ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ - ΧΕΙΡΙΣΜΟΣ ΣΕ ΕΙΔΙΚΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΣΤΥΛΙΑΔΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ Β ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΙΝΙΚΗΣ ΓΝΘ ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ - ΧΕΙΡΙΣΜΟΣ ΣΕ ΕΙΔΙΚΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΣΤΥΛΙΑΔΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ Β ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΙΝΙΚΗΣ ΓΝΘ ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ

NEW ANTICOAGULANTS Direct Thrombin Inhibitors - Dabigatran Factor Xa Inhibitors - Rivaroxaban - Apixaban - Edoxaban

ΌΛΑ ΤΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΠΡΟΚΑΛΕΣΟΥΝ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ

FUTURE CHALLENGES Management of bleeding - Prevention - Treatment Measurement Antidotes

Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation Major bleeding was defined as a reduction in the hemoglobin level of at least 20 g per liter, transfusion of at least 2 units of blood, or symptomatic bleeding in a critical area or organ. Life-threatening bleeding was a subcategory of major bleeding that consisted of fatal bleeding, symptomatic intracranial bleeding, bleeding with a decrease in the hemoglobin level of at least 50 g per liter, or bleeding requiring transfusion of at least 4 units of blood or inotropic agents or necessitating surgery. All other bleeding was considered minor.

BLEEDING IN ANTICOAGULATED PATIENTS Is common Major bleeding 1-5% per year in AF Intracranial bleeding 0.5-1.2% per year in AF Associated with adverse outcomes 3 to 5-fold increase in thrombotic events and death Rapid and timely control of bleeding is likely to improve clinical outcomes but the efficacy of anticoagulant reversal is unproven

ANTIMETΩΠΙΣΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΩΝ Πρόληψη Θεραπεία

ΠΡΟΛΗΨΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΩΝ Εκλογή αντιπηκτικού Eκλογή δόσης αντιπηκτικού Διακοπή-αλλαγή αντιπηκτικού

PERIOPERATIVE MANAGEMENT OF NOAC-TREATED PATIENTS

MANAGEMENT OF INTERRUPTION OF TREATMENT Drug Patient Procedure Drug half-life Route of clearance Renal function Concomitant drugs (e.g., aspirin) Bleeding risk Thrombosis risk

LAST INTAKE OF DRUG BEFORE ELECTIVE SURGICAL INTERVENTION Creatinine clearance (CrCl) Dabigatran Apixaban Rivaroxaban No important bleeding risk and/or adequate local haemostasis possible: Perform at trough level (i.e. 12 h or 24 h after last intake) Low High Low Low risk High risk risk risk risk High risk CrCl 80 ml/min 24 h 48 h 24 h 48 h 24 h 48 h CrCl 50-80 ml/min 36 h 72 h 24 h 48 h 24 h 48 h CrCl 30-50 ml/min* 48 h 96 h 24 h 48 h 24 h 48 h CrCl 15-30 ml/min* Not indicated Not indicated 36 h 48 h 36 h 48 h CrCl <15ml/min No official indication for use *Many of these patients may be on lower dose of NOAC Low risk = surgery with low risk of bleeding, high risk = surgery with high risk of bleeding Heidbuchel et al, 2013

Procedure Procedures with immediate and complete haemostasis: Atraumatic spinal/ epidural anaethesia Clean lumbar puncture Procedures associated with immobilization Procedures with post-operative risk of bleeding Action Resume 6 8 h after surgery Initiate reduced venous or intermediate dose of LMWH 6 8 h after surgery if haemostasis achieved Restart NOACs 48 72h after surgery upon complete haemostasis Thromboprophylaxis (e.g. with LMWH) can be initiated 6-8 h after surgery Heidbuchel et al, 2013

MONITORING VS MEASURING Monitoring implies dose adjustment according to test result Measuring the drug or drug effect may be useful in: Bleeding Overdosage Urgent surgery, interventions, thrombolysis Extreme body weights Children Renal insufficiency

MEASUREMENT OF ANTICOAGULANT EFFECTS OF NOACS Test Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Specific Assay Hemoclot Anti-Xa Anti-Xa aptt Non-specific assays PT TT No effect No effect

Effect of NOACs on prothrombin time and endogenous thrombin potential with PCC

Rivaroxaban: Effect on prothrombin time and endogenous thrombin potential with PCC Prothrombin time (PT) Endogenous thrombin potential (ETP) PCC demonstrated the potential to reverse rivaroxaban effects on PT and ETP in humans Eerenberg et al, 2011

FROZEN PLASMA OR PCC? Sarode R, et al. Circulation 2013; 128:1234-1243.

