ΔΙΛΛΉΜΑΣΑ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΗΜΑΣΙΜΟΊ ΣΗΝ ΣΡΙΘΕΡΑΠΕΊΑ. Γεώργιος Γερμανίδης, Λέκηορας Γαζηρενηερολογίας Α.Π.Θ., Α Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ., ΠΓΝΘ Α.Χ.Ε.Π.

ΔΙΛΛΉΜΑΣΑ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΗΜΑΣΙΜΟΊ ΣΗΝ ΣΡΙΘΕΡΑΠΕΊΑ Γεώργιος Γερμανίδης, Λέκηορας Γαζηρενηερολογίας Α.Π.Θ., Α Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ., ΠΓΝΘ Α.Χ.Ε.Π.Α

Πώς θα χορηγούνται η Μποσεπρεβίρη και η Τελαπρεβίρη?

Σελαπρεβίρη σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία Ασθενείς χωρίς κίρρωση TVR + PEG- IFN + RBV TVR + PEG- IFN + RBV PEG- IFN + RBV Μη ανιχνεύσιμο HCV RNA την 4η και τη 12η εβδομάδα PEG-IFN + RBV Ανιχνεύσιμο (1000 IU/ml ή λιγότερο) την 4η ή/και τη 12η εβδομάδα Ασθενείς με κίρρωση ανεξάρτητα από το μη ανιχνεύσιμο HCV- RNA την 4η και τη 12η εβδομάδα TVR + PEG- IFN + RBV BOC + PEG-IFN PEG-IFN + RBV+ RBV 0 4 8 12 24 28 36 48 1000 IU/mL: Διακοπή των 3 φαρμάκων 1000 IU/mL: Ανιχνεύσιμο: Διακοπή των Διακοπή PR 3 φαρμάκων Ανιχνεύσιμο: Διακοπή PR Telaprevir EU SmPC

Σελαπρεβίρη σε ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία Προηγούμενη υποτροπή TVR + PEG- IFN + RBV TVR + PEG- IFN + RBV PEG- IFN + RBV Μη ανιχνεύσιμο HCV RNA την 4η και τη 12η εβδομάδα PEG-IFN + RBV Ανιχνεύσιμο (1000 IU/ml ή λιγότερο) την 4η ή/και τη 12η εβδομάδα Προηγούμενη μερική και μηδενική ανταπόκριση και κίρρωση προηγούμενη μηδενική ανταπόκριση: πιθανώς νέα εξέταση HCV RNA μεταξύ των εβδομάδων 4 και 12, εάν -/> 1000 IU/ml διακοπή όλων των φαρμάκων TVR + PEG- IFN + RBV BOC + PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV 0 4 8 12 24 28 36 48 1000 IU/mL: Διακοπή των 3 φαρμάκων 1000 IU/mL: Ανιχνεύσιμο: Διακοπή των Διακοπή PR 3 φαρμάκων Ανιχνεύσιμο: Διακοπή PR Telaprevir EU SmPC

Κανόνες διακοπής της θεραπείας με Σελαπρεβίρη If >1000 IU/mL at Week 4 or 12: stop all drugs* Weeks 0 4 8 12 *In prior null responders, consideration should be given to conduct an additional HCV RNA test between Weeks 4 and 12. If the HCV RNA concentration is >1000 IU/mL, telaprevir and PR should be discontinued Telaprevir EU SmPC

ΜΠΟΕΠΡΕΒΊΡΗ Ε ΑΘΕΝΕΊ ΧΩΡΊ ΠΡΟΗΓΟΎΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΠΡΩΣΟΘΕΡΑΠΕΤΟΜΕΝΟΙ ΑΘΕΝΕΙ με βάση την Εβδ 8 (RGT) : 4 εβδ PR + 24 εβδ ΒOC/PR (εάν εβδ 8 & εβδ 24 μη ανιχνεύσιμο) 4 εβδ PR + 32 εβδ ΒOC/PR + 12 εβδ PR= 48 εβδ θεραπεία συνολικά (εάν Εβδ 8 ανιχνεύσιμο και εβδ 24 μη ανιχνεύσιμο) Προσθήκη Boceprevir RGT: response guided therapy (κατευθυνόμενη θεραπεία με βάση την ανταπόκριση)

ΜΠΟΕΠΡΕΒΊΡΗ Ε ΑΘΕΝΕΊ ΜΕ ΠΡΟΗΓΟΎΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΠΡΟΗΓΟΤΜΕΝΑ ΑΠΟΣΤΧΟΝΣΕ (relapsers/partial responders): 4 εβδ PR + 32 εβδ ΒOC/PR + 12 εβδ PR= 48 εβδ θεραπεία συνολικά Προσθήκη Boceprevir

