«Μεικτή Αθηρογόνος Δυσλιπιδαιμία» Σύγχρονη θεραπευτική προσέγγιση

«Μεικτή Αθηρογόνος Δυσλιπιδαιμία» Σύγχρονη θεραπευτική προσέγγιση Θωμάς Κ. Μακρής, MD FACC, FESC Συντονιστής Διευθυντής Καρδιολογικού Τμήματος ΓΝΜ ΕΛΕΝΑ ΒΕΝΙΖΕΛΟΥ

Cardiovascular disease Europe s No. 1 killer Main cause of disease More than 4.3 million deaths/year 48% of all deaths Coronary heart disease most common cause of death in Europe 1.9 million deaths/year Stroke more than 500,000 deaths/year burden (23%) Cost to EU estimated at 192 billion per year Allender et al. European Heart Network 2008

Risk Factors for Cardiovascular Disease Modifiable Smoking Dyslipidaemia Raised Cholesterol Raised LDL-C Low HDL-C Raised triglycerides Raised blood pressure Non-modifiable Personal history of CVD Family history of CVD Diabetes mellitus Obesity Age Gender Dietary factors Lack of exercise Pyörälä K et al. Eur Heart J 1994;15:1300 1331.

Recommendations for lipid profiling in order to assesses total CV risk European Heart Journal 2011;32(14):1769-1818 Atherosclerosis 2011 Jul; 217(1): 3-46

Dyslipidemia The most common metabolic disorder 1. Isolated hypercholesterolemia: T-ch 5.0, LDL-ch 3.0 mmol/l 2. Isolated hypertriglyceridemia: TG 1.7 mmol/l + normal ch 3. Combined (Mixed) dyslipidemia: a) LDL-ch 3.0 + TG 1.7 mmol/l b) TG 1.7 + HDL-Ch<1.3 mmol/l <1.0 mmol/l

Mixed dyslipidemia DM type II Metabolic Syndrome Obesity CAD High Risk

Dyslipidemia of Type 2 Diabetes and the Metabolic Syndrome ± LDL Small, dense LDL Most Common Lipid Profile in Patients with Coronary Artery Disease (60%) TG HDL-C Metabolic Syndrome FCHL Type 2 Diabetes Polycystic ovarian syndrome

LDL-Cholesterol Strongly associated with atherosclerosis and CHD events 10% increase results in a 20% increase in CHD risk Risk associated with LDL-C is increased by other risk factors: low HDL-cholesterol smoking hypertension Diabetes

Triglyceride Level Is Significant CVD Risk Factor: Meta-analysis of 29 Studies Groups Duration of follow-up 10 years 5902 <10 years 4256 Sex Male 7728 Female 1994 CHD Cases CHD Risk Ratio* (95% CI) N=262,525 Fasting status Fasting 7484 Nonfasting 2674 Adjusted for HDL Yes 4469 No 5689 Overall CHD Risk Ratio a 1.72 (1.56-1.90) Decreased Risk 1 Increased Risk 2 a Individuals in top vs bottom third of usual log-triglyceride values, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most) Adapted from Sarwar N, et al. Circulation. 2007;115(4):450-458.

HDL-cholesterol: a risk modifier at all levels of LDL-cholesterol ( the Framingham Study ) Low HDL-c predicts CHD risk independently when LDL-c is low Castelli WP. Can J Cardiol 1988;4 (Suppl. A):5A-10A

The association of low HDL-C with elevated TG confers a substantial risk of CHD Crude incidence of CHD after 8 years of follow-up in the Copenhagen Male Study Incidence in % of subjects 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% HDL 0,29-1,18 HDL 1,19-1,47 HDL 1,46-3,46 TG 0,44-1,09 TG 1,10-1,59 TG 1,60-22,4 TG thirds in mmol/l HDL thirds in mmol/l The observed relationship holds after multivariate adjustment for potential confounders Jeppesen J et al, Circulation 1998;97:1029-1036

Recommendations for lipid analysis as treatment target in the prevention of CVD European Heart Journal 2011;32(14):1769-1818 Atherosclerosis 2011 Jul; 217(1): 3-46

