ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Καλαμπόκης Γεώργιος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Α Παθολογική Κλινική ΠΓΝΙ
Δηλώνω υπεύθυνα ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων
Επιδημιολογία ΑΗ Οι περισσότεροι ασθενείς με ΑΗ καταναλώνουν >100 gr αλκοόλ/ημέρα Συνήθως 150-200 gr/ημέρα >2 δεκαετίες Συχνά σημαντική αύξηση της κατανάλωσης αλκοόλ προ της εισαγωγής ως αποτέλεσμα ενός στρεσσογόνου ερεθίσματος Τεκμηριωμένη διακοπή κατανάλωσης αλκοόλ >3 μήνες θέτει σε αμφισβήτηση την διάγνωση της ΑΗ Thursz and Morgan, Gastroenterology 2016
Επιδημιολογία ΑΗ no cirrhosis cirrhosis 28-d θνητότητα ανεξαρτήτως βαρύτητας και θεραπείας έως 20% 3-mo θνητότητα 20-30% 6-mo θνητότητα 34-50% χωρίς θεραπεία 3-mo και 5-y συνολική θνητότητα σημαντικά μεγαλύτερη σε κίρρωση Sandhahl et al, J Hepatol 2011 Yeluru et al, Alcohol Clin Exp Res 2016
Παθογένεση AH Shasthry et al, WJG 2016
Παθογένεση AH Mandrekar et al, Hepatology 2016
Διάγνωση ΑΗ Ίκτερος Ηπατική ανεπάρκεια Έντονη και παρατεταμένη κατανάλωση αλκοόλ Πιθανή διακοπή αλκοόλ 4-6 εβδομάδες προ της διάγνωσης Η πρόσφατη εμφάνιση ίκτερου βοηθά στην διάκριση των ασθενών με ΑΗ έναντι αυτών με μη αντιρροπούμενη κίρρωση Διαφορική διάγνωση Οξεία ή χρόνια ιογενής ηπατίτιδα Φαρμακευτική ηπατίτιδα Αυτοάνοση ηπατίτιδα Ανιούσα χολαγγειίτιδα Κίρρωση Κεραυνοβόλος Wilson Διάχυτο HCC Συνδυασμός ιστορικού, εργαστηριακών ευρημάτων και αποκλεισμός άλλων αιτιών οξείας ηπατικής βλάβης Ολική χολερυθρίνη >5mg/dL AST>ALT AST<400 IU/mL WBC>10.000/mm 3 (πολυμορφοπυρηνικός τύπος) Παράταση INR Συνήθως ασθενής με ασκίτη (κλινικά ή μόνο σε US) Λάθος διάγνωση 20% Thursz and Morgan, Gastroenterology 2016
Βιοψία ήπατος Μπορεί να επιβεβαιώσει αλλά δεν είναι απαραίτητη για την διάγνωση 10%-20% των ασθενών με κλινική διάγνωση ΑΗ έχουν βιοψία ήπατος Συχνά η διασφαγιτιδική είναι η μόνη οδός βιοψίας Χρειάζεται να προηγηθεί όταν υπάρχει διαγνωστικό πρόβλημα και σε θεραπευτικές μελέτες (EASL guidelines) Διογκωμένα ηπατοκύτταρα Σωμάτια Mallory που συχνά περιβάλλονται από ουδετερόφιλα Mathurin and Lucey, J Hepatol 2012 Thursz and Morgan, Gastroenterology 2016
Συστήματα ταξινόμησης βαρύτητας της ΑΗ Maddrey s DF score (Maddrey s discriminant function): 4.6 X (patient s PT control s PT, in sec) + TBL Χρησιμοποιείται για περισσότερο από 3 δεκαετίες Score >32: σοβαρή αλκοολική ηπατίτιδα έναρξη θεραπείας MELD score: 9.57 X log Cre (mg/dl) + 3.78 X log TBL (mg/dl) + 11.2 X log INR + 6.43 www.mayoclinic.org/meld/mayomodel17.html Score >20: σοβαρή αλκοολική ηπατίτιδα έναρξη θεραπείας Glasgow score 9 ABIC score >6.71 Lille model: 3.19 0.101 X age + 0.147 X Alb on day 0 (g/l) + 0.0165 X change in TBL between days 0 and 7 (μmol/l) 0.206 X renal insufficiency (0 if absent / 1 if present) 0.0065 Χ TBL (day 0) -0.0096 X PT (sec) www.lillemodel.com Renal insufficiency defined as: Cre >1.3 mg/dl or ClCre <40 ml/min Range: 0-1 >0.45 (ή >0.56): διακοπή πρεδνιζολόνης Forrest et al, Gut 2005 Verma et al, Dig Did Sci 2006 Mathurin et al, Gut 2011