ΜΠΟΕΠΡΕΒΊΡΗ Ε ΚΙΡΡΩΣΙΚΟΎ ΚΑΙ ΜΗΔΕΝΙΚΆ ΑΝΣΑΠΟΚΡΙΘΈΝΣΕ Κιρρωτικοί και μηδενικά ανταποκριθέντες : 4 εβδ PR + 44 εβδ ΒOC/PR = 48 εβδ θεραπεία συνολικά Προσθήκη Boceprevir Η διάρκεια της τριπλής θεραπείας μετά από τις πρώτες 4 εβδομάδες διπλής θεραπείας δεν θα πρέπει να είναι μικρότερη από 32 εβδομάδες. ε περίπτωση που ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί τη θεραπεία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συνέχισης με 12 εβδομάδες διπλής θεραπείας για τις τελευταίες 12 εβδομάδες θεραπείας αντί τριπλής θεραπείας

Κανόνες διακοπής της θεραπείας με Μποσεπρεβίρη Stop all drugs If 100 IU/mL at Week 12 If detectable at Week 24 0 4 8 12 24 36 48 Weeks 28 If < 3logs at Week 8 Boceprevir EU SmPC, Bacon B et al AASLD 2011

Πόσοι ασθενείς θα μπορούσαν να επιλεγούν για βραχύτερη χρονικά θεραπεία?

SVR (%) ILLUMINATE (TELAPREVIR): Ποσοστά SVR ανάλογα με τη διάρκεια της θεραπείας μετά από χορήγηση T12PR (N=540) Treatment duration according to ervr status <20 weeks 18% n=100 ervr 22% n=118 ervr+* 60%* n=322 100 80 60 40 92 SVR rate 4% (2-sided 95% CI = 2% to +11%) 88 64 Eligible for 24 weeks and randomized to 24 or 48 weeks* 20 23 48 weeks <20 weeks (due to premature treatment discontinuation) *Patients who achieved ervr (undetectable HCV RNA at Weeks 4 and 12) and completed the Week 20 visit were randomized to receive an additional 4 or 28 weeks of PR alone 65% of patients achieved an ervr (352/540); 322/352 were randomized and 30/352 patients discontinued before randomization at Week 20 0 ervr+ T12PR24 149/162 ervr+ T12PR48 140/160 ervr <20 weeks T12PR48 76/118 23/100 Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014 24

SVR (%) SPRINT-2 (BOCEPREVIR): Ποσοστά SVR και διάρκεια θεραπείας με BOC Treatment duration in RGT arm SVR rates 28 weeks if undetectable HCV RNA from Weeks 8 24 100 96 96 48 weeks if detectable HCV RNA at least once between Weeks 8 24 but undetectable at Week 24 80 72 75 <28 weeks (discontinued because of detectable HCV RNA at Week 24, adverse events or nonmedical reasons) 60 40 <28 weeks 28 weeks 34% 44% n=124 n=162 48 weeks 22% n=82 20 0 Undetectable Weeks 8 24 + 28 wks 156/162 BOC RGT 48 wks 59/82 15 <28 wks 18/124 BOC44/PR48 + 48 wks 155/161 48 wks 55/73 Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195 206 Bronowicki J-P, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):881A

Επιφέρει ωφέλιμα αποτελέσματα η θεραπεία ανάλογα με την ανταπόκριση? Η θεραπεία ανάλογα με την ανταπόκριση επιτρέπει σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς να διακόψουν την αγωγή με τελαπρεβίρη ή μποσεπρεβίρη στις 24 ή 28 εβδομάδες όταν επιτύχουν ervr ή RVR,αντίστοιχα, μειώνοντας το κόστος και τις ανεπιθύμητες παρενέργειες και βελτιώνοντας την συμμόρφωση. τη μελέτη RESPOND-2 ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία (αλλά όχι null-responders) επιτρέπεται να διακόψουν την θεραπεία την 36 εβδομάδα αν επιτύχουν RVR. Η θεραπεία ανάλογα με την ανταπόκριση δεν ελέγχθηκε με την τελαπρεβίρη στην REALIZE.

Ποιά ιολογική ανταπόκριση βοηθάει στην λήψη αποφάσεων για την θεραπεία? Η θεραπεία ανάλογα με την ανταπόκριση βασίζεται σε διαφορετικούς ορισμούς της ταχείας ιολογικής ανταπόκρισης (RVR) και σε διαφορετικά χρονικά σημεία της θεραπείας με τελαπρεβίρη και μποσεπρεβίρη. Διαφορετικά κατώτερα όρια ανίχνευσης του ιού χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες (25 IU/mL για την τελαπρεβίρη, 9.3 IU/mL για την μποσεπρεβίρη). Αν και οι διαφορές είναι μικρές, είναι πιθανόν ότι και άλλα κατώτερα όρια θα χρησιμοποιηθούν στην κλινική πράξη στο μέλλον, όπως κατώτερα όρια ανίχνευσης ή «κατώτερα όρια ποσοτικού προσδιορισμού» για διάφορες διεθνείς μελέτες.

