Οστική νόσος Καρκίνος του Προστάτη Γεώργιος Μουτζούρης Συντονιστής Δ/ντης Ουρολογικής Κλινικής Γενικού Νοσοκομείου Αργους Με την ευγενική υποστήριξη της AMGEN
ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ Astellas, GSK, Amgen, Sanofi-Aventis
Επίπτωση οστικών μεταστάσεων σε συμπαγείς όγκους Επίπτωση οστικών μεταστάσεων (%, εύρος) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 65 75% 65 75% 60% 14 45% 40% 30 40% 20 25% Renal Melanoma Bladder Thyroid Lung Breast Prostate Overall survival Coleman RE. Cancer Treat Rev 2001;27:165 76.
Οι οστικές μεταστάσεις τους καρκίνου του προστάτη είναι κυρίως οστεοβλαστικές Οι οστικές μεταστάσεις μπορούν να χαρακτηριστούν ως οστεοβλαστικές ή ως οστεολυτικές 1 3 Οι οστικές μεταστάσεις του καρκίνου του προστάτη είναι κατά κύριο λόγο οστεοβλαστικές 2 Παρατηρούνται περιοχές αυξημένης οστικής απορρόφησης 1,2,4 Χαρακτηριστικά των οστεοβλαστικών μεταστάσεων περιλαμβάνουν: οστική ανακατασκευή 3 σχηματισμός «υφαντού» οστού (κακή μηχανική αντοχή) 2,4 επιμετάλλωση 5 1. Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655 64; 2. Rucci N and Angelucci A. Biomed Res Int 2014;2014:167035; 3. Kanis JA and McCloskey EV. Cancer 1997;80:1538 45; 4. Clarke NW, et al. Br J Urol 1991;68:74 80; 5. Sone T, et al. Bone 2004;35:432 8.
Ο σκελετός προσβάλλεται καθ' όλη τη διάρκεια της φυσικής ιστορίας του καρκίνου του προστάτη Οστική απώλεια & κατάγματα που προκαλούνται από ADT Προχωρημένα οστικά συμβάντα Θάνατος Επίπεδα PSA / φορτίο όγκου Αρχική διάγνωση και θεραπεία Έναρξη ADT Ορμονοευαίσθητος Οστικές μεταστάσεις Ανθεκτικός στον ευνουχισμό ADT Προσαρμογή από Abrahamsson PA. Eur Urol Suppl 2009;8:821 38. Χρόνος ADT: θεραπεία αποστέρησης ανδρογόνων, PSA: ειδικό προστατικό αντιγόνο, SRE: σκελετικό συμβάν
Ασθενείς με CRPC και οστικές μεταστάσεις έχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης σκελετικών συμβαμάτων Patients (%) 100 80 60 40 20 0 Bone metastases 1 SRE 2 Spinal cord compression Surgery Radiation therapy Pathologic fracture Any 0 20 40 60 Patients (%) 1. Incidence of bone metastases in TAX327 trial, adapted from: Tannock I, et al. N Eng J Med 2004;351:1502 12; 2. Incidence of SRE in placebo, adapted from: Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879 82.
Τα SREs είναι μια συνήθης επιπλοκή σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους Αθροιστική επίπτωση 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Αθροιστική επίπτωση SREs (κατά τη διάρκεια της μελέτης) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέντες οστικές μεταστάσεις 0 6 12 18 24 30 36 Month Καρκίνος Μαστού (n = 621) Καρκίνος Πνεύμονα (n = 477) Καρκίνος Προστάτη (n = 721) Στο καρκίνο προστάτη, η αθροιστική επίπτωση των SREs ήταν 21.5% σε διάρκεια 6 μηνών, 30.4% στους 12 μήνες, 41.9% στους 24 μήνες, και 48.9% στους 36 μήνες Oster G, et al. Support Care Cancer 2013;21:3279 86. Use of intravenous (IV) bisphosphonates: and prostate cancer, 20.2%; breast cancer, 55.8%; lung cancer, 14.8%.