Θεραπεία ΑΗ Κορτικοειδή Πρεδνιζολόνη 40 mg/d (μεθυλ-πρεδνιζολόνη 32mg) και προοδευτική μείωση σε 2 εβδομάδες (ή και άμεσα κατά ορισμένους) Μειώνουν τα επίπεδα των φλεγμονωδών κυτταροκινών: TNFα, IL-6, IL-8 13 τυχαιοποιημένες μελέτες και 4 μετα-αναλύσεις από το 1971 Διφορούμενες απόψεις: μείωση βραχυπρόθεσμης θνητότητας vs. αυξημένος κίνδυνος σήψης και αιμορραγίας του γαστρεντερικού Cochrane μετα-ανάλυση: τάση αύξησης επιβίωσης αλλά όχι στατιστικά σημαντική Στην ανάλυση των 3 μεγαλύτερων μελετών διαπιστώθηκε ότι τα στεροειδή μειώνουν σημαντικά την θνητότητα σε ασθενείς με DF score>32 έναντι του placebo στις 28-d: 15% vs. 35% Mathurin and Lucey, J Hepatol 2012
Θεραπεία ΑΗ Κορτικοειδή STOPAH trial (2011-2014: 1103 ασθενείς) Οριακή μείωση θνητότητας στις 28-d για τους ασθενείς που έλαβαν πρεδνιζολόνη 40mg (p=0.06) Όχι μείωση θνητότητας στις 90-d ή στο 1 έτος Κανένα όφελος μετά τον πρώτο μήνα θεραπείας Αυξημένο ποσοστό λοιμώξεων στην ομάδα της πρεδνιζολόνης (κυρίως λοιμώξεις του αναπνευστικού) Thursz et al, NEJM 2015
Θεραπεία ΑΗ Πεντοξυφυλλίνη (ΡΤΧ) 400mg, 3 φορές ημερησίως Αναστολέας φωσφοδιεστεράσης με πιθανή δράση την μείωση των επιπέδων TNF Μειώνει την ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων Στην πρώτη μελέτη αναφέρθηκε θνητότητα 24.5% στους 6 μήνες στην ομάδα της PTX και 46.1% στην ομάδα placebo Επιπρόσθετα παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στην επίπτωση του ΗΝΣ (50% vs. 92%, p=0.009) Ωστόσο το όφελος στην επιβίωση των ασθενών με ΑΗ με την χορήγηση PTX φαίνεται να σχετίζεται αποκλειστικά με την μείωση της επίπτωσης του ΗΝΣ Δεν φαίνεται να μειώνει τα επίπεδα TNF Δεν είναι γνωστός ο μηχανισμός με τον οποίο μειώνει την εμφάνιση του ΗΝΣ Akriviadis et al, Gastroenterology 2000 Parker et al, Aliment Pharmacol Ther 2013
Θεραπεία ΑΗ Πεντοξυφυλλίνη STOPAH trial Λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα της ΡΤΧ επιβίωσαν σε 1 μήνα συγκριτικά με άλλες ομάδες (placebo, steroids, steroids plus PTX) Καμία διαφορά στην επιβίωση στους 3 και 12 μήνες ΑΚΙ: 1.65% vs. 2.56% (ΡΤΧ vs. no PTX) Συνολικά 3 μελέτες δεν έδειξαν αύξηση της επιβίωσης με χορήγηση ΡΤΧ Thursz et al, NEJM, 2015 Ha Park et al, J Hepatol 2015
Θεραπεία ΑΗ Συνδυασμός πεντοξυφυλλίνης και πρεδνιζολόνης Thursz et al, NEJM 2015 Mathurin et al, JAMA 2013 Parker et al, Aliment Pharmacol Ther 2013 Sidhu et al, Dig Dis Sci 2012