Τι όφελος προσφέρει η φάση lead-in? Η φάση lead-in διαβαθμίζει τον ασθενή για την πιθανότητα επίτευξης SVR,καθώς και τον κίνδυνο επιλογής μεταλλαγμένων NS3 στελεχών που συσχετίζονται με αντοχή. Οι ασθενείς με πτωχή ανταπόκριση στην IFN πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα ανάδυσης αντοχής. τις μελέτες SPRINT-2 καιrespond-2, οι ασθενείς που παρουσίασαν ελάττωση >/=1 log10 των επιπέδων HCV RNA στην lead-in φάση, παρουσίασαν υψηλότερα ποσοστά SVR. Η ιολογική ανταπόκριση στην φάση lead-in μπορεί να διαφέρει και σε ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία σε σχέση με την πρώτη τους θεραπεία, καθώς είναι πιθανόν ότι κάποιοι παράγοντες που επηρεάζουν την ανταπόκριση στην IFN (ηλικία, στάδιο ίνωσης, αντίσταση στην ινσουλίνη) μπορεί να έχουν μεταβληθεί. Η φάση lead-in μπορεί να χρησιμοποιηθεί με την τελαπρεβίρη και με την μποσεπρεβίρη, με στόχο τον υπολογισμό της πιθανότητας επίτευξης SVR αλλά και για να μειωθεί η έκθεση των ασθενών στους αναστολείς πρωτεασών όταν είναι μειωμένες οι πιθανότητες επιτυχίας της θεραπείας.

Γίνεται η Τελαπρεβίρη και η Μποσεπρεβίρη να χορηγούνται δύο φορές ημερησίως αντί για τρείς? ε πρόσφατη μελέτη δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στα ποσοστά SVR όταν η τελαπρεβίρη χορηγούνταν 3 φορές ημερησίως από 750 mg ή 2 φόρες ημερησίως από 1125 mg, σε συγχορήγηση με πεγκυλιωμένη IFN-2a ή πεγκυλιωμένη IFN-2B. Μειονέκτημα αποτελεί το γεγονός ότι οι μελέτες περιελάμβαναν μικρούς αριθμητικά πληθυσμούς και πιο εύκολα θεραπεύσιμους. Η Σελαπρεβίρη και η Μποσεπρεβίρη πρέπει να χορηγούνται 3 φορές ημερησίως, μέχρι να αποδειχτεί από τις τρέχουσες μελέτες ότι η χορήγηση 2 φορές ημερησίως δεν επηρεάζει τα ποσοστά επίτευξης SVR.

Η Τελαπρεβίρη και η Μποσεπρεβίρη μπορούν να συγχορηγηθούν και με πεγκυλιωμένη IFN- 2A και IFN-2B? Η προαναφερθείσα μελέτη δεν επαρκεί για να θεωρηθεί ότι ο συνδυασμός Σελαπρεβίρης και πεγκυλιωμένης IFN-2b παρουσιάζει την ίδια αποτελεσματικότητα με τον συνδυασμό της με πεγκυλιωμένη IFN-2a. Περαιτέρω μελέτες είναι απαραίτητες για να καθοριστεί αν οι αναστολείς πρωτεασών είναι το ίδιο αποτελεσματικοί και με τις δύο μορφές πεγκυλιωμένης IFN.

Ποιός αναστολέας πρωτεασών είναι καλύτερος? Η τελαπρεβίρη και η Μποσεπρεβίρη έχουν δοκιμαστεί σε ξεχωριστές μελέτες με διαφορετικά μόρια πεγκυλιωμένης IFN-a, σε διαφορετικά δοσολογικά σχήματα ριμπαβιρίνης, για διαφορετικά χρονικά διαστήματα θεραπείας και με διαφορετικά θεραπευτικά πρωτόκολλα. Οπότε τα αποτελέσματα αυτών των μελετών είναι αδύνατο να συγκριθούν μεταξύ τους. Μόνο διενέργεια μελετών με head-to-head σύγκριση των δύο θεραπευτικών σχημάτων θα μπορούσε να δώσει απάντηση στο ερώτημα. Είναι αυτονόητο ότι για να είναι αξιόπιστη μια τέτοια σύγκριση θα πρέπει όλες οι μεταβλητές να είναι όμοιες.

Πρέπει οι ασθενείς με μηδενική ανταπόκριση να θεραπεύονται με αναστολείς πρωτεασών? Ασθενείς οι οποίοι δεν παρουσίασαν ελάττωση 2 log10 HCV RNA την 12 η εβδομάδα θεραπείας με πεγκυλιωμένη IFN-a και ριμπαβιρίνη αποκλείστηκαν από την μελέτη RESPOND-2. Περίπου το 30% (29-33%) αυτών των ασθενών κατάφεραν να επιτύχουν SVR με την χορήγηση τελαπρεβίρης στην μελέτη REALIZE σε σύγκριση με 5% στην ομάδα ελέγχου. Σα αποτελέσματα αυτά θα πρέπει να θεωρούνται εξαιρετικά, δεδομένου ότι ο συγκεκριμένος πληθυσμός αντιμετωπίζονταν μέχρι τώρα ως μη θεραπεύσιμος. Η ιολογική ανταπόκριση (αντιική δράση-αποτέλεσμα) στην φάση lead-in μπορεί να χρησιμεύσει ως προγνωστικός δείκτης για την επίτευξη SVR στους ασθενείς. Οι ασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν να επιτύχουν SVR δεν θα πρέπει να εκτίθενται στην τελαπρεβίρη αλλά να περιλαμβάνονται σε άλλες κλινικές μελέτες οι οποίες πιθανώς να τους προσφέρουν καλύτερες πιθανότητες θεραπευτικής επιτυχίας.