Οι ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, οστικές μεταστάσεις και SREs έχουν χειρότερη πρόγνωση σε σχέση με αυτούς που δεν έχουν SREs Πιθανότητα 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Επιβίωση τη 360 ημέρα (n = 471) Χωρίς SRE 49.7% 1 SRE 28.2% P = 0.02 0 90 180 270 360 Επιβίωση (ημέρες) De Puy V, et al. Support Care Cancer 2007;15:869 76.
Το πρώτο SRE εμφανίζεται συνήθως νωρίς στην εξελικτική διαδρομή του ασθενούς με οστικές μεταστάσεις Prostate 1,2 Kidney 3 5 Bladder 6,7 Median overall survival Median time to first SRE Lung 8,9 Breast 10,11 0 5 10 15 20 25 30 Months 1. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458 68; 2. Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363;411 22; 3. Saad, Lipton. BJU Int 2005;96:964 9; 4. Lipton, et al. Poster presented at Seventh Workshop on Bisphosphonates. From the Laboratory to the Patient. Davos, Switzerland. Poster 28, 24 26 March 2004; 5. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009;27:3584 90; 6. Zaghoul, et al. Int J Clin Oncol 2010;15:382 9; 7. von der Maase H, et al. J Clin Oncol 2000 Sep;18:3068 77; 8. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613 21; 9. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542 50; 10. Lipton A, et al. Cancer 2000;88:1082 90; 12. Miller K, et al. N Engl J Med 2007;357:2666 76; Without bone-targeted therapy.
Το πρώτο SRE ακολουθείται από άλλα SREs Data are from the placebo arms of 3 major trials of placebo vs IV bisphosphonate in different tumour types Mean number of SREs/patient/year 4 3 2 1 3.70 2.71 1.47 0 Breast 1 Prostate 2 Lung and other solid tumours 3 1. Lipton, et al. Cancer 2000;88:1082 90; 2. Saad, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879 82; 3. Rosen, et al. Cancer 2004;100:2613 21
SREs μπορεί να έχουν σοβαρές συνέπειες! Οστική μετάσταση Τό κόστος SREsτων SREs Μειωμένη κινητικότητα Αύξηση του πόνου Αυξημένο ποσοστό και διάρκεια νοσηλείας Μειωμένη ποιότητα ζωής Αύξηση της θνητότητας 1. Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879 82; 2.www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071590.pdf
Φάρμακα που στοχεύουν το μικροπεριβάλλον του οστού και στη διακοπή του φαύλου κύκλου των οστικών μεταστάσεων ETaR inhibitors Bisphosphonates ET 1 Denosumab Tumour cells Growth factors Calcium Activated osteoclast RANK Ligand RANK OPG Osteoblasts RA223 Adapted from Clines GA & Guise TA. Expert Rev Mol Med 2008;10:e7.
Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. Parker C et al. N Engl J Med. 2013 369(3):213-23. Overall Survival Survival (%) No. at Risk Radium-223 Placebo 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 614 307 Radium-223 (median overall survival, 14.9 mo) Placebo (median overall survival, 11.3 mo) 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Months since randomization 578 504 369 274 178 105 60 41 18 7 1 0 0 288 228 157 103 67 39 24 14 7 4 2 1 0
Ορισμός των SREs και SSEs SRE 1,2 SSE 2,3 Ακτινοβολία στα οστά Ακτινοβολία στα οστά Παθολογικά κατάγματα (συμπτωματικά ή εντοπισμένα από απεικονιστικό έλεγχο) Συμπτωματικά παθολογικά κατάγματα Χειρουργική επέμβαση στα οστά Χειρουργική επέμβαση στα οστά Συμπίεση νωτιαίου μυελού Συμπίεση νωτιαίου μυελού 1. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22; 2. Smith MR, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print]; 3. Parker C, et al. N Engl J Med 2013;369:213 23.