LDL cholesterol and benefit in clinical trialsis lower better? 30 4S - Placebo 25 20 Rx - Statin therapy PRA pravastatin ATV - atorvastatin Secondary Prevention 4S - Rx 15 10 5 0 LIPID - Rx CARE - Placebo TNT CARE - Rx HPS - Rx TNT ATV10 HPS - Placebo TNT ATV80 PROVE-IT - PRA WOSCOPS Placebo PROVE-IT ATV AFCAPS - Placebo JUPITER 40 (1.0) 60 (1.6) AFCAPS - Rx ASCOT - Rx ASCOT - Placebo 80 100 120 140 (2.1) (2.6) (3.1) (3.6) LDL-C achieved mg/dl (mmol/l) LIPID - Placebo 6 WOSCOPS - Rx 160 (4.1) Primary Prevention 180 (4.7) 200 (5.2) Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-27 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:e-version

Recommendations for the pharmacological treatment of hypercholesterolaemia European Heart Journal 2011;32(14):1769-1818 Atherosclerosis 2011 Jul; 217(1): 3-46

Recommendations for the pharmacological treatment of hypercholesterolaemia Statins are the most effective drugs for the lowering of total cholesterol and LDL. For every of 40 mg/dl of LDL the morbidity and mortality levels are reduced by 22%. STATIN LDL χολ: 30-55% τριγλυκερίδια: 10-30% HDL χολ: 5-10% European Heart Journal 2011;32(14):1769-1818 Atherosclerosis 2011 Jul; 217(1): 3-46

% of Patients Not at Goal CALIPSO Findings: Results Based on NCEP ATP III Update 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 All patients High-risk patients 27% 36% % Not at Goal (High-risk target: 2.5 mmol/l) 57% 81% % Not at Goal (High-risk target: 1.8 mmol/l) Bourgault, C. et al, Can J Cardiol 2005; 21(13):1187-1193

Patients Experiencing Major CVD Events, % Residual CVD Risk in Patients Treated With Intensive Statin Therapy 40 Statistically significant, but clinically inadequate CVD reduction 30 26,3 22,4 Standard statin therapy Intensive high-dose statin therapy 20 10 13,7 12,0 10,9 8,7 0 N LDL-C,* mg/dl PROVE PROVE IT-TIMI 22 22 IDEAL IDEAL 3 TNT TNT 4 4162 8888 10 001 95 62 104 81 101 77 1 Superko HR. Br J Cardiol. 2006;13:131-136. 2 Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 3 Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. 4 LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. *Mean or median LDL-C after treatment

Residual risk : Percentage of Major CV Events in Patients on Therapy in statin trials 70% 62% 73% 90% 63% 62% 75% 75% 80% 72% 82% Primary High Diabetics Secondary Aggressive LDL Lowering Risk (<1.8mmol/L -70 mg/dl) The days of the statin knee-jerk are numbered Trial WOSCOP AFCAPS/ TexCAPS HPS ASPEN CARDS 4S LIPID CARE TNT Total TNT Met S TNT Diabetes N 6.595 6.505 20.536 2.410 2.838 4.444 9.014 4.159 10.001 5.584 1.501 LDL-C -26% -27% -29% -29% -40% -36% -25% -28% -21% -24% -20%

Residual vascular risk in patients treated by statins MACE % 40 35 30 25 20 15 100% 85% 34,9 RRR 15% 29,6 100% 78% RRR 22% 24,8 19,4 control treatment 10 Residual risk 5 0 DM nondm CTT Collab Group: Lancet 2008;371:117-25

Υπολειπόμενος Kαρδιαγγειακός κίνδυνος Παρά την ρύθμιση της ΑΠ του ΣΔ και η επίτευξη του στόχου για την μείωση της LDL-C, οι ασθενείς παραμένουν εκτεθειμένοι εξαιτίας του Υπολειπόμενου Kαρδιαγγειακού κινδύνου ο οποίος οδηγεί σε: Μακρο-αγγειακές επιπλοκές Εμφραγμα του μυοκαρδίου Αγγειακό Εγκεφαλικό επεισόδιο Μικρο-αγγειακές επιπλοκές Αμφιβληστροειδοπάθεια Νεφροπάθεια Νευροπάθεια

Τα υψηλά τριγλυκερίδια αποτελούν σημαντική συνιστώσα του Υπολειπόμενου Καρδιαγγειακού Κινδύνου για ΜΑΚΡΟαγγειακές επιπλοκές. PROVE IT-TIMI 22 study: Παρά την επίτευξη τιμών LDL-C <70 mg/dl (1.8 mmol/l) με υψηλές δόσεις στατινών, οι ασθενείς με τιμές τριγλυκεριδίων 200 mg/dl (2.3 mmol/l) παρουσιάζουν 56% αύξηση στην πιθανότητα θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ) ή οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ) 1 Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30.

