=34cm CFR=3.1 VTI=14cm 30 days-post anakinra VTI=43cm

25 Flow mediated dilatation 20 FMD.. 15 10 AO DIST 5 0 14 12 10 8 6 4 2 0 Baseline 3h-post placebo 3h-post anakinra post month Aortic distensibility Baseline 3h- post placebo 3h- post anakinra post month Arterial stiffness SV (2πr 2 x LVOT-VTI)/PP Aortic function indexes aortic strain 100 (AoS AoD)/AoD aortic root distensibility 2 (AoS AoD)/(AoD PP) aortic stiffness index ln(sbp/dbp) (AoS AoD)/AoD aortic pressure strain modulus PP/[(AoS AoD)/AoD] Effects of anakinra on -Endothelial function -Aortic wall properties

Ikonomidis I,Lekakis J, Paraskevaidis I Heart 2009 p=0.001 p=0.600 Response to treatment of myocardial deformation indices in anakinra and prednizolone treated patients p=0.013 p=0.814 p=0.008 p=0.310

Ανταπόκριση στη θεραπεία p=0.005 p=0.754 p=0.031 p=0.906

Ανταπόκριση στη θεραπεία p=0.005 p=0.900

Reduction of markers of apoptosis Similar reduction of Fas-ligand, Caspace 9 levels Ikonomidis I,Lekakis J,Thrombosis and Haemostasis 2011

Absolute and % changes of FAS and caspase-9, 3 hours postanakinra were also related to the absolute and % change in Longitudinal strain rate

Anti-inflammatory treatment base IL1ra Ikonomidis et al Circulation 2008

An example of a RA patient with impaired baseline mean longitudinal strain (-16,7%). Apoptotic markers were increased: Fas=667.14 pg/ml and Caspase- 9=1.70 ng/ml After 30 days treatment with anakinra, there was an improvement in mean longitud. strain (-20,3%). There was a parallell reduction in apoptotic markers: Fas=267.14 pg/ml and Caspase-9=0.60 ng/ml

RA with CAD vs. without CAD: differentiation by speckle tracking markers Ikonomidis I Lekakis J. Circulation Cardiovasc Imaging 2014

Healthy MVO EEF 33% 75 % 70 msec RA without CAD MVO EEF 26 % 64 % RA with CAD MVO EEF 20 % 50 % 85 msec 100 msec

RA no CAD NORMAL

Increased benefit of IL-1 inhibition in RA-CAD Anakinra:IL-1ra Ikonomidis I Lekakis J. Circulation Cardiovasc Imaging 2014

An example of a RA patient with CAD (LAD and D1)

An example of a RA patient with CAD (LAD and D1) and impaired baseline mean longitudinal strain (-6%) After 3-hours of anakinra injection there was an improvement in mean longitudinal strain (-10%) Baseline IL-1=3.8 pg/ml (normal value 0,2 pg/ml)

8.8 13 Post-Treatment

Pre anakinra 3h after anakinra rest adenosine

Effects of anakinra Reduction nitro-oxidative stress (MDA, Nitrotyrosine) Pro inflammatory markers (IL-6,CRP) Endothelin-1 and apoptosis Linked to changes in endothelial function and coronary flow, aortic wall properties Linked to improvement in LV function (Tissue doppler imaging, speckle traking)

RA myocarditis

3D-STRAIN

Subclinical cardiac dysfunction in SS association with prognosis SS Normal Examples of left ventricular circumferential strain, from mid-ventricular parasternal short axis view [upper panels], and of longitudinal strain, from 4-chamber apical view [lower panels], in a SSc patient [left] and in an healthy subject [right]. Cardiovasc Ultrasound. 2013; 11: 6.

Pulmonary Hypertension in Systemic Scleroderma In a review of 930 patients the cumulative prevalence of PHT: 13% PHT>30mmHg: mortality 20% at 20 months Doppler echocardiography offers a unique non-invasive method to assess pulmonary hypertension The results demonstrate the value of echocardiographic screening in all patients with SS MacGregor AJ et al Rheumatology 2001;40:453

Systemic scleroderma

Systemic vasculitis Adamantiades-Behcet's disease (ABD) is characterized by vasculitis leading to vascular complications (VC) increased arterial stifness,aneurysm formation stroke arterial or venous occlusive disease (50%) Coronary artery involvement occurs in <1% CABG difficult because of tissue fragility / risk of pseudoaneurysm formation. Endomyocarial fibrosis

Ikonomidis I J Am Coll Cardiol 2004;43:1075 81 Adamantiades-Behcet's disease (ABD) prediction of events Impaired aortic distensibility E/FPV >1,5 Recurrent venous thrombosis DT>190 ms DT>190ms, E/FPV >1,5 predicted vascular complications -with 83% sensitivity and 81% specificity ROC curve area: 81% (CI:65-97%) independently of age and risk factors.