Υψηλά επίπεδα TNF οδηγούν σε θάνατο των ηπατοκυττάρων μέσω παραγωγής ενεργών ριζών οξυγόνου από τα ηπατικά μιτοχόνδρια Η κατάσταση αυτή συνοδεύεται από εξάντληση των μιτοχονδριακών αποθεμάτων γλουταθειόνης, η οποία είναι ο κύριος αντιοξειδωτικός παράγοντας των κυττάρων Η χορήγηση NAC θα μπορούσε να αποκαταστήσει τα ενδοκυττάρια επίπεδα γλουταθειόνης Αντιοξειδωτικοί παράγοντες Ν-Ακετυλοκυστείνη (NAC) Steroids (28d) plus NAC (100mg/kg in 1000DW5% for 5d) vs. Steroids 1-mo: p=0.006 3-mo: p=0.06 Σημαντική μείωση επίπτωσης ΗΝΣ και λοιμώξεων στους 6-mo Nguyen-Khac et al, NEJM 2011 Thursz and Morgan, Gastroenterology
Αντιοξειδωτικοί παράγοντες Μεταδοξίνη Από του στόματος αντιοξειδωτικό με δράση στα μιτοχόνδρια Εκτιμήθηκε σε συνδυασμό με στεροειδή ή ΡΤΧ έναντι μόνο στεροειδή ή ΡΤΧ σε 135 ασθενείς με σοβαρή ΑΗ (500mg, 3 φορές ημερησίως) για 1-mo Σημαντική αύξηση επιβίωσης στις ομάδες συνδυασμού, σημαντική μείωση επίπτωσης ΗΝΣ, εγκεφαλοπάθειας αλλά όχι των λοιμώξεων Higuera-de la Tigera et al, WJG 2015
Συνιστώμενες θεραπείες Διατροφή θερμιδική υποστήριξη Η κακή θρέψη σε πρωτεϊνικές θερμίδες συνδέεται με σημαντικά υψηλότερη θνητότητα (30-d, 6-mo, 12-mo) Fialla et al, Liver Int 2015
Συνιστώμενες θεραπείες Διατροφή θερμιδική υποστήριξη Σημαντική μείωση επίπτωσης λοιμώξεων Fialla et al, Liver Int 2015
Συνιστώμενες θεραπείες Διατροφή θερμιδική υποστήριξη Εντερική χορήγηση 1600-2000 kcal/d με 60-100 g πρωτεϊνών κατά προτίμηση με βραδινό γεύμα 500kCal Moreno et al, Gastroenterology 2016
Μετα-ανάλυση θεραπειών Singh et al, Gastroenterology 2015
Θνητότητα 1-mo mortality 1. Corticosteroids plus NAC 2. Corticosteroids plus PTX 3. Corticosteroids alone 4. PTX 3-12-mo mortality None Singh et al, Gastroenterology 2015
Οξεία νεφρική βλάβη Acute kidney injury 1. PTX 2. Corticosteroids plus NAC 3. Corticosteroids plus PTX Singh et al, Gastroenterology 2015
Singh et al, Gastroenterology 2015 Hmoud et al, Liver Int 2016 Κίνδυνος λοιμώξεων Increased risk of infection Corticosteroids alone or in combined treatments No increased risk of infection with corticosteroids Δεν έχει ξεκαθαριστεί αν τα κορτικοειδή συνδέονται με μεγαλύτερο κίνδυνο λοιμώξεων Πιθανώς οι ασθενείς που ανταποκρίνονται στα στεροειδή να είναι πολύ λιγότερο ευπαθείς σε λοιμώξεις
ΑΗ και ηπατονεφρικό σύνδρομο Τερλιπρεσσίνη V1 υποδοχείς σπλαγχνικών αρτηριών Νοραδρεναλίνη α-αγωνιστής Μιδοδρίνη + οκτρεοτίδη α-αγωνιστής + αναστολέας σύνθεσης γλυκαγόνης Verma et al, Dig Did Sci 2006 Arora et al, WJG 2011
ΑΗ και ηπατονεφρικό σύνδρομο Serste et al, Liver Int 2015