ΑΝΤΙΔΟΤΑ

ΙDARUCIZUMAB ΕΙΔΙΚΌΣ ΓΙΑ ΤΟ DABIGATRAN ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΉΣ Ανθρωποποιημένο Fab τμήμα 300 φορές ισχυρότερη συνδετική ικανότητα με το dabigatran σε σχέση με την θρομβίνη Dabigatran Χωρίς θρομβωτικά ή αντιθρομβωτικά φαινόμενα Ενδοφλέβια έγχυση με άμεση δράση Μικρός χρόνος ημίσειας ζωής Idarucizumab Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country. The information presented here is intended for medical education purposes only Glund et al. Thromb Haemost. 2015; Schiele et al. Blood 2013

ΤΟ IDARUCIZUMAB ΠΑΡΟΥΣΙΆΖΕΙ ΆΜΕΣΗ, ΠΛΉΡΗΣ ΚΑΙ ΔΙΑΤΗΡΟΎΜΕΝΗ ΑΝΑΣΤΡΟΦΉ ΤΗΣ ΔΡΆΣΗΣ ΣΕ ΥΓΙΕΊΣ ΗΛΙΚΙΩΜΈΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΚΑΙ ΣΕ ΕΚΕΊΝΟΥΣ ΜΕ ΉΠΙΑ Ή ΜΈΤΡΙΑ ΝΕΦΡΙΚΉ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ dtt (s) 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 Dabigatran Τέλος της bolus χορήγησης idarucizumab (5λεπτη χορήγηση) Λεπτά Ήπια νεφρική δυσλειτουργία* Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία 65 80 ετών 2 0 30 60 90 120 4 8 12 16 20 Idarucizumab Dabigatran etexilate 150 mg + idarucizumab 5 g Dabigatran etexilate 150 mg + idarucizumab 2 x 2.5 g Dabigatran etexilate 220 mg + idarucizumab 5 g Χρόνος μετά το τέλος της έγχυσης (ώρες) 24 Ανώτερη τιμή αναφοράς για φυσιολογικό Μέση αρχική τιμή Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country. The information presented here is intended for medical education purposes only *CrCl 60 <90 ml/min; CrCl 30 <60 ml/min; AE, adverse event; dtt, diluted thrombin time Glund et al. ASH 2014; Glund et al. Lancet 2015; Glund et al. Thromb Haemost 2015 40

dtt (s) ΕΠΑΝΑΧΟΡΉΓΗΣΗ ΤΟΥ DABIGATRAN 24 ΏΡΕΣ ΜΕΤΆ ΤΗ ΧΟΡΉΓΗΣΗ IDARUCIZUMAB ΕΠΑΝΑΦΈΡΕΙ ΤΗΝ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΉ ΤΟΥ ΔΡΆΣΗ 80 75 70 Τέλος της bolus χορήγησης idarucizumab (5λεπτη χορήγηση) 45 64 ετών (n=12), dabigatran etexilate 220 mg + idarucizumab 5 g Ανώτερη τιμή αναφοράς για φυσιολογικό Μέση αρχική τιμή 65 60 55 Επανέναρξη dabigatran Μέγιστο Η δράση του Idarucizumab δε διαρκεί >24 ωρών 50 45 40 35 30 2 0 2 4 6 8 Ελάχιστο 10 12 14 16 18 20 22 24 26 36 48 60 72 74 Δεν αναφέρθηκαν σχετιζόμενες με το φάρμακο ή σοβαρές ΑΕ Χρόνος μετά το τέλος της έγχυσης (ώρες) Dabigatran Idarucizumab Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country. The information presented here is intended for medical education purposes only Glund S et al. ASH 2014 41