SVR (%) REALIZE (Σελαπρεβίρη): SVR στην 4 η εβδομάδα θεραπείας ανάλογα με την ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία <1 log 10 HCV RNA reduction after 4-week Peg-IFN/RBV lead-in phase 100 33% 1 log 10 HCV RNA reduction after 4-week Peg-IFN/RBV lead-in phase 82% 87% 94 80 58% 60 62 56 59 54 40 20 15 0 Prior relapsers Prior partial responders Prior null responders Prior relapsers Prior partial responders Prior null responders N = 8/13 10/18 6/41 106/113 16/27 15/28 Foster GR, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S3

SVR (%) REALIZE (Σελαπρεβίρη): SVR σε ασθενείς που υποτροπίασαν και σε ασθενείς με μερική ή μηδενική ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία Prior relapsers * * Prior partial responders Prior null responders * * * * PR48 LI T12/ PR48 T12/ PR48 PR48 LI T12/ PR48 T12/ PR48 PR48 LI T12/ PR48 T12/ PR48 n/n= 16/68 124/141 121/145 4/27 26/48 29/49 2/37 25/75 21/72 *p<0.001 vs PR48; post-hoc analysis Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-28

SVR (%) REALIZE (Σελαπρεβίρη): SVR σε σχέση με το αρχικό στάδιο ίνωσης και την ανταπόκριση σε θεραπεία με PEG-IFN/RBV Prior relapsers Prior partial responders Prior null responders Pbo/PR48 Pooled T12/PR48 n/n= 12/38 144/167 2/15 53/62 2/15 48/57 3/17 34/47 0/5 10/18 1/5 11/32 1/18 24/59 0/9 15/38 1/10 7/50 Stage No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis CirrhosisNo, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis Zeuzem S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S3

RESISTANCE MUTATIONS IN NS3 AND NS5Α DURING COMBINATION (IN VIΝO) LOK AS ET AL N ENG J MED 2012;366:216-24 NS5A RAVs:Q30R/E, L31M/V, Y93C/N NS3 RAVs:R155K, D168A/E/T/V/Y

HCV CURRENT THERAPY AND NEW AGENTS: NAÏVE HCV -1 Daclatasvir (NS5A inh) + Sofosbuvir (N NS5B inh) +_ RBV, Sulkowski M abstr LB-2 AASLD 2012 ABT-450/r +ABT-267 +ABT-333 +RBV, Kowdley K abstr LB-1 AASLD 2012 DCV + ASV + BMS-791325,Everson G abstr LB- 3 AASLD 2012 In cirrhosis, BI 201335 +BI 207127+RBV (SOUND-C2), Soriano V abstr 84 AASLD 2012 In F3-F4, PEGIFN-a+ RBV+ TMC 435 (PILLAR & ASPIRE), Poordad F abstr 83 AASLD 2012

LACK OF CROSS-RESISTANCE BETWEEN PEG-IFN/RBV AND DAAS Amino Acid HCV Target NS3 Linear NS3 Macrocyclic DAA class NS5A inhibitor NS5B nucleoside NS5B Palm NS5B Thumb V36 R S S S S S S S T54 R S S S S S S S V55 R S S S S S S S V170 NS3 R S S S S S S S R155 Protease R R S S S S S S A156 R R S S S S S S Q80 S R S S S S S S D168 S R S S S S S S M28 S S R S S S S S Q30 S S R S S S S S NS5A L31 S S R S S S S S Y93 S S R S S S S S S282 S S S R S S S S C316 S S S S R S S S M414 S S S S R S S S Y448 NS5B S S S S R S S S R422 S S S S S R S S M423 S S S S S R S S P495 S S S S S R S S IFN RBV R: resistant (>4-fold increase in EC 50 ) S: susceptible (<4-fold change in EC 50 ) Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202 12 Gao M, et al. Nature 2010;465:96 100; Lagrace L, et al. Hepatology 2010;52(4 Suppl):1205A Lenz O, et al. Hepatology 2010;52(4 Suppl):709A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(4 Suppl):400A

Ποιά είναι η σημασία της συμμόρφωσης στην θεραπεία? Η συμμόρφωση στα ευθέως δρώντα αντιιικά φάρμακα (DAAs) είναι κρίσιμη για την μείωση της εμφάνισης ανθεκτικών στελεχών. Φτωχή συμμόρφωση οδηγεί σε πρόωρη επιλογή ανθεκτικών στελεχών στους αναστολείς πρωτεασών, την ταχεία προσαρμογή τους (π.χ. ένα επιλεκτικό πλεονέκτημα πολλαπλασιασμού in vivo) και έτσι αυξάνεται η πιθανότητα θεραπευτικής αποτυχίας. Η πλήρης συμμόρφωση στην θεραπεία πιθανώς να είναι πιο εύκολη με την χορήγηση της τελαπρεβίρης για 12 εβδομάδες σε σχέση με την χορήγηση μποσεπρεβίρης για 24 με 44 εβδομάδες. Οι ασθενείς οφείλουν φυσικά να συμμορφώνονται και στην υπόλοιπη θεραπευτική αγωγή με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη.