Μελλοντικές θεραπείες G-CSF Διεγείρει τα ουδετερόφιλα να παράγουν ουδετερόφιλα και stem cells (CD34+) Σε ασθενείς με αλκοολική ηπατική νόσο, ο G-CSF θα μπορούσε να αυξήσει την αναγέννηση του ήπατος διεγείροντας την παγίδευση CD34+ κυττάρων στο ήπαρ, διεγείροντας την αναγέννηση των ηπατοκυττάρων και των προγονικών μορφών τους και αυξάνοντας την φαγοκυτταρική δραστηριότητα των ουδετεροφίλων μειώνοντας την πιθανότητα της λοίμωξης Οι βιοψίες ήπατος 7 ημέρες αργότερα σε ασθενείς που έλαβαν standard treatment plus G-CSF (10 ug/kg/d για 5 ημέρες) έδειξαν σημαντική αύξηση στον αριθμό των αναγεννώμενων ηπατοκυττάρων ενώ σημειώθηκε μείωση του αριθμού τους στους ασθενείς που έλαβαν μόνο standard treatment Thursz and Morgan, Gastroenterology 2016
Μελλοντικές θεραπείες G-CSF Garg et al, Gastroenterology 2012
Μελλοντικές θεραπείες G-CSF Μελέτη ΡΤΧ vs. PTX και G-CSF (10 ug/kg/d για 5 ημέρες) Σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν ΡΤΧ και G-CSF επιβίωσαν 3 μήνες Λιγότεροι ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό απεβίωσαν λόγω λοίμωξης ή ηπατικής ανεπάρκειας Η χορήγηση G-CSF θα μπορούσε να αυξήσει την επιβίωση ασθενών με ΑΗ και έχει λίγες παρενέργειες Πρέπει να δοκιμαστεί σε συνδυασμό με την πρεδνιζολόνη Singh et al, Am J Gastroenterol 2014
Μελλοντικές θεραπείες Λευκαφαίρεση Μείωση κυτταροκινών όπως IL-8 Horie et al, J Gastroenterol Hepatol 2011 Kamimura et al, Dig Dis Sci 2014
Μελλοντικές θεραπευτικές στρατηγικές Αντιβιοτικά (μείωση απορρόφησης ενδοτοξίνης και βακτηριακών προϊόντων) Τα απορροφήσιμα αντιβιοτικά μπορεί να μειώσουν τον κίνδυνο σήψης ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν κορτικοειδή Προβιοτικά Thursz and Morgan, Gastroenterology 2016
Μελλοντικές θεραπευτικές κατευθύνσεις Προφυλακτική χορήγηση αντιβιοτικών Η λοίμωξη και η σηψαιμία είναι συχνές σε ασθενείς με ΑΗ κατά την εισαγωγή ή στην διάρκεια της νοσηλείας και μπορούν να αυξήσουν την θνητότητα 20% των ασθενών εμφανίζουν βακτηριακές λοιμώξεις στην εισαγωγή και έως 20% εμφανίζουν μυκητιασικές λοιμώξεις Οι ασθενείς με ΑΗ έχουν ανοσοπάρεση (12πλάσιος κίνδυνος λοίμωξης) Υψηλά επίπεδα LPS στον ορό συνδέονται με την ανάπτυξη SIRS, πολυοργανικής ανεπάρκειας και θανάτου Michelena et al, Hepatology 2015 Markwick et al, Gastroenterology 2015
Μελλοντικές θεραπευτικές κατευθύνσεις Προφυλακτική χορήγηση αντιβιοτικών Η παρουσία λοίμωξης κατά την διάγνωση δεν είναι τεκμηριωμένη αντένδειξη χορήγησης στεροειδών Η έγκαιρη χορήγηση κορτικοειδών αμέσως μετά τον έλεγχο της λοίμωξης οδηγεί στην ίδια επιβίωση με την απουσία λοίμωξης Louvet et al, Gastroenterology 2009
Αναποτελεσματικές θεραπείες Anti-TNF παράγοντες: Infliximab 20 ασθενείς, DF>32 Group A: n=11, prednizone 40mg/d (28d) plus infliximab 5mg/kg (day 0) Group B: n=9, prednizone 40mg/d (28d) plus placebo (day 0) Spahr et al, J Hepatol 2002