Acute heart failure in Churg Strauss vasculitis Ikonomidis et al. J Thrombosis and Thrombolysis 2014

Before treatment Reduction of strain in all segments excluding CAD After treatment

Before treatment Baseline 3 months post-treatment

Fig. 4a Fig.4b 3c Fig.4c 7d Fig.4d edema gadolinium

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Η ΗΧΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΙΑ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΤΙΣ ΝΕΩΤΕΡΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΣΥΜΒΑΛΛΟΥΝ ΣΤΗΝ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΡΕΥΜΑΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΚΟΥΛΟΥΘΗΣΗ ΤΩΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΩΝ ΣΤΗ ΔΙΑΣΤΡΩΜΑΤΩΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ

66 y old female with RA and chest pain ADMISSION F/U

ADMISSION F/U

ADM ADM No significant coronary stenosis at angiography F/U

PRE-KINA POST-KINA REST ADEN

PRE-KINA POST-KINA

ADMISSION F/U

LV function in SS The lack of an increase of the LVEF measured by 2D echocardiography after isometric exercise may detect early cardiac involvement TDI early diastolic velocities were reduced Strain rate analysis: Diastolic dysfunction of longitudinal fiber with normal function of circumflex fibers in pts with SS Toumanidis SV et al Eur Heart J 1995;16:257 Plazak W Eur J Dermatology 2002 12:257

LV function in SLE SYSTOLIC FUNCTION. Myocarditis is clinically diagnosed in up to 10 % of patients with SLE RWMA involving the proximal segment of the IVS Toumanidis SV et al Eur Heart J 1995;16:257 DIASTOLIC FUNCTION. In 35% patients with active disease Increased A Decreased E/A ratio Kalke S Lupus 1999;8:250

SLE : LV diastolic and systolic dysfunction Pulm veins

E/E : 24

SPRV 75 mmhg

Cardiac catherisation S/D Mean Oximetry (mmhg) (mmhg) (SO2 %) Aorta 148/73 97 89 LV PWP v: 41, A: 35 32 PA 92/36 59 59 RV 90/22 RA v: 28, A: 30 23 58 Pulm. resistance 4.2 Wood ( <1.5)

Myocarditis in RA Nonspecific (20%in autopsy) amyloid deposition when associated with vasculitis, myocarditis and CHF have been observed. Leibowitz, W. B.: Ann. Intern. Med. 58:102, 1963. - Incidence of Myocarditis 37% Guedes C Arthritis Rheum 2001, 45:129 Impaired diastolic function related to duration of disease (E/A: mitral flow, S/D: pulmonary flow) Montecucco C et al Clin Exp Rheumatol 1999; 17:407 Di Franco M et al Ann Rheum Dis 2000;59:227

Aσθενής με ΡΑ προ της θεραπείας με anakinra παρουσιάζει μειωμένο mean longitudinal strain (-18,1%) RESULTS

Μετά από 30 ημέρες θεραπεία με anakinra, η ασθενής παρουσιάζει βελτίωση του mean longitudinal strain (-22,5%) RESULTS

Anti- TNFa in Rheumatoid arthritis Hürlimann,D Circulation. 2002;106:2184-2187.

Εισαγωγή 2 μήνες μετά

Δεξιά κοιλία

Εισαγωγή 2 μήνες μετά

ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΔΕΞΙΑΣ ΚΟΙΛΙΑΣ

Speckle tracking LV NORMAL VALUES Normal values: Longitudinal strain >18 % Longitudinal strain rate > 1.1 /s. Radial strain > 44% Radial strain rate > 2.43/s Reduced with older age RV NORMAL VALUES Horton et al J Am Soc Echocardiogr 2009;22:776-792 Kuznetsova et al. European Heart Journal 2008;29:2014 23

MYOCARDITIS

Μυοκαρδιακή παραμόρφωση H κίνηση της αριστερής κοιλίας κατά τη συστολή είναι μια σύνθετη διαδικασία που δεν αντικατοπτρίζεται επαρκώς από τους κλασικούς ηχωκαρδιογραφικούς (EF, FS) αλλά και TDI δείκτες. Δισδιάστατη ιστική παραμόρφωση (2-D Strain) - Νέα, απλή και ευαίσθητη μέθοδος για την προσέγγιση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας από τις κλασικές δισδιάστατες εικόνες - Perk et al.j Am Soc Echocardiogr 2007;20:234-43 - Serri et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:1175 81

2-D Strain Βασίζεται στην αυτόματη ανίχνευση μικρών μυοκαρδιακών τμημάτων (speckles) Επιτρέπει τη μελέτη της μυοκαρδιακής παραμόρφωσης και στους τρείς άξονες της κίνησής της με το επίμηκες strain (LS), κυκλοτερές strain (CS) και ακτινικό strain (RS)

Ανταπόκριση στη θεραπεία p=0.013 p=0.814 p=0.315 p=0.674 p=0.679 p=0.959

Absolute and % changes of FAS and caspase-9, 3 hours postanakinra were also related to the absolute and % change in Longitudinal strain rate

Συμπεράσματα (1) 1. Η μυοκαρδιακή παραμόρφωση είναι επηρεασμένη σε ΡΑ ασθενείς με διατηρούμενο EF και σχετίζεται με το οξειδωτικό φορτίο και την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. 2. Η χρόνια αναστολή της IL-1 παράλληλα με την ενδοθηλιακή λειτουργία και το οξειδωτικό φορτίο βελτιώνει και τη μυοκαρδιακή παραμόρφωση, ιδιαίτερα κατά τον επιμήκη και κυκλοτερή άξονα.

Συμπεράσματα (2) 3. Η βελτίωση αυτή οφείλεται πιθανώς στο συνδυασμό βελτίωσης της μυοκαρδιακής άρδευσης διαμέσου της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας και μείωσης οξειδωτικού στρες και κυτοκινών με αρνητική ινότροπη δράση 4. Η θεραπεία με αναστολή της IL-1 είναι περισσότερο δραστική από τα κορτικοστεροειδή στη βελτίωση της μυοκαρδιακής παραμόρφωσης. Ikonomidis et al, Heart 2009;95:1502-7

Συμπεράσματα (1) 1. Η μυοκαρδιακή παραμόρφωση είναι επηρεασμένη σε ΡΑ ασθενείς με διατηρούμενο EF και σχετίζεται με το οξειδωτικό φορτίο και την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. 2. Η χρόνια αναστολή της IL-1 παράλληλα με την ενδοθηλιακή λειτουργία και το οξειδωτικό φορτίο βελτιώνει και τη μυοκαρδιακή παραμόρφωση, ιδιαίτερα κατά τον επιμήκη και κυκλοτερή άξονα.

Συμπεράσματα (2) 3. Η βελτίωση αυτή οφείλεται πιθανώς στο συνδυασμό βελτίωσης της μυοκαρδιακής άρδευσης διαμέσου της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας και μείωσης οξειδωτικού στρες και κυτοκινών με αρνητική ινότροπη δράση 4. Η θεραπεία με αναστολή της IL-1 είναι περισσότερο δραστική από τα κορτικοστεροειδή στη βελτίωση της μυοκαρδιακής παραμόρφωσης. Ikonomidis et al, Heart 2009;95:1502-7

Cut-off values SR Basal peak systolic SR (l/s) showed significant differences among all 3 groups no cardiac involvement : 2.0 ± 0.4 Asymptomatic cardiomyopathy 1.55 ± 0.6 Symptomatic cardiomyopathy : 0.76 ± 0.3 Basal strain also demonstrated statistically significant differences among the groups no cardiac involvement : 19 ± 4%, Asymptomatic cardiomyopathy : 15 ± 4.5%, Symptomatic cardiomyopathy: 8.0 ± 5% Koyama et al Circulation. 2003;107:2446-2452

Speckle tracking Normal values: Longitudinal strain >18 % Longitudinal strain rate > 1.1 /s. Radial strain > 44% Radial strain rate > 2.43/s Reduced with older age Kuznetsova et al. European Heart Journal 2008;29:2014 23

Effects of IL-1 inhibition of wall motion abnormalities

ΙΣΤΙΚΗ ΤΑΧΥΤΗΤΑ ΙΣΤΙΚΗ MΕΤΑΤΟΠΙΣΗ ΡΥΘΜΟΣ ΠΑΡΑΜΟΡΦΩΣΗΣ ΙΣΤΙΚΗ ΠΑΡΑΜΟΡΦΩΣΗ

Επιμήκης (Longitudinal) Κυκλοτερής (Circumferential) Ακτινική (Radial)

rest base adenosine IL-1ra Ikonomidis et al Circulation 2008

Ανταπόκριση στη θεραπεία p<0.001 p=0.191 p<0.001 p<0.001