Είναι αντιμετωπίσιμες οι ανεπιθύμητες ενέργειες? Εξάνθημα εμφανίζεται περίπου στους μισούς ασθενείς που λαμβάνουν τελαπρεβίρη. υνήθως το εξάνθημα δεν είναι σοβαρό. Η θεραπεία με τελαπρεβίρη διακόπηκε λόγω εξανθήματος στο 7% των περιπτώσεων. Όμως οι κλινικές δοκιμές δεν αντιπροσωπεύουν πλήρως την ευρεία χρήση του φαρμάκου όπου ένα εξάνθημα αποτελεί πρόβλημα. Η έγκαιρη διάγνωση των σοβαρών μορφών εξανθήματος είναι σημαντική και οι κανόνες διακοπής της θεραπείας πρέπει να ακολουθούνται πιστά. Η δεύτερη δερματολογική ανεπιθύμητη ενέργεια της τελαπρεβίρης, η οποία απαντάται συχνά, είναι ο κνησμός. Ο κνησμός είναι αντιμετωπίσιμος και σπάνια οδηγεί σε διακοπή της θεραπείας. Η αναιμία είναι η κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια της χορήγησης μποσεπρεβίρης. Σο γεγονός αυτό είναι σημαντικό στην κλινική πράξη καθώς η μποσεπρεβίρη χορηγείται για 24, 32, ή 44 εβδομάδες. Η δεύτερη πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια της μποσεπρεβίρης είναι η δυσγευσία. Η δυσγευσία αποτελεί σημαντικό πρόβλημα για κάποιους ασθενείς και μπορεί να οδηγήσει σε κακή συμμόρφωση τους στην θεραπεία. Γενικά η παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών στην κλινική πράξη είναι πολύ σημαντική. Ασχέτως με τις υπόλοιπες διαφορές των θεραπειών με την χρήση της τελαπρεβίρης και της μποσεπρεβίρης, είναι πιθανόν ότι οι ασθενείς θα επιλέγουν τελικά, την πιο ανεκτή σε εκείνους αγωγή.

Θα πρέπει και οι υπόλοιπες κατηγορίες ασθενών με γονότυπο 1 να λαμβάνουν τα νέα θεραπευτικά σχήματα? Μόνο μικρός αριθμός ασθενών με προχωρημένη ίνωση ή αντιρροπούμενη κίρρωση έχουν συμπεριληφθεί σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ με τελαπρεβίρη ή μποσεπρεβίρη. Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία χορήγησης τελαπρεβίρης ή μποσεπρεβίρης σε ασθενείς με : -μη αντιρροπούμενη κίρρωση στους οποίους υπάρχει αντένδειξη για την χορήγηση πεγκυλιωμένης IFN-a και ριμπαβιρίνης ή -σε ασθενείς με συλλοίμωξη HIV (abstr 54 AASLD 2012) και -σε ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος στους οποίους υπάρχουν ερωτήματα για τις αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων (abstr 52,53 AASLD 2012). Σα φάρμακα αυτά δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε αυτούς τους πληθυσμούς, παρά μόνο σε προσεκτικά σχεδιασμένες κλινικές μελέτες.

SVR (%) SVR (%) ADVANCE AND ILLUMINATE (Σελαπρεβίρη): Ποσοστά SVR ανάλογα με το στάδιο της ίνωσης ADVANCE 1 ILLUMINATE 2 No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis or cirrhosis No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis or cirrhosis PR48 T12PR PR48 T12PR T12PR ITT T12PR ITT n/n= 134/288 226/290 24/73 45/73 294/391 94/149 1. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A; 2. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A

SVR (%) SPRINT-2 (Μποσεπρεβίρη): Ποσοστά SVR σε ασθενείς με γεφυροποιό ίνωση ή κίρρωση PR48 BOC RGT BOC44/PR48 n/n= 9/24 14/34 27/42 Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S4

ΜΕΛΕΣΗ ANRS CO20-CUPIC (N=497) PEGIFN-A+ RBV+ TPV/OR BOC IN CIRROTIC NON-RESPONDERS IN REAL-LIFE SETTING (HEZODE C ET AL ABSTR 51 AASLD 2012) C Hézode 1, C Dorival 2, F Zoulim 3, D Larrey 4, S Pol 5, P Cacoub 6, V Canva 7, T Poynard 8, D Samuel 9, M Bourliere 10, L Alric 11, JJ Raabe 12, JP Zarski 13, G Riachi 14, PH Bernard 15, V de Ledinghen 16, V Loustaud-Ratti 17, S Metivier 18, X Causse 19, P Marcellin 20, Y Barthe 2, H Fontaine 5, F Carrat 2, JP Bronowicki 21 for the CUPIC study group (ANRS CO 20) 1. Hôpital Henri Mondor, Créteil, 2. UMR-S 707, Paris, 3. INSERM U871, Lyon, 4. Hôpital Saint- Eloi, Montpellier, 5. Hôpital Cochin, Paris, 6. Médecine interne, Hôpital de la Pitié- Salpêtrière, Paris, 7. Hôpital Claude Huriez, Lille, 8. Hépatologie, Hôpital de la Pitié- Salpêtrière, Paris, 9. Hôpital Paul Brousse, Villejuif, 10. Fondation Hôpital Saint Joseph, Marseille, 11. Medecine interne, Hôpital Purpan, Toulouse, 12. Hôpital Bon Secours, Metz-Thionville, 13. Hôpital Albert Michallon, Grenoble, 14. Hôpital Charles Nicolle, Rouen, 15. Hôpital Saint André, Bordeaux, France. 16. Hôpital Haut Lêvèque, Bordeaux, 17. Hôpital Dupuytren, Limoges, 18. Hépatologie, Hôpital Purpan, Toulouse, 19. Hôpital de La Source, Orléans, 20. Hôpital Beaujon, Beaujon, 21. Hôpital de Brabois, Nancy, France.