Η χαμηλή τιμή της HDL-c αποτελεί σημαντική συνιστώσα του Υπολειπόμενου Καρδιαγγειακού Κινδύνου για τις ΜΑΚΡΟαγγειακές επιπλοκές Μελέτη PROCAM : Η χαμηλή τιμή της HDL-C είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης στεφανιαίας νόσου ακόμη και όταν η τιμή της LDL-C είναι χαμηλή 1 Assmann G et al. Eur Heart J Suppl 2006;8(SupplF):F40-6.

Οι πολυπαραγοντικές εντατικές θεραπευτικές παρεμβάσεις (συμπεριλαμβανομένων στατινών και υγιεινοδιαιτητικών παρεμβάσεων) δεν επαρκούν για τη πρόληψη των ΜΙΚΡΟαγγειακών εκδηλώσεων στο 50% των διαβητικών ασθενών Μελέτη STENO-2 : Παρά την εντατική θεραπευτική αντιμετώπιση με αντιδιαβητικά δισκία, αντιυπερτασική αγωγή, αντιλιπιδαιμικά φάρμακα + διαίτα και πρόγραμμα αλλαγής τρόπου ζωής, ύστερα από παρακολούθηση για 13,3 έτη παρατηρούνται ακόμη : Στο 51%: εξέλιξη της αμφιβληστροειδοπάθεια Στο 25%: εμφάνιση νεφροπάθειας Στο 55%: εξέλιξη περιφερικής νευροπάθειας

Στατίνες και Υπολειπόμενος Kαρδιαγγειακός κίνδυνος Οι στατίνες έχουν μικρή επίδραση στις ΜΙΚΡΟαγγειακές επιπλοκές Έχουν θετική επίδραση στη νεφροπάθεια όμως Δεν επιφέρουν σημαντική βελτίωση σε άλλες μικροαγγειακές επιπλοκές (αμφιβληστροειδοπάθεια, νευροπάθεια) Επίσης δεν έχουν ανάλογη επίδραση στα επίπεδα της HDL-C και των TG σε σχέση με την αντίστοιχη στα επίπεδα της LDL - C Σε ένα ποσοστό ασθενών δεν επιτυγχάνουν τον στόχο ως προς τα επίπεδα της LDL-C 1 Sandhu S et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:2006-16. 2 Tonnelli M et al. Circulation 2005;112:171-8. 3 Sheperd J et al. TNT. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1131-9. 4 Colhoun HM et al. Lancet 2004;364: 685 96. 5 Gaede P et al. N Engl J Med 2003;348:383-93

It is time to treat the Residual CVD Risk in Patients With Dyslipidemia Reduction in rate of first major coronary events per each 39 mg/dl reduction in LDL-C* 23% Atherogenic dyslipidemia Residual Risk Metabolic syndrome Diabetes Hypertension Smoking *Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Lancet. 2005;366:1267-1278.

How to decrease residual risk? Treatment of HLP/ DLP (part of the complex approach) Focused on: HDL-C TGs

Impact of specific lifestyle changes on lipid levels European Heart Journal 2011;32(14):1769-1818 Atherosclerosis 2011 Jul; 217(1): 3-46

Dietary Fats: Effects on Lipoproteins Predicted changes in plasma HDL cholesterol and triglyceride concentrations caused by low-fat or Mediterranean diets Sacks and Katan. Am J Med 2002;113(9B);13s.