ALSYMPCA: Radium-223 αύξησε το χρονικό διάστημα εμφάνισης SSE vs placebo σε ασθενείς με CRPC και συμπτωματικές οστικές μεταστάσεις Proportion without SSE 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Months Median, months Radium-223 (n = 614) 15.6 Placebo (n = 307) 9.8 HR = 0.66 (95% CI, 0.52 0.83) P < 0.001 Parker C, et al. N Engl J Med 2013;369:213 23.
ALSYMPCA: χρόνος εμφάνισης SSE σε σχέση με την χρήση διφωσφoνικών κατά την έναρξη της μελέτης Current bisphosphonate use No current bisphosphonate use Median, months Median, months Patients without SSE (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Treatment Period Radium-223 (n = 250) 19.6 Placebo (n = 124) 10.2 HR = 0.49 (95% CI, 0.33 0.74) P = 0.00048 Patients without SSE (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Treatment Period Radium-223 (n = 364) 11.8 Placebo (n = 183) 8.4 HR = 0.77 (95% CI, 0.58 1.02) P = 0.07 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 Month 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 Month Bisphosphonate use was a strong independent predictor for decreased risk of SSEs Multivariate analysis, time to first SSE: HR = 0.49; 95% CI, 0.38 0.64; P < 0.001 Sartor O, et al. Lancet Oncol. 2014;15:738 46.
Bisphosphonates target osteoclasts directly RANK Ligand Osteoblasts Osteoclast Tumour Adapted from Roodman. N Engl J Med 2004;350:1655 64; Mundy. Nat Rev Cancer 2002;2:584 93
Διφωσφoνικά στην αντιμετώπιση οστικών μεταστάσεων στον καρκίνο του προστάτη Test drug N Results Reference Etidronate 57 Transient pain reduction Smith, 1989, J.Urol Clodronate 75 Only transient sympt. benefit Placebo-controlled studies Elomaa, 1992, Int. Urol. Nephrol. Clodronate 311 No significant benefit Dearnaley, 2003, JNCI Pamidronate 378 No significant benefit Small, 2003, JCO Clodronate 209 No significant benefit Ernst, 2003, JCO Zoledronate 643 Significant delay of SRE Saad, 2002/2004, JNCI
Το ζολενδρονικό οξύ ελάττωσε τα SREs σε ασθενείς με CRPC και οστικές μεταστάσεις Reduced proportion of patients with 1 SRE Increased time to first SRE P = 0.021 P = 0.222 100 90 Patients with 1 SRE (%) 50 40 30 20 10 0 33.2 Zoledronic acid 4 mg (n = 214) 38.5 Zoledronic acid 8/4 mg (n = 221) 44.2 Placebo (n = 208) Patients without event (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Zoledronic acid 4 mg (P = 0.011 vs placebo) Zoledronic acid 8/4 mg (P = 0.491 vs placebo) Placebo 0 90 180 270 360 450 540 Time after start of study drug (days) Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458 68.
Πότε πρέπει να ξεκινήσει ο παράγοντας προστασίας των οστών?
Randomized controlled trial of early zoledronic acid in men with castrationsensitive prostate cancer and bone metastases: results of CALGB 90202 (alliance). Smith MR, J Clin Oncol. 2014 32(11):1143-50. 645 ασθενείς με ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη, οστικές μεταστάσεις, τυχαιοποιήθηκαν σε άμεση έναρξη ζολενδρονικού οξέος έναντι ζολενδρονικού οξέος επί εμφάνισης ευνουχοαντοχής.
Το denosumab προσδένεται στο συνδέτη του RANK και εμποδίζει την διαφοροποίηση και ενεργοποίηση των οστεοκλαστών Vicious cycle RANK Ligand Osteoblasts Denosumab Osteoclast Growth factors Tumour Growth factors Ca 2+ Adapted from Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655 64; Mundy GR. Nat Rev Cancer 2002;2:584 93; McClung MR, et al. N Engl J Med 2006;354:821 31. RANK, receptor activator of NF-κB.