TREATMENT REGIMEN Interim analysis Peg- IFN + RBV BOC + Peg-IFN α-2b + RBV Follow-up BOC: 800 mg/8h; Peg-IFNα-2b: 1.5 µg/kg/week; RBV: 800 to 1400 mg/day TVR + Peg-IFN α-2a + RBV Peg-IFN α-2a + RBV Follow-up TVR: 750 mg/8h; Peg-IFNα-2a: 180 µg/week; RBV: 1000 to 1200 mg/day 0 4 8 12 16 Weeks 36 48 SVR assessment 72 http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/4b8c53711bab9d8f7d4c3f947caa90f6.pdf http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/fa78af08e029caf9d82bcd9d3e77eb09.pdf

Telaprevir: baseline characteristics Telaprevir n=292 Mean Prothrombin Time, range (ratio) 86.3 (27-100) Mean Total Bilirubin, range (µmol/l) 15.4 (4.0-73.5) Mean Albumin, range (g/dl) 40.1 (20.7-52.0) Child-Pugh A / B (%) 98 / 2 Mean MELD score, SD 8.1 (2.8) MELD score <10 / 10 - <13 / 13 (%) 81 / 13 / 6 Esophageal varices (%) 33 Realize / Respond-2 exclusion criteria (%) 33 / 46

Boceprevir: baseline characteristics Boceprevir n=205 Mean Prothrombin Time, range (ratio) 87.3 (23-100) Mean Total Bilirubin, range (µmol/l) 15.0 (4.0-78.0) Mean Albumin, range (g/dl) 40.4 (27.0-50.3) Child-Pugh A / B (%) 99 / 1 Mean MELD score, SD 8.1 (3.0) MELD score <10 / 10 - <13 / 13 (%) 83 / 12 / 5 Esophageal varices (%) 40 Realize / Respond-2 exclusion criteria (%) 29 / 40

Telaprevir: week 16 safety findings Patients, n (% patients with at least one event) Telaprevir n=292 Serious adverse events (SAEs)* 132 (45.2%) Premature discontinuation Due to SAEs Death Septicemia, Septic shock, Pneumopathy, Endocarditis, Oesophageal varices Bleeding, 66 (22.6%) 43 (14.7%) 5 (2.6%) Infection (Grade 3/4) 19 (6.5%) Hepatic decompensation (Grade 3/4) 6 (2.0%) Asthenia (Grade 3/4) 16 (5.5%) Rash Grade 3/SCAR 14 (4.8%) Renal failure 5 (1.7%) *334 SAEs in 132 patients; SCAR: severe cutaneous adverse reaction

EPO: Erythropoïetin; G-CSF: granulocyte-colony stimulating factor Telaprevir: week 16 safety findings Patients, n (% patients with at least one event) Anemia Grade 2 (8.0 9.0 g/dl) Grade 3/4 (<8,0 g/dl) EPO use Blood transfusion RBV dose reduction Neutropenia Grade 3 (500 <750/mm 3 ) Grade 4 (<500/mm 3 ) G-CSF use Thrombocytopenia Grade 3 (20,000 <50,000/mm 3 ) Grade 4 (<20,000/mm 3 ) Thrombopoïetin Use Telaprevir n=292 55 (18.8%) 34 (11.6%) 157 (53.8%) 47 (16.1%) 38 (13.0%) 6 (2.0%) 2 (0.7%) 7 (2.4%) 28 (9.6%) 9 (3.1%) 4 (1.4%)

Boceprevir: week 16 safety findings Patients, n (% patients with at least one event) Boceprevir n=205 Serious adverse events (SAEs)* 67 (32.7%) Premature discontinuation Due to SAEs Death Pneumopathy 54 (26.3%) 15 (7.3%) 1 (0.5%) Infection (Grade 3/4) 5 (2.4%) Hepatic decompensation (Grade 3/4) 6 (2.9%) Asthenia (Grade 3/4) 12 (5.8%) Rash Grade 3/SCAR 0 Renal failure 0 *159 SAEs in 67 patients; SCAR: severe cutaneous adverse reaction

Multivariate analysis: baseline predictors of severe complications* Predictors OR 95%CI p-value Platelet count 100,000/mm 3 3.11 1.32-7.73 0.0098 Serum albumin level <35 g/l 6.33 2.66-15.07 <0.0001 * Death, severe infection and hepatic decompensation, n=32 (6.4%)