RE-VERSE AD : ΤΟ ΠΡΩΤΕΎΟΝ ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΌ ΣΗΜΕΊΟ ΈΔΕΙΞΕ ΆΜΕΣΗ ΑΝΑΣΤΡΟΦΉ ΤΗΣ ΠΡΟΚΑΛΟΎΜΕΝΗΣ ΑΠΌ ΤΟ DABIGATRANΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΉΣ ΔΡΆΣΗΣ ΣΤΗΝ ΠΛΕΙΟΝΌΤΗΤΑΤΩΝ ΑΣΘΕΝΏΝ Διάμεση μέγιστη αναστροφή εντός 4 ωρών ήταν 100% τόσο για το dtt όσο και για το ECT (95% CI, 100 100), εμφανές μετά από την πρώτη έγχυση του idarucizumab dtt ομαλοποιήθηκε σε 98% και 93% των ασθενών της ομάδας Α και Β, αντίστοιχα* ECT ομαλοποιήθηκε σε 89% και 88% των ασθενών της ομάδας Α και Β, αντίστοιχα * Pollack et al. NEJM 2015 Διατηρούμενη αναστροφή της δράσης του dabigatran για πάνω των 12 ωρών σε τουλάχιστον 90 % των ασθενών Παρόμοια αποτελέσματα σε τοπικό και κεντρικό εργαστήριο τόσο για τον aptt όσο και τον TT *εκτιμώμενα σε ασθενείς με αυξημένες τιμές στην αρχική εκτίμηση

RE-VERSE AD : ΟΞΕΊΑ ΈΓΧΥΣΗ 5 G IDARUCIZUMAB ΕΊΧΕ ΩΣ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ ΤΗΝ ΆΜΕΣΗ ΑΝΑΣΤΡΟΦΉ ΤΩΝ ΕΠΙΠΈΔΩΝ ΤΟΥ DABIGATRAN Σε μια σειρά ηλικιωμένων ασθενών με αυξημένες συννοσηρότητες που λάμβαναν dabigatran και προσέρχονται με απειλητικές για τη ζωή επείγουσες καταστάσεις: Μία δόση 5 g idarucizumab είχαν ως αποτέλσμα την άμεση και πλήρη αναστροφή της αντιπηκτικής δράση του dabigatran στο 88-98% των ασθενών Διάμεσος χρόνος για την διακοπή της αιμορραγίας στην ομάδα Α < 12 ωρών* Αξιολογούμενη από τον χειρουργό διεγχειρητική αιμόσταση ως «φυσιολογική» στο 92% των εκτιμώμενων ασθενών της ομάδας Β Χωρίς αναφερόμενα ζητήματα ασφάλειας μέχρι σήμερα *Η εκτίμηση της διακοπής της αιμορραγίας παρουσιάζει δυσκολίες όταν αυτή αφορά κλειστές κοιλότητες όπως ενδομυικά αιματώματα ή ενδοκράνια αιμορραγία Pollack et al. NEJM 2015

SPECIFIC ANTIDOTES TO NOACS Idarucizumab PER977 Andexanet alpha Structure Humanized Fab fragment Synthetic small molecule Human rxa variant Target Dabigatran Universal FXa inhibitors Binding Non-competit. High affinity? Competitive Clinical studies Rapid complete reversal? Rapid, near complete reversal Lauw M, et al. Can J Cardiol 2014 (accepted).

ANDEXANET ALPHA - PHASE 2 CLINICAL STUDY OVERVIEW DOUBLE BLIND, RANDOMIZED 2:1 (9 HEALTHY SUBJECTS PER COHORT) Factor Xa Inhibitor PRT064445/ Placebo IV Checkout Inpatient Unit Last Safety f/u Days 1-6 (to steady state) Day 6 3h after last fxa inhibitor dose Day 13 Day 48 Study 1: Apixaban 5 mg PO Q12 Study 2: Rivaroxaban 20 mg PO QD Study 3: Enoxaparin 1 mg/kg SQ Q12 Study 4: Betrixaban 80 mg PO QD Study 5: Edoxaban TBD Study 1 - Apixaban Cohort 1: 90 mg IV x 1 Cohort 2: 210 mg IV x 1 Cohort 3: 420 mg IV x 1 Cohort 4: TBD

DOSE-DEPENDENT REVERSAL OF APIXABAN-INDUCED ANTI-FACTORXA ACTIVITY CORRELATES WITH REDUCTION IN APIXABAN PLASMA FREE FRACTION Anti-fXa activity Apixaban free fraction Mean ± SEM

ANDEXANET ALPHA FDA designated breakthrough therapy Phase III Clinical Trials - ANNEXA-A: apixaban - ANNEXA-R: rivaroxaban

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ NOACs προφυλασουν από θρομβοεμβολικά επεισόδια (especially AF) Ο κινδυνος από αιμοραγία είναι υπαρκτός Οι περισσότερες αιμορραγίες αντιμετωπίζονται χωρίς αντίδοτο Αντίδοτο κυκλοφορεί για dabigatran Πληροφόρηση του ασθενούς