Υπολειπόμενος Kαρδιαγγειακός κίνδυνος Συνδυασμένη υπολιπιδαιμική αγωγή STATIN and FIBRATE

Dyslipidemia of Type 2 Diabetes and the Metabolic Syndrome ± LDL Small, dense LDL TG FIBRATES HDL-C Metabolic Syndrome FCHL Type 2 Diabetes Polycystic ovarian syndrome

Οι φιμπράτες (είναι φάρμακα που) στοχεύουν στη λιπιδαιμική τριάδα Επιδράσεις στην αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία Μείωση των τριγλυκεριδίων : 30-60 % Αύξηση της HDL-c: 5-15% Επιδράσεις σε άλλες παραμέτρους σχετικές με τα λιπίδια Μείωση της απολιποπρωτεΐνης CIII: 17-35% Μείωση της LDL-c: 17-22%5,6 ( σε μονοθεραπεία ) και ως 31% (σε συνδυασμό με μια στατίνη)

Relative risk reduction (%) High TGs /low HDL-C identify patients in whom fibrate reduces CV risk 0 Total CVD Overall (n=9,795) Low HDL-C (n=5,820) Elevated TG (n=2,517) Low HDL-C + elevated TG (n=2,014) -10-20 -11% p=0.035-14% p=0.030-23% p=0.010-27% -30 p<0.005 Low HDL-C (<1.03 mmol/l or 40 mg/dl for men and <1.29 mmol/l or 50 mg/dl for women) and elevated TG ( 2.3 mmol/l or 200 mg/dl) defined according to ATP III criteria 1 Keech A et al. Lancet 2005;366:1849-61. 2 Scott R et al. Diabetes Care 2009;31:493-98.

% CHD Death/Nonfatal MI Fibrate: Primary and Secondary Prevention 30 25 20 15 10 Rx Placebo 66% 42% 22 9% 13.6 15 13 17 22% 22*** 5 34% 8 0 2.7 4.1*** 2.7 HHS HHS* BIP BIP** VA-HIT PRIMARY PREVENTION SECONDARY PREVENTION *Post hoc analysis of subgroup with TG >200 mg/dl and HDL-C <42 mg/dl **Post hoc analysis of subgroup with TG 200 mg/dl and HDL-C <35 mg/dl ***Difference between placebo and Rx for primary endpoint was statistically significant (p < 0.05) Frick MH et al. NEJM 1987;317:1237-1245 Manninen V et al. Circulation 1992;85:37-45 BIP Study Group. Circulation 2000;102:21-27 Rubins HB et al. NEJM 1999;341:410-418

EFFECT OF FIBRATES ON CARDIOVASCULAR OUTCOMES: A SYSTEMIC REVIEW AND META-ANALYSIS FIBRATES: n=18 μελέτες, 45.058 άτομα καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 10%, p=0.048 στεφανιαίων συμβαμάτων κατά 13%, p<0.0001 πιθανότητας εξέλιξης της πρωτεϊνουρίας κατά 14%, p=0.028 Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση της επίπτωσης ανεπιθύμητων ενεργειών Lancet 2010;375:1875-84

Recommendations for drug treatment of HTG European Heart Journal 2011;32(14):1769-1818 Atherosclerosis 2011 Jul; 217(1): 3-46

STATIN and FIBRATE EFFECTS ON LIPID METABOLISM HDL-C 18% TG 35% LDL-C 35-40% LDL Small, dense LDL Levels LDL Quality Plaque Stability

% change from baseline Clinical Trials with Statin-Fenofibrate: Effects on Lipids Simvastatin + Fenofibrate (SAFARI Trial) Combined hyperlipidaemia (n=618) % change from baseline 20 Simvastatin Simva + Feno S.M. Grundy et al., Am. J. Cardiol., 95: 462-468, 2005 10 0-10 -20-30 -40-50 +10 +19-20 -26-31 -43 LDL HDL TG 40 20 0 +9 +22 Atorvastatin + Fenofibrate Combined hyperlipidaemia, Diabetes (n=120) -20-40 -60-40 -46-30 -50 LDL HDL TG Atorvastatin Atorva + Feno Athyros et al. Diab. Care 25:1198-1202, 2002

Fenofibrate activates PPAR PPAR Effects on lipid and lipoproteins Lipolysis of TG-rich particles Plasma clearance of TG-rich particles Oxidation of fatty acids TG synthesis Levels of dense LDL subfractions HDL-c Lp (a) level Effects on apolipoproteins Apo AI levels Apo AII levels Apo B levels Effects on cholesterol transporters Up-regulates the synthesis of cholesterol transporters Keating GM, Ormrod D. Drugs 2002;62:1-35 Other effects Plasma fibrinogen levels C-reactive protein Uric acid levels

Effect of FenoFibrate on Lipid Levels 20 10 11 9,8 14,6 Percent Change 0-10 -20-30 -19 LDL HDL TG -17-23 -23,5-28,9 Mean Tg<150 Tg>150-40 -35,9-50

Efficacy of fenofibrate in a diabetic population TC LDL-C HDL-C TG 10 * +7.5% 5 Percentage change from baseline 0-5 -10-15 -20-10% * -6.7% * -25 Placebo -30 * p < 0.001 versus placebo Fenofibrate 200 mg/day - 28.4% * DAIS Investigators. Lancet 2001;357:905-10

The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Trial 9,795 patients Fenofibrate 200 mg/day (n = 4,895) Placebo (n = 4,900) Average follow-up: 5 years and 500 CHD events Type 2 diabetes Age 50 75 years No prior cardiovascular disease 78% With prior cardiovascular disease 22% 5-year, double-blind, placebo-controlled study All patients received usual care, including the option to add other lipidlowering therapies FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

Significant statin use after randomization Statins accounted for > 90% of use of non study lipid lowering agents The higher proportion of non study lipid lowering agents used in the placebo group (average 17% vs 8% over the entire study) may have masked some of the beneficial effects of fenofibrate therapy 36% 19% Placebo Fenofibrate % of additional lipid lowering therapy at study close in the two groups FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

Cumulative risk (%) Primary endpoint CHD events (nonfatal MI, CHD death) 10 8 6 HR = 0.89 95% CI = 0.75 1.05 p = 0.16 Placebo 4 2 Fenofibrate 0 0 1 2 3 4 5 6 Years from randomization Placebo Fenofibrate 4,900 4,895 4,835 4,837 4,741 4,745 4,646 4,664 4,547 4,555 2,541 2,553 837 850 Number of patients still followed-up at the given year FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

Relative Risk, % Relative Risk, % FIELD Subgroup Analysis: Primary Prevention Pts 5 0-5 -10-15 -20-25 -11% p =ns Overall CHD Events (n = 9795) CVD Events in Pts With No Prior CVD -25% p =0.014 Primary Prevention (n = 7664) -5-10 -15-20 -25 Lancet. 2005;366:1849 1861 5 0 Fenofibrate CHD Events in Pts With No Prior CVD -11% p =0.035 Overall CHD Events (n = 9795) -19% p =0.004 Primary Prevention (n = 7664)

Lancet. 2005;366:1849 1861 FIELD: Effects on Microvascular and Peripheral Vascular Disease Retinopathy needing laser therapy P<0.001 30% Albumin Excretion Rate P =0.002 15% Non -Traumatic Amputation P=0.01 0 5 10 15 20 25 30 35 Risk Reduction (%) 38% Effects independent of the degree of glycaemic control (HbA1c) Blood Pressure or concomitant medications!

The first study to evaluate adding an LMA to a statin in patients with T2DM at goal for LDL-C ACCORD Lipid The only placebo-controlled, double-blind arm of the ACCORD Programme Simvastatin 20-40 mg + Fenofibrate 160 mg** (n=2,765) 5,518 patients with T2DM Simvastatin 20-40 mg* Simvastatin 20-40 mg + Placebo (n=2,753). Month 1 Mean 4.7-year follow-up LMA: lipid-modifying agent *According to patients LDL-C levels and CVD history **Bioequivalent to 200 mg micronised and 145 mg nanocrystal. Patients whose egfr was 30-50 ml/min/1.73 m 2 received a lower dose of fenofibrate, corresponding to 1/3 of the normal daily dose ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.

mg/dl ACCORD Lipid Trial Fenofibrate Effects on Lipids: HDL and Triglycerides 42 Mean HDL-C 170 Median Triglycerides 41 160 40 150 140 39 130 38 Placebo Fenofibrate 120 37 0 1 2 3 4 5 6 7 110 0 1 2 3 4 5 6 7 Years Post Randomization N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491 N = 5432 5180 4988 4783 5250 3377 1668 4 91 ACCORD Investigators, NEJM 2010

Proportion with Event (%) Primary endpoint Major CV events (overall population) ACCORD Lipid 100 20 80 10 Placebo 60 40 20 0.92 (95% CI 0.79-1.08), p=0.32 0 Fenofibrate 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 No. At Risk Fenofibrate Placebo 2765 2753 2644 2634 2565 2528 2485 2442 Years 1981 1979 1160 1161 412 395 249 245 137 131 Major CV events defined as CV death, nonfatal MI and nonfatal stroke ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

10.11 17.32 ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

31% reduction in major CV eventsin patients with elevated TG and low HDL-C ACCORD Lipid Fenofibrate was associated with a reduction in major CV events* in the subgroup of dyslipidaemic patients (TG 204 mg/dl and HDL-C 34 mg/dl) 18 31% RRR Simvastatin (n=456) Proportion with Event 16 14 12 10 8 6 4 2 17.32% 12.37% Simvastatin + Fenofibrate (n=485) HR 0.69, ARR 4.95% 0 TG 204 mg/dl + HDL-C 34 mg/dl (n=941) RRR: relative risk reduction 20 of these patients need to be treated for 5 years to prevent one event (NNT =20) *Major CV events defined as CV death, nonfatal MI and nonfatal stroke ARR: absolute risk reduction ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

Fenofibrate reduces the residual risk associated with elevated TG and low HDL-C ACCORD Lipid Patients in the dyslipidaemia subgroup had a 70% higher relative risk of major CV events* compared to those with TG <204 mg/dl and HDL >34 mg/dl, despite achieving a mean LDL-C of 80 mg/dl Proportion with Event 18 16 14 12 10 8 6 4 Simvastatin Simvastatin + Fenofibrate 10.11% 10.11% 17.32% 12.37% 4.95% ARR 2 0 TG <204 mg/dl, HDL >34 mg/dl (n=4,548) TG 204 mg/dl + HDL-C 34 mg/dl (n=941) ARR: absolute risk reduction *Major CV events defined as CV death, nonfatal MI and nonfatal stroke ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

Significant reduction of albuminuria was achieved with combination therapy ACCORD Lipid Incidence of albuminuria (number of subjects [%]) 1 Simvastatin + Fenofibrate (n=2,765) Simvastatin (n=2,753) p value Microalbuminuria ( 30 to <300 mg/g) 1,050 (38.2%) 1,137 (41.6%) 0.01 Macroalbuminuria ( 300 mg/g) 289 (10.5%) 337 (12.3%) 0.03 Expressed as mg/g creatinine These results are consistent with previous findings in DAIS and the FIELD study Pre-specified microvascular results are due to be reported at a later date 1. ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub. 2. FIELD Study Investigators. Lancet 2005;366:1849-61. 3. Ansquer JC et al. Am J Kidney Dis 2005:45:485-49.

Rates of progression of diabetic retinopathy (%) Fenofibrate significantly reduced the rate of progression of diabetic retinopathy* by 40% Primary outcome 12 10.2% ACCORD-EYE Lipid Arm 10-40% 8 ARR = 3.7% NNT = 27 6.5% p=0.006 6 OR 0.60 4 95% CI 0.42-0.87 2 0 Simvastatin + placebo Simvastatin + fenofibrate * 3 step or more progression on the ETDRS scale or development of diabetic retinopathy necessitating laser photocoagulation or vitrectomy The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med June 29, 2010. epub.

Long-term combination therapy was well tolerated ACCORD Lipid Over 5 years, the combination of fenofibrate and simvastatin showed approximately the same incidence and types of adverse events as simvastatin monotherapy There was no increase in the incidence of myositis or rhabdomyolysis in combination therapy compared to monotherapy (4 cases in each group) There were no new or unexpected safety findings Number of events (%) Simvastatin+Fenofibrate (n=2,765) Simvastatin (n=2,753) CK >10x ULN 10 (0.4%) 9 (0.3%) ALT >3x ULN 52 (1.9%) 40 (1.5%) Creatinine at 1 year 1.10 mg/dl 1.04 mg/dl CK: creatine kinase ULN: upper limit of normal ALT: alanine aminotransferase A CCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

Περιστατικά ραβδομυόλυσης Ασφάλεια του συνδυασμού στατίνης + φαινοφιμπράτης FDA: Περιστατικά ραβδομυόλυσης στη συγχορήγηση με στατίνες ανά 1.000.000 συνταγές 15 φορές 10 8 6 8.6 Στη μελέτη FIELD (n=9.795) δεν παρατηρήθηκε κανένα περιστατικό ραβδομυόλυσης από τη συγχορήγηση στατίνης+φαινοφιμπράτη στα 5 χρόνια παρακολούθησης 4 2 0 γεμφιμπροζίλη Φαινοφιμπράτη 0.58 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366: 1849-61 ΑmJCardiol 2005;95:120-122 Expert Opin Drug Safety 2006;5(1):145-156

Η εμφάνιση ραβδομυόλυσης από τη χρήση συνδυασμού φιμπράτης - στατίνης εξαρτάται από τη φιμπράτη που έχει επιλεγεί Φάρμακα Αριθμός περιστατικών που έχουν αναφερθεί Αριθμός συνταγών που έχουν γραφτεί Αριθμός περιστατικών ανά εκατομμύριο συνταγών Φαινοφιμπράτη 16 3,519,000 4.5 Με σεριβαστατίνη 14 100,000 140 Με άλλες στατίνες 2 3,419,000 0.58 Γεμφιμπροζίλη 590 6,757,000 87.0 Με σεριβαστατίνη 533 116,000 4,600 Με άλλες στατίνες 57 6,641,000 8.60 Περιστατικά ραβδομυόλυσης που έχουν αναφερθεί μετά από συγχορήγηση φαινοφιμπράτης με στατίνες σε σύγκριση με τη χορήγηση γεμφιμπροζίλης και κάποιας στατίνης (στοιχεία FDA 1998-2002) 1 1 Jones PH, Davidson MH. Am J Cardiol 2005;95:120-2.

Summary of the efficacy of drug combinations for management of mixed dislipidaemias European Heart Journal 2011;32(14):1769-1818 Atherosclerosis 2011 Jul; 217(1): 3-46

Medication adherence 22% of U.S. patients take less of the medication than is prescribed American Heart Association: Statistics you need to know. http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=107 Accessed November 21, 2007.

Percent of patients continually refilling Rx Adherence to statins after two years, by condition 40% 36% 50% 40% 24% 30% 20% 10% Acute coronary syndrome Chronic coronary artery disease Primary prevention 0% Jackevicius CA, Mamdani M, Tu JV. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes. JAMA 2002;288:462-467

Results of failure to adhere to prescribed medications: Increased hospitalization Poor health outcomes Increased costs Decreased quality of life Patient death JAMA 2002;288:455-461

Why don t patients adhere to their medication therapy? Complex therapies Side Effects Failure to understand the need for the medication High out-of-pocket costs Benner JS, JAMA 2002;288:455-461

Tips to help compliance with multiple drug therapies European Heart Journal 2011;32(14):1769-1818 Atherosclerosis 2011 Jul; 217(1): 3-46

Μεικτή δυσλιπιδαιμία Σταθερός συνδυασμός FENOFIBRATE / PRAVASTATIN ( 160/40 )mg

WOSCOPS : CHD-Related Death or Nonfatal MI Primary Prevention Participants with Event (%) 20 16 12 8 4 0 No at Risk 10 YEAR FOLLOW UP Placebo Pravastatin P<0.001 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Years since Randomization 27% Placebo 3293 3199 3071 2953 2841 2691 2549 1903 Pravastatin 3302 3237 3157 3065 2943 2819 2675 2026 Ford I, et al. N Engl J Med. 2007;357:1477-86

Incidence % Cardiovascular Endpoints: CARE Post-MI Patients with Average Cholesterol Secondary Prevention primary endpoint Nonfatal MI or CHD Death 15 placebo pravastatin 10 5 24% relative risk reduction p=0.003 0 0.0 1 2 3 4 5 Years Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009.

Cardiovascular Endpoints: LIPID Post-MI or Unstable Angina Patients with Average/raised Cholesterol : Secondary Prevention primary endpoint Cumulative Risk of Death from CHD 10 Cumulative risk (%) 5 placebo pravastatin 24% relative risk reduction p<0.001 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Years after randomisation LIPID. N Engl J Med 1998;339:1349 1357.

DIFFERENTIAL EFFECT OF STATINS ON INSULIN SENSITIVITY IN NONDIABETES. A SYSTEMIC REVIEW AND META-ANALYSIS PRAVASTATIN IMPROVES INSULIN SENSITIVITY ATORVASTATIN / ROSUVASTATIN / SIMVASTATIN WORSENED INSULIN SENSITIVITY META-ANALYSIS OF IMPACT OF DIFFERENT TYPES AND DOSES OF STATINS ON NEW ONSET DIABETES MELLITUS New onset diabetes (σχετικός κίνδυνος) mellitus PRAVA 40mg 1.07 (0.86-1.30) ROSUVA 20mg 1.25 (0.82-1.90) ATORVA 80mg 1.15 (0.90-1.50) Am J Cardiol 2013;111: 1123-1130 Μελέτη WOSCOPS: Pravastatin του κινδύνου εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη κατά 30%, p=0.042 N Engl J Med. 2007;357:1477-86 Am J Cardiol 2013;111: 1123-1130

n=248 ασθενείς, τυχαιοποίηση σε feno / prava (160/40) [n=123] vs prava 40 [n=125] FENO/PRAVA PRAVA P LDL CHOL -11.7% -5.9% 0.019 non HDL CHOL -14.1% -6.1% 0.002 HDL CHOL +6.5% +2.3% 0.009 TRG -22.6% -2% 0.001 Apo B -12.6% -3.8% 0.012 hs CRP -23.2% +1.3% 0.001 Am J Cardiol 2010;106: 787-792

n=291 ασθενείς, τυχαιοποίηση σε FENO/PRAVA (n=145) vs SIMVA (n=146) FENO/PRAVA (160/40) SIMVA (20) LDL CHOL -5.3% -6.8% NS non HDL CHOL -12.9% -6.8% 0.008 TRG -28.6% +5% <0.001 HDL CHOL +6.3% +1.8% <0.008 Ποσοστό ασθενών που πέτυχε στόχο: LDL CHOL<100mg/dl 28.5% 17.9% p<0.05

Καινοτόμος Τεχνολογία LIDOSE για Διαφορική απορρόφηση & ελαχιστοποίηση των ΑΕ Ο σταθερός συνδυασμός FENOFIBRATE / PRAVASTATIN είναι καλά ανεκτός και με καλό προφίλ ασφάλειας χωρίς αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας ή ραβδομυόλυσης Επίσης στις κλινικές δοκιμές, περισσότεροι από 1.566 ασθενείς έλαβαν το σταθερό συνδυασμό με τις ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συνήθως ήπιες και παρoδικές.

Τεχνολογία LIDOSE FENOFIBRATE / PRAVASTATIN : Καινοτόμος Τεχνολογία LIDOSE Με τη καινοτόμο και μοναδική φαρμακοτεχνική μορφή μειώνει στο μέγιστο βαθμό τον κίνδυνο για ανεπιθύμητες ενέργειες Δισκίο πραβαστατίνης Επικαλυμμένο δισκίο πραβαστατίνης Κάψουλα με Πραβαστατίνη - Φαινοφιβράτη

Συμπεράσματα Οι διαταραχές των λιπιδίων αποτελούν βασικό θεραπευτικό στόχο τόσο στη πρωτογενή, όσο και στη δευτερογενή πρόληψη. Οι στατίνες είναι θεραπεία εκλογής για τη ρύθμιση της ολικής και της LDL Χ. Οι φιμπράτες είναι είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικές στη ρύθμιση των τριγλυκεριδίων. Η μεικτή υπερλιπιδαιμία είναι συνυφασμένη με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο και αφορά κυρίως ασθενείς με ΣΔ ΙΙ, μεταβολικό σύνδρομο και στεφανιαία νόσο. Ο συνδυασμός στατίνης με φιμπράτη ρυθμίζει αποτελεσματικότερα τα επίπεδα των λιπιδίων και μειώνει σημαντικά τη νοσηρότητα και θνησιμότητα. Ο σταθερός συνδυασμός τους βελτιώνει την συμμόρφωση στη θεραπεία, στοιχείο σημαντικό για την καρδιαγγειακή προστασία. Ο σταθερός συνδυασμός είναι ασφαλής χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.