Multivariate analysis: baseline predictors of anemia <8g/dL or blood transfusion * Predictors OR 95%CI p-value Gender: Female 2.19 1.11-4.33 0.023 No lead-in phase 2.25 1.15-4.39 0.018 Age 65 years 3.04 1.54-6.02 0.0014 Hemoglobin level 12 g/dl for female 13 g/dl for male 5.30 2.49-11.25 <0.0001 * n=71 (14.3%)

Patients with undetectable HCV RNA (%) TELAPREVIR: WEEK 16 EFFICACY DATA 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 92% 93% 92% 80% 79% 67% 58% 55% 161/276 161/292 236/257 236/292 230/247 230/292 196/212 196/292 Week 4 Week 8 Week 12 Week 16 Per protocol ITT

Patients with undetectable HCV RNA (%) BOCEPREVIR: WEEK 16 EFFICACY DATA 90 Per protocol ITT 80 70 60 50 64% 55% 77% 58% 40 42% 38% 30 20 10 0 3% 2% 5/194 5/205 77/181 77/205 112/174 112/205 118/154 118/205 Week 4 Week 8 Week 12 Week 16

Πώς πρέπει να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά οι ασθενείς με HCV εκτός του γονοτύπου 1? ε in vivo μελέτες, η τελαπρεβίρη φάνηκε ότι έχει ισχυρή αντιιική δράση εναντίον του HCV γονότυπου 2, καμία δράση στον γονότυπο 3, και πολύ ήπια δράση στον γονότυπο 4. Δεδομένα in vitro παρουσιάζουν ενδείξεις ότι και η δράση της μποσεπρεβίρης έχει την ίδια γονοτυπική εκλεκτικότητα. Με βάση την φτωχή αντιιική δράση της τελαπρεβίρης και της μποσεπρεβίρης στους γονότυπους 3 και 4, η θεραπεία των ασθενών με HCV εκτός γονοτύπου 1, παραμένει ο συνδυασμός πεγκυλιωμένης IFN-a και ριμπαβιρίνης.

Ποιος είναι ο κίνδυνος από την επιλογή αμινοξέων αντικατάστασης που προσφέρουν αντοχή στους αναστολείς πρωτεάσης; την πλειοψηφία των ασθενών που δεν επιτυγχάνουν την εξάλειψη της HCV λοίμωξης με τον τριπλό συνδυασμό πεγκυλιωμένης IFN-a, ριμπαβιρίνης, και ενός αναστολέα πρωτεασών, ο κύριος ιικός πληθυσμός στην χρονική στιγμή της διαφυγής ή της υποτροπής είναι ανθεκτικός στον χορηγούμενο αναστολέα πρωτεασών. Μελέτες follow-up απέδειξαν ότι αυτά τα στελέχη (variants) προοδευτικά εξαφανίζονται και αντικαθίστανται από το αρχικό στέλεχος (wild-type virus) σε διάστημα λίγων εβδομάδων ή μηνών. Η φαινομενική εξαφάνιση αυτών των ανθεκτικών στην τελαπρεβίρη και στην μποσεπρεβίρη στελεχών (variants) δεν σημαίνει ότι τα στελέχη αυτά έχουν εξαλειφθεί. Αντικείμενο έρευνας αποτελεί η ανάδειξη ανθεκτικών στελεχών στους αναστολείς πρωτεασών κατά τη διάρκεια της θεραπείας και η πιθανότητα να επηρεαστούν από αυτά οι θεραπευτικές μας επιλογές στο μέλλον.

Probability TELAPREVIR PHASE III TRIALS: PROBABILITY OF RESISTANT VARIANT BEING DETECTED IN GENOTYPE 1A VERSUS 1B 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 1a: 84% (225/269) 1b: 54% (64/119) % patients with resistant variant(s) at treatment failure median Probability of a patient being WT 1 Time (months ) 0 3 1a 16% 22% 1b 46% 66% 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Time after failure (months) 6 12 16 32% 60% 94% 87% 98% 100% Significant difference (p<0.0001) between genotype subtypes for the time to become wild-type by population sequencing (median, 95% CI) 10 months (9,11) for genotype 1a, 0.8 months (0,2) for genotype 1b 1 Based on Kaplan-Meier estimation using population sequencing; hash marks in plot indicate censored observations Sullivan JC, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4

Number of patients Number of patients REALIZE: TVR-RESISTANT VARIANTS ASSOCIATED WITH VIROLOGIC FAILURE IN THE TVR/PBO TREATMENT PHASE 25 Genotype 1a 25 Genotype 1b 20 20 15 15 10 10 5 5 0 T12/PR48 (n=136) LI T12/PR48 (n=149) 0 T12/PR48 (n=126) LI T12/PR48 (n=113) Not available Wild-type (no TVR-resistant variants) Analysis used population-based sequencing On-treatment virologic failure: patients who had discontinued due to a virologic stopping rule and/or patients with viral breakthrough Lower-level V36A/M T54A/S R155I/K/M/T A156S Combinations Higher-level V36M+R155K A156T/V Combinations De Meyer S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S475