Αναποτελεσματικές θεραπείες Anti-TNF παράγοντες: Infliximab 36 ασθενείς, DF>32 Group A: n=18, prednizone 40mg/d (28d) plus infliximab 10 mg/kg (week 0, 2, 4) Group B: n=18, prednizone 40mg/d (28d) plus placebo (weeks 0, 2, 4) The study stopped early The frequency of severe infections within 2 months was higher in group A than in group B (P <0.002) Naveau et al, Hepatology 2004
Αναποτελεσματικές θεραπείες Anti-TNF παράγοντες: Etanercept 48 ασθενείς, DF>32 Group A: n=26, etanercept (days 1, 4, 8, 11, 15, 18) Group B: n=22, placebo (days 1, 4, 8, 11, 15, 18) The frequency of severe infections within 2 months was higher in group A than in group B (34.6% vs. 9.1% P =0.04) Boettigher et al, Gastroenterology 2008
Άλλες αναποτελεσματικές θεραπείες Thursz and Morgan, Gastroenterology 2016
Μεταμόσχευση ήπατος σε ΑΗ Ηθικό δίλλημα Τα περισσότερα κέντρα απαιτούν αποχή από το αλκοόλ για 6 μήνες αλλά το όριο αυτό δεν είναι τεκμηριωμένο Οι ασθενείς με ΑΗ που δεν ανταποκρίνονται στα κορτικοειδή έχουν 70-80% θνητότητα στους 6 μήνες Η μεταμόσχευση ήπατος σε επιλεγμένους ασθενείς θα μπορούσε να είναι η μόνη θεραπεία Εξάλλου το νέο ήπαρ έχει την ίδια προδιάθεση να υποστεί βλάβη από το αλκοόλ? Οι χρήστες ενδοφλεβίων ναρκωτικών και ασθενείς με κεραυνοβόλο ηπατική ανεπάρκεια στα πλαίσια απόπειρας αυτοκαταστροφής έχουν δικαίωμα στην μεταμόσχευση ήπατος Donckier et al, J Hepatol 2014 Gelu-Simeon et al, Hepatol Int 2014
Μεταμόσχευση ήπατος σε ΑΗ Mathurin et al, NEJM 2011 Singal et al, J Hepatol 2012 Im et al, American Journal of Transplantation 2016
Αποχή από το αλκοόλ Το σημαντικότερο θέμα Η συνεχιζόμενη κατανάλωση αλκοόλ είναι η πιο σημαντική αιτία θανάτου μετά τους 6 μήνες STOPAH trial: η κατανάλωση αλκοόλ στις 90 ημέρες ήταν ο μόνος παράγοντας που σχετίστηκε με την επιβίωση στο 1 έτος Οποιαδήποτε κατανάλωση αλκοόλ στις 90 ημέρες συμπεριλαμβανομένων <2 ποτά ημερησίως συνδέθηκε με διπλάσια έως τριπλάσια θνητότητα Είναι σημαντικό λοιπόν οι ασθενείς να ενημερώνονται για την ανάγκη αποχής από το αλκοόλ Η βακλοφαίνη (10mg X3) μπορεί να μειώσει την ανάγκη για αλκοόλ σε αυτούς τους ασθενείς Άλλα φάρμακα που μπορεί να μειώνουν την ανάγκη για το αλκοόλ σε αυτούς τους ασθενείς είναι: gabapentin, acamprosate, naltrexone, nalmefene (κίνδυνος ηπατοτοξικότητας σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση) Thursz et al, NEJM 2015 Thursz and Morgan, Gastroenterology 2016
Θεραπευτικός αλγόριθμος στην ΑΗ Potential contraindications to steroids? Poorly controlled DM GI bleeding Active infection Renal failure HCV infection Singal et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2014 Thursz and Morgan, Gastroenterology 2016
Θεραπευτικός αλγόριθμος στην ΑΗ EASL GUIDELINES