Φάσης III μελέτη του denosumab έναντι του zoledronic acid σε ασθενείς με CRPC και οστικές μεταστάσεις Enrolled (N = 1904) Τ Υ Χ Α Ι Ο Π Ο Ι Η Σ Η Denosumab 120 mg SC Q4W + Placebo IV Q4W (n = 950) Ημερήσια χορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου ( 500 mg) και βιταμίνης D ( 400 IU) Zoledronic acid 4 mg IV Q4W + Placebo SC Q4W (n = 951) Βασικά κριτήρια ένταξης CRPC Οστικές μεταστάσεις Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22. Κριτήρια αποκλεισμού Από του στόματος διφωσφονικά για τη θεραπεία των οστικών μεταστάσεων Προηγούμενα IV διφωσφονικά Per protocol and Zometa label, IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine.
Διαστρωμάτωση ασθενών στην μελέτη Χαρακτηριστικό Zoledronic acid (n = 951) Denosumab (n = 950) Διάμεση (Q1, Q3) ηλικία, έτη 71 (66, 77) 71 (64, 77) Κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0 or 1, n (%) Παράγοντες διαστρωμάτωσης, n (%) Ασθενείς με PSA 10 ng/ml 886 (93) 882 (93) 806 (85) 805 (85) Προηγούμενη χημειοθεραπεία Προηγούμενο SRE Διάμεσος (Q1, Q3) χρόνος από τη πρώτη οστική μετάσταση έως τη τυχαιοποίηση, μήνες 132 (14) 132 (14) 231 (24) 232 (24) 5.19 (1.31, 16.10) 3.94 (1.22, 15.67) Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22. Within 6 weeks before randomisation. ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PSA, prostate-specific antigen.
Το denosumab καθυστέρησε την εμφάνιση του πρώτου (στη διάρκεια της μελέτης) σκελετικού συμβάματος έναντι του zoledronic acid ανεξάρτητα από τον ορισμό του ως SRE ή SSE Χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου (κατά τη διάρκεια της μελέτης)sre 1 Χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου (κατά τη διάρκεια της μελέτης) SSE 2 HR = 0.82 (95% CI, 0.71 0.95) P = 0.008 (ανωτερότητα) HR = 0.78 (95% CI, 0.66 0.93) P = 0.005 1. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22; 2. Smith MR, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print]. NE, not estimable. Post-hoc analysis.
Το denosumab μείωσε σημαντικά το συνολικό αριθμό SREs και SSEs έναντι του zoledronic acid Χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου και του επόμενου (κατά τη διάρκεια της μελέτης) SRE 1 Χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου και του επόμενου (κατά τη διάρκεια της μελέτης) SSE 2 RR = 0.82 (95% CI, 0.71 0.94) P = 0.008 (ανωτερότητα) RR = 0.78 (95% CI, 0.65 0.92) P = 0.004 1. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22; 2. Smith MR, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print]. RR, rate ratio. Post-hoc analysis.
H ελάττωση των δεικτών της οστικής αναδόμησης είναι μεγαλύτερη στο Denosumab vs Zolendronic acid Median change (Q1, Q3) from baseline (%) 40 20 0-20 -40-60 -80-100 untx (osteolytic marker) Zoledronic acid (n = 719) -69 Denosumab (n = 738) -84 P < 0.0001 BSAP (osteoblastic marker) Zoledronic acid (n = 739) -27 Denosumab (n = 755) -35 P < 0.0001 Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22. BSAP, bone-specific alkaline phosphatase; untx, N-terminal telopeptides of collagen.
Predictors of Skeletal Complications in Men with Hormone-Refractory Metastatic Prostate Cancer MR. Smith et al. Urology. 2007 70(2): 315 319. Cumulative incidence plots for skeletal-related events (SRE) according to quartiles of serum BAP. Proportion with any SRE 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 BAP: < 150.25 U/L (157 at risk, 52 events) BAP: 150.25 to < 267.50 U/L (156 at risk, 69 events) BAP: 267.50 to < 529.75 U/L (156 at risk, 78 events) BAP: > or = 529.75 U/L (157 at risk, 67 events) Cox, Stratified, p-value = <0.0001 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Months since randomization
Side-effect and monitoring?
Ρύθμιση δόσης χορηγουμένων φαρμάκων κατά την διάρκεια της μελέτης Συνολική έκθεση Zoledronic acid (n = 946) Denosumab (n = 942) Διάμεση (Q1, Q3) διάρκεια έκθεσης, μήνες 10.2 (4.9-16.6) 11.9 (5.6-18.2) Ρυθμίσεις για τη νεφρική λειτουργία Ασθενείς με δοσολογικές ρυθμίσεις με βάση την κάθαρση κρεατινίνης κατά την έναρξη της μελέτης, n (%) Ασθενείς με προσωρινή διακοπή των δόσεων λόγω αυξήσεων της κρεατινίνης ορού κατά τη διάρκεια της μελέτης, n (%) 213 (22.5) Ουδεμία 143 (15.1) Ουδεμία Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22.
Ανεπιθύμητες Ενέργειες Ανεπιθύμητες ενέργειεςt, % 1 Zoledronic acid (n = 945) Hypocalcaemia generally occurred within the first 6 months of treatment1 Most events were asymptomatic and none were fatal Denosumab (n = 943) Λοιμώδεις AE 375 (40) 402 (43) Αντιδράσεις οξείας φάσης (πρώτες 3 ημέρες)* 168 (18) 79 (8) Αθροιστική ONJ (σύνολο) έτος 1 έτος 2 12 (1) 22 (2) In the post marketing setting, severe 5 (1) symptomatic10 (1) 8 (1) 22 (2) hypocalcaemia (including fatal cases) has been 55 (6) 121 (13) reported, with most cases occurring 13 in (1) the first weeks 48 (5) of therapy2 Υποασβεστιαιμία, οποιουδήποτε βαθμού Υποασβεστιαιμία, Βαθμού 3 ή 4 Νέα πρωτοπαθής κακοήθεια 10 (1) 18 (2) *Flu-like syndrome including pyrexia, chills, flushing, bone pain, arthralgias and myalgias. 1. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22; P = 0.09. P < 0.0001; Pooled data from breast and prostate cancer 2. Denosumab (XGEVA ) Summary of Product Characteristics, Amgen. patients participating in an open-label extension study
Ο καρκίνος του προστάτη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης υποασβεστιαιμίας κατά τη διάρκεια θεραπείας με denosumab Πολυπαραγοντική ανάλυση του κινδύνου ανάλυσης υποασβεστιαιμίας σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με denosumab Hazard ratio (95% CI) 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 P < 0.01 Body JJ, et al. ESMO 2014 abstract 1513P (and poster). P < 0.01 Καρκίνος προστάτη SCLC CrCl (30 to < 60 ml/min) P = 0.03 P = 0.04 untx > 50 nmol/mmol P < 0.01 BSAP (20.77 g/l) Post-hoc analysis of pooled data from 3 pivotal Phase III trials of denosumab vs zoledronic acid for SRE prevention in metastatic bone disease (n = 5723), including 353 denosumab-treated patients with hypocalcaemia events. BSAP, bone-specific alkaline phosphatase; CrCl, creatinine clearance; SCLC, small-cell lung cancer; untx, urinary N-telopeptide.
Το Denosumab παρέχει σημαντικό επιπρόσθετο όφελος έναντι της καθιερωμένης αντιμετώπισης Time to first SRE 1 Time to first SRE 2 Median time to first SRE (months) 20 10 0 10.7 Placebo 16.3 Zoledronic acid 20 10 0 17.1 Zoledronic acid 20.7 Denosumab 1. Saad, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879 82 2. Fizazi, et al. Lancet 2011;377:813 22
Δεδομένα από τρεις μελέτες Φάσης ΙΙΙ του denosumab 120 mg έχουν συνδυαστεί σε μία εκ των προτέρων προγραμματισμένη ολοκληρωμένη ανάλυση Καρκίνος του Μάστού 1 Ν=2.046 Καρκίνος του προστάτη 2 Ν=1.901 Συμπαγείς όγκοι*/mm 3 Ν=1.776 R A N D O M I S A T I O N Denosumab 120 mg SC Q4W + Placebo IV Q4W Ημερήσια χορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου ( 500 mg) και βιταμίνης D ( 400 IU) Zoledronic acid 4 mg IV Q4W + Placebo SC Q4W Προσχεδιαασμένη ολοκληρωμένη ανάλυση 4 (N = 5723) Σύμφωνα με το πρωτόκολλο και την επισήμανση του Zometa, η ενδοφλέβια (IV) δόση του προϊόντος έχει διορθωθεί με βάση την κάθαρση κρεατινίνης κατά την έναρξη της μελέτης και τα επακόλουθα δοσολογικά διαστήματα έχουν προσδιοριστεί με βάση την κρεατινίνη ορού. 1. Stopeck AT, et al. J Clin Oncol 2010;28:5132 9; 2. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22; 3. Henry DH, et al. J Clin Oncol 2011;29:1125 32; 4. Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082 92. *Excluding breast and prostate.
Ο χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου SRE (κατά τη διάρκεια της μελέτης) σε ασθενείς που λάμβαναν denosumab πλησίασε τους 28 μήνες Χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου SRE Ασθενείς χωρίς SRE (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Denosumab Zoledronic acid (N = 5723) 19.45 μήνες 27.66 μήνες 0 6 12 18 24 30 Χρόνος (μήνες) HR = 0.83 (95% CI, 0.76 0.90) P < 0.001 (ανωτερότητα) Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082 92. HR, hazard ratio.
Το Denosumab ελάττωσε σημαντικά το συνολικό αριθμό των SREs vs zoledronic acid Αθροιστικός μέσος αριθμός SRE ανά ασθενή 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου και του επόμενου SRE RR = 0.82 (95% CI, 0.75 0.89) P < 0.001 (superiority) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082 92. Denosumab Zoledronic acid (N = 5723) Χρόνος (μήνες) Συνολικά SRE 1628 1360 Events occurring at least 21 days apart (multiple event analysis). RR, rate ratio.
Aνεπιθύμητες Ενέργειες Επίπτωση ασθενών, n (%) Zoledronic acid (n = 2836) Denosumab (n = 2841) Λοιμώδεις ανεπιθύμητες ενέργειες (AE) 1218 (42.9) 1233 (43.4) Λοιμώδεις σοβαρές AE 309 (10.9) 329 (11.6) 572 (20.2) 246 (8.7) Αντιδράσεις οξείας φάσης (πρώτες 3 ημέρες) 572 (20.2) 246 (8.7) 37 (1.3) 52 (1.8) Αθροιστικός δείκτης ONJ 37 (1.3) 52 (1.8) έτος 1 15 (0.5) 22 (0.8) έτος 2 28 (1.0) 51 (1.8) 141 (5.0) 273 (9.6) Υποσβεστιαιμία 141 (5.0) 273 (9.6) Νέα πρωτοπαθής κακοήθεια 18 (0.6) 28 (1.0) AE που οδηγούν σε απόσυρση από τη μελέτη 280 (9.9) 270 (9.5) Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082 92. ONJ, οστεονέκρωση της γνάθου.
Το Διάστημα ως τον μέσης βαρύτητας η σοβαρό πόνο υπό denosumab ήταν 6.5 μήνες = 1.8 μήνες επιπλεόν του ζολεδρονικού Διάστημα ως τον μέσης βαρύτητας ή σοβαρό πόνο (> 4 μονάδες) σε ασθενείς με ήπιο ή καθόλου πόνο (0 4 μονάδες) στην έναρξη Ασθενείς χωρίς ή με ήπιο μόνο πόνο (%) 100 80 60 40 20 0 Denosumab (n = 1386) Ζολεδρονικό οξύ (n = 1297) BL 3 6 Μήνες της μελέτης HR = 0.83 (95% CI, 0.76 0.92) P < 0.001 4.7 months 6.5 months 9 von Moos R, et al. Support Care Cancer 2013;21:3497 507. BPI SF worst pain score.
Λιγότεροι ασθενείς είχαν πρόοδο από τη μη χρήση (ή χρήση ελαφρών αναλγητικών) σε ισχυρά αναλγητικά υπό denosumab vs ζολεδρονικού οξέος Ασθενείς με πρόοδο από τη μη χρήση (ή χρήση ελαφρών αναλγητικών) (AQA 2) 14 σε ισχυρά αναλγητικά (AQA 3)* Ποσοστό ασθενών (%) 12 10 8 6 4 2 Denosumab (n = 2174) Ζολεδρονικό οξύ (n = 2144) Μέση σχετική διαφορά, -13.4% P = 0.041 συνολικά 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 von Moos R, et al. Support Care Cancer 2013;21:3497 507. Μήνας της μελέτης Εκτός ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα. OME 75 mg/day; Denosumab vsζολεδρονικού σύμφωνα με την Generalised Estimating Equation.
Το μέσο διάστημα ως την αύξηση του score παρεμβολής στην καθημερινότητα ήταν σημαντικά μεγαλύτερο υπό denosumab vs ζολεδρονικού οξέος, και στους 3 τομείς Ασθενείς χωρίς αύξηση > από 2 μονάδες από την έναρξη (%) 100 80 60 40 20 0 Χρονικό διάστημα ως την κλινικά σημαντική αύξηση (δηλ. 2 μονάδες) στην κλίμακα παρεμβολής του πόνου στην καθημερινότητα μεταξύ ασθενών με καθόλου η ήπιο πόνο κατά την έναρξη Score δραστηριότητας Score συναισθήματος Συνολικό score (n = 2524) BL Μέσο διάστημα (months) Denosumab 7.6 Ζολεδρονικό οξύ 6.0 HR = 0.85 (95% CI, 0.77 0.94) P = 0.002 3 6 9 Μήνας της μελέτης Δραστηριότητα Βάδιση Εργασία (n = 2547) BL Μέσο διάστημα (months) Denosumab 9.2 Ζολεδρονικό οξύ 7.4 HR = 0.86 (95% CI, 0.77 0.95) P = 0.003 3 6 9 Μήνας της μελέτης (n = 2613) BL Μέσο διάστημα (months) Denosumab 10.3 Ζολεδρονικό οξύ 7.7 HR = 0.83 (95% CI, 0.75 0.92) P < 0.001 3 6 9 Μήνας της μελέτης Διάθεση δραστηριότητα + Σχέσεις Ευχαρίστηση για τη ζωή συναίσθημα ύπνος + von Moos R, et al. Support Care Cancer 2013;21:3497 507. BL, baseline; KM, Kaplan Meier.
Λιγότεροι ασθενείς παρουσίασαν μείωση στο HRQoL υπό denosumab vs ζολεδρονικού οξέος Ποσοστό ασθενών (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 Ποσοστό ασθενών σε κίνδυνο με 5 βαθμούς μείωση από την έναρξη στο FACT-G total score Denosumab (n = 2603) Ζολεδρονικό οξύ (n = 2579) Μέση σχετική διαφορά, -4.1% P = 0.005 συνολικά 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Μήνας της μελέτης von Moos R, et al. Support Care Cancer 2013;21:3497 507. Denosumab vs ζολεδρονικό οξύ με την Generalised Estimating Equation.
Συμπεράσματα μελετών φάσης ΙΙΙ πρόληψης SREs σε συμπαγείς όγκους Πρόληψη SREs Επιδείνωση του πόνου Χρήση αναλγητικών HRQoL Το Denosumab παρουσιάζει υπεροχή έναντι του ζολεδρονικού οξέος στην πρόληψη των SREs, μειώνοντας σημαντικά τον απόλυτο αριθμό των SREs και καθυστερώντας το διάστημα εμφάνισης του πρώτου SRE έως και 28 μήνες Το χρονικό διάστημα μέχρι την εμφάνιση μέσης βαρύτητας ή σοβαρού πόνου ήταν 6.5 μήνες σε ασθνείς υπό denosumab προκαλώντας επιπλέον καθυστέρηση κατά 1.8 μήνες έναντι του ζολεδρονικού οξέος Λιγότεροι ασθενείς παρουσίασαν πρόοδο από τη μη λήψη (ή τη λήψη ηπίων αναλγητικών) σε λήψη ισχυρών οπιοειδών υπό denosumab έναντι του ζολεδρονικού οξέος 4 Λιγότεροι αναλογικά ασθενείς παρουσίασαν μείωση στην HRQoL υπό denosumab συγκριτικά με τη λήψη ζολεδρονικού οξέος 4 1. Mercadante S. Pain 1997;69:1 18; 2. Weinfurt KP, et al. Ann Oncol 2005;16:579 84; 3. Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082 92; 4. von Moos R, et al. Support Care Cancer 2013;21:3497 507; 5. Ripamonti CI, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl 7):vii139 54; 6. Coleman R, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print]. Among patients with no or mild pain at baseline.
Νέες κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πράξης της ESMO 2014 για την υγεία των οστών σε ασθενείς με καρκίνο Πρόληψη σκελετικής νοσηρότητας στη μεταστατική οστική νόσο Οδηγίες σχετικά με τη θεραπεία που στοχεύει στα οστά (denosumab ή ζολεδρονικό οξύ) Έναρξη Έναρξη κατά τη διάγνωση μεταστατικής οστικής νόσου Σε όλους τους ασθενείς με καρκίνο του μαστού ή CRPC, είτε εμφανίζουν συμπτώματα είτε όχι Σε επιλεγμένους ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνο του νεφρού και άλλους συμπαγείς όγκους εάν το προσδόκιμο επιβίωσης είναι > 3 μήνες και θεωρείται ότι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης SRE Συνέχιση Συνέχιση επ αόριστον καθ' όλη τη διάρκεια της πορείας της νόσου Συνεχιζόμενη θεραπεία συνιστάται για ασθενείς με εξέλιξη των υποκείμενων οστικών μεταστάσεων, πρόσφατο SRE ή/και αυξημένους δείκτες οστικής απορρόφησης Coleman R, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print]. Αναμένονται αποτελέσματα από κλινικές μελέτες που αξιολογούν τις δυνητικές κλινικές εφαρμογές των οστικών δεικτών (π.χ. συμβολή στην ταυτοποίηση ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης οστικής μετάστασης ή εξέλιξης της οστικής βλάβης) για την ταυτοποίηση της πραγματικής αξίας των οστικών δεικτών στην κλινική πράξη.
2
Συμπερασματικά: Τα οστά είναι η πιο συχνή θέση μετάστασης σε άνδρες με καρκίνο του προστάτη 1 3 Η ανάπτυξη των οστικών μεταστάσεων συνδέεται με την εξέλιξη της νόσου, αυξημένη θνητότητα, κίνδυνο εμφάνισης SREs, και σημαντική αύξηση του καρκινικού φορτίου 4,5 Πρόληψη SREs είναι απαραίτητη Το denosumab επέδειξε ανωτερότητα στην πρόληψη των SRE έναντι του ζολεδρονικού οξέος 6 Σημαντικά μεγαλύτερο χρονικό διάστημα χωρίς SRE Σημαντικά λιγότερα SREs συνολικά Γενικά καλά ανεκτό, ακόμη και κατά τη μακροχρόνια χρήση 7 1. Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004;351:1502 12; 2. Petrylak DP, et al. N Engl J Med 2004;351:1513 20; 3. Oudard S, et al. J Clin Oncol 2005;23:3343 51; 4. Nørgaard M, et al. J Urol 2010;184:162; 5. Hagiwara M, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis 2012 Nov 13. doi: 10.1038/pcan.2012.42 [Epub ahead of print; 6. Fizazi et al. Lancet 2011;377:813 822; 7. Fizazi K et al. Ann Oncol 2012;23(suppl 9):Abstract 937P
Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας Καλό Καλοκαίρι