Ποιες είναι οι επιλογές για ασθενείς που αποτυγχάνουν με την τριπλή θεραπεία? Η χρήση των νέων φαρμάκων θα δημιουργήσει μια νέα κατηγορία ασθενών με μηδενική ανταπόκριση στην τριπλή αγωγή με πεγκυλιωμένη IFN-a, ριμπαβιρίνη και αναστολέα πρωτεασών. Η τριπλή θεραπεία με πεγκυλιωμένη IFN-a, ριμπαβιρίνη και αναστολέα πρωτεασών με υψηλό ουδό αντοχής, όπως είναι κάποιο νουκλεοσιδικό/νουκλεοτιδικό ανάλογο ή κάποιος αναστολέας κυκλοφιλίνης, είναι μια πιθανή μελλοντική προοπτική. Η χρήση τετραπλής θεραπευτικής αγωγής με δύο αντιιικά φάρμακα που δρουν άμεσα πρέπει να δοκιμαστεί (το πλεονέκτημα της τετραπλής αγωγής σε σχέση με την τριπλή θεραπεία με αναστολέα με υψηλό ουδό αντοχής θα πρέπει να εξεταστεί). Η τετραπλή αγωγή θα πρέπει να περιλαμβάνει >/=1 φάρμακο με υψηλό ουδό αντοχής. Η δυνατότητα μιας θεραπευτικής αγωγής χωρίς IFN σε αυτόν τον πληθυσμό πρέπει να διερευνηθεί.

HCV CURRENT THERAPY AND NEW AGENTS: HARD TO TREAT PATIENTS HCV-1 NR : DCV(NS5A inh)+asv(ns3 inh) +PEGIFNa+ RBV, Lok AS abstr 79 AASLD 2012 HCV-1 PR&NR/F3-F4: DNVr+ MCB+RBV +_PEGIFN-a Feld J, Jacobson I abstr 80,81 AASLD 2012 HCV-1 NR : ABT-450/r +ABT-267 +ABT-333 +RBV, Kowdley K, abstr LB-1 AASLD 2012 HCV-1 D t T: GS-7977(sofosbuvir)+ RBV 24w (SPARE) Osinusi A, abstr LB-4 AASLD 2012

NS3 PI 2nd NS 5A inhi bitor NS5B NPI NS3 PI 1st

Ποιά η σημασία των πολυμορφισμών της IL28B στην εποχή των αντιιικών φαρμάκων που δρουν άμεσα στον ιό της ηπατίτιδας C? THOMPSON AND MCHUTCHISON HEPATOLOGY 2012;56:373-81

Η κλινική χρησιμότητα του ελέγχου ιντερλευκίνης 28Β σε ασθενείς με γονότυπο 1 LAI AND AFDHAL HEPATOLOGY 2012;56:367-72

Μελέτες κόστους αποτελεσματικότητας της μποσεπρεβίρης και της τελαπρεβίρης σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C γονότυπου 1 CAMMA C ET AL HEPATOLOGY 2012;56:850-860)

Conclusion: In untreated G1 CHC patients age 50 years, TT with first-generation protease inhibitors is cost effective compared with DT. Multiple strategies to reduce costs and improve effectiveness include RVR or IL-28B genotypeguided treatment.

ΝΈΟΙ ΑΝΑΣΟΛΕΊ ΠΡΩΣΕΑΏΝ ΓΙΑ ΣΗΝ ΑΝΣΙΜΕΣΏΠΙΗ ΣΗ ΧΡΝΙΑ ΗΠΑΣΊΣΙΔΑ C ΜΙΑ ΑΝΆΛΤΗ ΚΣΟΤ ΑΠΟΣΕΛΕΜΑΣΙΚΣΗΣΑ LIU SM ET AL ANN INTERN MED 2012;156:279-290

Η τριπλή θεραπεία για όλους και η IL-28B στοχευμένη τριπλή θεραπεία είναι με αποδεκτό κόστος-ώφελος? LIU SM ET AL ANN INTERN MED 2012;156:279-290

Results of Base-Case Analysis: For patients with mild and advanced fibrosis, universal triple therapy reduced the lifetime risk for hepatocellular carcinoma by 38% and 28%, respectively, and increased quality-adjusted life expectancy by 3% and 8%, respectively, compared with standard therapy. Conclusion: Both universal triple therapy and IL-28B guided triple therapy are cost-effective when the least-expensive protease inhibitor are used for patients with advanced fibrosis.

SVR BY IL-28B RS12979860 GENOTYPE AND HCV- RNA LEVEL AT WEEK 4 AND BY HCV-RNA DETECTABILITY AT WEEK 8 POORDAD ET AL GASTROENTEROLOGY 2012;143:608 618

TREATMENT IMPACT FROM 2012 TO 2021 FOR G1 :CIRRHOSIS DEUFFIC ET AL GASTROENTEROLOGY 2012;143:974 985

TREATMENT IMPACT FROM 2012 TO 2021 FOR G1 :DEATH DEUFFIC ET AL GASTROENTEROLOGY 2012;143:974 985

Σας ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας