Κανόνες και σφάλματα στο σχεδιασμό συνδυασμένης αντιυπερτασικής θεραπείας

Κανόνες και σφάλματα στο σχεδιασμό συνδυασμένης αντιυπερτασικής θεραπείας Θωμάς Κ. Μακρής, MD FACC, FESC Συντονιστής Διευθυντής Καρδιολογικού Τμήματος ΓΝΜ ΕΛΕΝΑ ΒΕΝΙΖΕΛΟΥ

Hypertension: A Significant CV and Renal Disease Risk Factor Stroke CAD CHF LVH Hypertension Renal disease Peripheral vascular disease Morbidity Disability National High Blood Pressure Education Program Working Group. Arch Intern Med. 1993;153:186-208.

Treating Hypertension Reduces Cardiovascular Morbidity and Mortality Relative Risk Reduction (%) in Meta-Analysis of Controlled Clinical Trials 0-20 -40-60 % -80 48% *** CHF 78% Stroke 34% *** 49% *** CV Major mortality coronary eventall deaths 23% *** 4% 21% ** 4% 10% * Older patients (> 65 years) 2% Younger patients ( < 65 years) * P < 0.05; ** P < 0.01; *** P < 0.001 vs baseline Gueyffier F et al., J Hum Hypertens 1996; 10: 1-8

Blood Pressure Goals In Hypertension A SBP < 140 mmhg recommended/considered, regardless the level of risk Low/moderate risk (IB) Diabetes (IA) Diabetic/nondiabetic CKD (IIaB) Patients with CHD/previous stroke or TIA (IIaB) Elderly A SBP = 140 150 mm Hg A DBP < 90 mmhg recommended Diabetic Patients A DBP < 85 mmhg recomended 2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines

Rationale: INITIAL 2-DRUG vs DELAYED 2-DRUG Rx 75% need 2 drugs, 30% need 3 drugs Especially if BP 160/100, obese, CKD, DM Low-dose 2- drug vs High dose 1 drug: Greater SBP reduction ( 3-4 mm Hg ) Fewer side effects Benefits in studies: year 1 HTN control rates 20-50% ( RCTs, cohorts ) year 1 CVD events 11-34% ( cohort, case-control studies ) health care costs 10% Caution: frail elderly, baseline orthostatic BP Hypertension 2012; 59:1124 Hypertension 2013; 61 (Feb) Curr Opin Neph Hypertens 2012; 21:486

Συνδυασμοί φαρμάκων Στην πλειονότητα των υπερτασικών ασθενών η αποτελεσματική ρύθμιση της ΑΠ μπορεί να επιτευχθεί με συνδυασμό δυο τουλάχιστον αντιυπερτασικών φαρμάκων Ο συνδυασμός δυο αντιυπερτασικών φαρμάκων μπορεί να προσφέρει πλεονεκτήματα στην έναρξη της θεραπείας, ειδικά σε ασθενείς με υψηλό κκ κίνδυνο η αυξημένα επίπεδα ΑΠ κατά την έναρξη της θεραπείας, στους οποίους είναι επιθυμητή η έγκαιρη ρύθμιση της ΑΠ. Η χρήση των σταθερών συνδυασμών πρέπει να προτιμάται διότι η απλοποίηση της θεραπείας και η μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών προσφέρει πλεονεκτήματα για καλύτερη συμμόρφωση στη θεραπεία. 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Συμμόρφωση στην κλινική πράξη 15% συμμορφώνονται πλήρως στην αγωγή 35% έχουν πλημμελή συμμόρφωση 50% διακόπτουν τη θεραπεία τον πρώτο χρόνο 75% διακόπτουν τη θεραπεία στην πενταετία Benedict et al. J Hypertens 2006;24(Suppl 4);

Πτωχή συμμόρφωση στη θεραπεία Μακρά διάρκεια θεραπείας Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίπλοκα φαρμακευτικά σχήματα Μη κατανόηση της σπουδαιότητας της θεραπείας. Οικονομικό κόστος Bramley et al. J Manag Care Pharm 2006;12:239 45

Η συμμόρφωση μειώνεται όσο αυξάνει ο αριθμός των φαρμάκων Αριθμός υφιστάμενων Rx φαρμάκων Μη προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων για τη συμμόρφωση (>80%) με αντιυπερτασική αγωγή και LLT (95% CI, τιμή p) 0 1 2 3 5 1,73 (1,56 1,90, p<0,001) 1,25 (1,13-1,39, p<0,001) 0,96 (0,86 1,06, p=0,41) 0,87 (0,79-0,94, p<0,001) 0,65 (0,59-0,71, p<0,001) 6 0.5 1 1.5 2 2.5 Μειωμένη συμμόρφωση Αυξημένη συμμόρφωση CI = διάστημα εμπιστοσύνης, LLT = αντιλιπιδαιμική θεραπευτική αγωγή Αναδρομική μελέτη σε ομάδα του πληθυσμού MCO. n=8.406 ασθενείς με υπέρταση στους οποίους προστέθηκε αντιυπερτασική αγωγή και LLT σε υφιστάμενα συνταγογραφούμενα φάρμακα σε χρονικό διάστημα 90 ημερών. Συμμόρφωση με τη συγχορηγούμενη θεραπευτική αγωγή: επαρκή αντιυπερτασικά και αντιλιπιδαιμικά συνταγογραφούμενα φάρμακα για την κάλυψη 80% των ημερών ανά περίοδο 91 ημερών Chapman et al. Arch Intern Med 2005;165:1147 52

Adherence and Frequency of Doses Minimizing the total number of daily doses has been found to be more important in promoting adherence than minimizing the total number of medications Osterberg, L. et al. N Engl J Med 2005;353:487-497 and Claxton et col, Clin Therap 2001

When patients are asymptomatic... Non-compliance rates increase dramatically to an estimated 75% percent. 25% 75% Am J Pharm. 2012;4.2:e41 e47.

Συμμόρφωση στην κλινική πράξη Κακή συμμόρφωση και μειωμένη παραμονή στη θεραπεία είναι σημαντικά εμπόδια στην αντιμετώπιση της ΑΥ και οδηγούν σε : 1. Υποθεραπεία ΑΥ 2. Μειωμένη καρδιαγγειακή προστασία 3. Αυξημένο οικονομικό κόστος Bramley et al. J Manag Care Pharm 2006;12:239 45 Sokol et al. Med Care 2005;43:521 30

Change in CV risk (hazard ratio) Persistence with antihypertensive treatment significantly reduces long-term CV risk 0% Continued use of therapy 37% 25% RR: (95% CI 34-40%, ( p<0.0001) 50% 242,594 patients newly treated for hypertension during 2000-2001 No history of cardiovascular (CV) disease Mean follow-up: 6 years Analysis of hospitalisation for coronary or cerebrovascular disease Corrao et al. J Hypertens 2011;29:610-8

Δόκιμος φαρμακευτικός συνδυασμός Ρύθμιση ΑΠ Καλή Ανοχή Απλό Δασολογικό Σχήμα Επίτευξη Στόχου Καθημερινή Συμμόρφωση Μακροχρόνιας Συμμόρφωσης ΚΑΝΟΝΑΣ

Συνδυασμένη αντιυπερτασική θεραπεία ΚΑΝΟΝΑΣ Γνώση των σχετικών και απόλυτων αντενδείξεων των αντιυπερτασικών φαρμάκων. Γνώση αλληλεπιδράσεων αντιυπερτασικών φαρμάκων. Γνώση ανεπιθύμητων ενεργειών αντιυπερτασικών φαρμάκων.

Combinations between Some Classes of Antihypertensive Drugs Thiazide diuretics Thiazide diuretics ß- blockers AT 1 - receptor antagonists ACCOMPLISH ADVANCE HYVET ASCOT ONTARGET AT 1 - receptor antagonists α-blockers Calcium antagonists Calcium antagonists ACE inhibitors ACE inhibitors Pronounced antihypertensive effect CV protection Optimal tolerability 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Compelling and possible contra-indications to the use of antihypertensive drugs Drug Compelling Possible ACE inhibitors Angiotensin receptor blockers Pregnancy Angioneurotic oedema Hyperkalaemia Bilateral renal artery stenosis Pregnancy Angioneurotic oedema Hyperkalaemia Bilateral renal artery stenosis Women with child bearing potential Women with child bearing potential 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Compensatory mechanisms of action of CCBs, Diuretics and RAS blockers on vascular and renal function, SNS activity and RAS activity. Natriuresis Vasodilation CCB - Diuretic RAS blockers RAS SNS Sever P S, Messerli F H Eur Heart J 2011;eurheartj.ehr177

Compelling and possible contra-indications to the use of antihypertensive drugs Drug Diuretics (thiazides) Compelling Gout Possible Metabolic syndrome Glucose intolerance Calcium antagonists (dihydropyridines) Calcium antagonists (verapamil, diltiazem) A V block (grade 2 or 3) Severe LV dysfunction Heart failure Tachyarrhythmia Heart failure 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΩΝ ΘΕΙΖΙΔΙΚΩΝ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ Στο παρελθόν χρησιμοποιήθηκαν μεγάλες δόσεις με αποτέλεσμα σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ - ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ - ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ ΣΤΥΤΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Σήμερα χρησιμοποιούνται μικρές δόσεις με λιγότερες παρενέργειες. 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

ACEI or ARB + CA vs ACEI or ARB + Diuretic No hypokalemia / K + depletion No dyslipidemia No greater risk of new onset diabetes 2009 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

ACCOMPLISH SBP over time Kaplan-Meier for primary endpoint mmhg Cumulative event rate ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 ACEI / HCTZ CCB / ACEI 20% Risk Reduction 650 526 130 mmhg p = 0.0002 Difference of 0.7 mmhg p<0.05* 129.3 mmhg Pts. Month 5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045 5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075 Time to 1 st CV morbidity/mortality (days) *Mean values are taken at 30 months F/U visit HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) DBP: 71.1 DBP: 72.8 N Engl J Med 2008;359:2417-28

N Engl J Med 2008;359:2417-28

Combinations Tested or Widely Used in Outcome (CV-renal events) Trials ACEI / D ACEI / CCB HOPE PROGRESS ADVANCE HYVET ARB / D Syst-Eur Syst-China INVEST ASCOT HOT ACCOMPLISH ARB / CCB LIFE SCOPE IRMA IDNT RENAAL (with D as well)

ACEI or ARB + CA vs ACEI or ARB + Diuretic Ο συνδυασμός RAAS Blocker και CCB είναι αποτελεσματική και ευεργετική λύση στη θεραπεία πολλών υπερτασικών. Προς το παρόν όμως, δεν υπάρχουν επαρκείς αποδείξεις του συνδυασμού διουρητικού με RAAS Blocker ότι υπερέχει J of hypertension 2009;27:2121 58

Selecting Patients Suitbale for RAS Blockade with CCB or Diuretic RAΑS Blocker CCB Thiazide diuretic Metabolic syndrome Impaired fasting glucose Family history of diabetes Lipid profile alterations Need to avoid hypokalemia Elderly No metabolic problems Low risk of developing diabetes Hypervolemia Advanced nephropathy Elderly 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension.

Selecting Patients Suitbale for RAS Blockade with CCB or Diuretic Τα διουρητικά έχουν επιπρόσθετη αξία στις ηλικιωμένες γυναίκες μιας και η χρήση τους σχετίζεται με μείωση απώλειας οστικής μάζας και μείωση κινδύνου κατάγματος του ισχίου. Cauley JA. Et al, Ann Intern Med 1993;118:666-673 Το οίδημα των σφυρών το συσχετιζόμενο με τους αναστολείς Ca είναι συχνότερο στις γυναίκες. Επομένως η χορήγηση διουρητικών πιθανώς να είναι καλύτερη λύση. Os I et al, Lancet 1992;339:372

Δόκιμος Συνδυασμός ( υπό προϋποθέσεις ) Beta-blocker + Thiazide diuretic

Δόκιμος Συνδυασμός ( υπό προϋποθέσεις ) Beta-blocker + Thiazide diuretic Drug Diuretics (thiazides) Βeta-blockers Compelling Gout Asthma A V block (grade 2 or 3 ) Possible Metabolic syndrome Glucose intolerance Metabolic syndrome Glucose intolerance Nebivolol and Carvedilol have recently been shown not to worsen glucose tolerance compared with placebo and when added to hydrochlorothiazide. 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Selecting Patients Suitbale for RAS Blockade with CCB or Diuretic Βeta-blockers plus Thiazide diuretic Metabolic syndrome Impaired fasting glucose Family history of diabetes Lipid profile alterations Need to avoid hypokalemia Asthma Gout A V block ( grade 2 or 3 ) ΣΦΑΛΜΑ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥ 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension.

Chlorthalidone vs hydrochlorothiazide Ernst, M. E. et al. Hypertension 2006

Thiazides versus loop diuretics in treatment of hypertension When used in patients with primary hypertension and relatively normal renal function, the thiazide diuretics, particularly chlorthalidone, have a longer antihypertensive effect than the loop diuretics. Loop diuretics should not be used as first-line therapy in hypertension since there are no outcome data with them. ΣΦΑΛΜΑ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥΣ However, as chronic kidney disease (CKD) transitions from stage 3 to 5, particularly with extracellular fluid (ECF) volume expansion, loop diuretics become the preferred diuretic therapy for management of hypertension ΚΑΝΟΝΑΣ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥΣ 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension.

Erectile dysfunction ED is prevalent in HT and predicts future CV events Screening and treatment of ED is useful After initiation treatment with PDE-5-inhibitors patients are more likely to take antihypertensive medications and BP control is improved Older antihypertensive drugs (diuretics / BBs / central agents) exert negative effects ( ED ) Combination of them must be avoided especially in young hypertensives Newer drugs have either neutral (CA / ACEIs) or beneficial (ARBs) effects 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension.

Combinations Tested or Widely Used in Outcome (CV-renal events) Trials CCB / D CCB (d) / BB Elderly Hypervolemia COPD ISH FEVER 27% CV events P<0.001 ELSA VALUE CONVINCE ΗΟΤ Δόκιμος συνδυασμός CCB (nonhydropyridine) plus beta blocker ΣΦΑΛΜΑ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥ

Therapeutic strategies in hypertensive patients without heart disease BB/ACE BB/ARBs ΣΦΑΛΜΑ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥΣ Those that affect hormone systems ( SNS, RAAS ) Two drug combinations of beta blockers, ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers have not been proven to have additive hypotensive effects. Therefore these potential two drug combinations should not be used unless there is a compelling (non blood pressure lowering) indication J of hypertension 2009;27:2121 58

Combinations between Some Classes of Antihypertensive Drugs Combinations of two RAAS blockers ΣΦΑΛΜΑ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥ Combination of two RAS blockers, though potentially more effective in reducing proteinuria, is not recommended. Simultaneous administration of two blockers of the RAS is not recommended and should be avoided in patients with diabetes. 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension.

Drug Combinations in Hypertension: Preferred 2-drug combinations Acceptable 2-drug combinations Unacceptable 2-drug combinations ACE inhibitor/diuretic* Beta-blocker/diuretic* ACE inhibitor/arb ARB/diuretic* CCB/diuretic CCB (nonhydropyridine)/ beta blocker ACE inhibitor/ccb* Thiazide diuretic/potassiumsparing diuretic ACE inhibitor/beta blocker ARB/CCB* CCB/dihydropyridine/ Beta-blocker ARB/beta blocker ΑΝΕΠΙΠΛΕΚΤΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Hypertension Co-Morbidities % of patients with BP >140/90 mm Hg: 69% of patients with 1 st MI 77% of patients with 1 st stroke 74% of patients with HF Hypertension precedes HF in 91% of cases Hypertension is associated with a 2- to 3-times higher risk for HF 80% of patients with CKD BP, blood pressure; HF, heart failure; MI, myocardial infarction. Thom T et al. Circulation. 2006;113:e85-e151.

Therapeutic strategies in hypertensive patients with heart disease Presence of compelling indication/s (IHD, post MI, AF, heart failure) BB/ACE BB/ARBs ΚΑΝΟΝΑΣ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥΣ 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Therapeutic strategies in hypertensive patients with heart disease CCB (d) / BB Beta blockers and long acting Ca++ channel blockers are the first choice in HTN patient with stable angina pectoris. Ι - Α 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension ΚΑΝΟΝΑΣ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥ CCB (nonhydropyridine) plus beta blocker ΣΦΑΛΜΑ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥ

Treatment strategies in hypertensive patients with diabetes or nephropathy RAS blockers may be preferred, especially in the presence of proteinuria or microalbuminuria. Reaching BP goals usually requires combination therapy, and it is recommended to combine RAS blockers with other antihypertensive agents. ΚΑΝΟΝΑΣ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥΣ 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Συνδυασμένη αντιυπερτασική αγωγή Στην πλειονότητα των υπερτασικών ασθενών η αποτελεσματική ρύθμιση της ΑΠ μπορεί να επιτευχθεί με συνδυασμό δυο τουλάχιστον αντιυπερτασικών φαρμάκων. Σε ποσοστό τουλάχιστον 15-20% των υπερτασικών ασθενών, η ρύθμιση της ΑΠ δεν μπορεί να επιτευχθεί με συνδυασμό δύο φαρμάκων. Όταν απαιτούνται τρία φάρμακα, ο λογικότερος συνδυασμός φαίνεται να είναι. - ACE inhibitor or ARB - Calcium channel blocker - Thiazide diuretic 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension ΚΑΝΟΝΑΣ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥ

Χαρακτηριστικά ασθενών με δύσκολα ρυθμιζόμενη ΑΥ ΑΠ πριν την έναρξη θεραπευτικής παρέμβασης Ηλικιωμένοι Παχύσαρκοι Αυξημένη πρόσληψη αλατιού Ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο Ασθενείς με ΣΔ American Heart Association 2008

RAAS Blockade with CCB (d) and Diuretic Σταθεροί συνδυασμοί ARBs plus HCTZ plus CCBs ACEI plus HCTZ plus CCBs Αποτελεσματικότητα Ασφάλεια Συμμόρφωση Κόστος

Συνδυασμένη αντιυπερτασική αγωγή ΣΦΑΛΜΑ Η ΠΡΟΣΘΗΚΗ η ΑΛΛΑΓΗ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΧΩΡΙΣ ΕΛΕΓΧΟ 24ωρη καταγραφή ΑΠ Αιτίες ανθεκτικής υπέρτασης Measurement artifacts Lifestyle issues Obstructive sleep apnea Medication adherence Interfering or exogenous substances Drug-related causes: med changes Secondary hypertension J.Hypertens 2007, 25:1105 1187 ESC/ESH 2007

Συμπεράσματα Η πλειονότητα των υπερτασικών ασθενών για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων θα χρειαστεί συνδυασμένη αντιυπερτασική αγωγή. Η Χορήγηση σταθερών συνδυασμών βελτιώνει τη συμμόρφωση και την παραμονή των ασθενών στη θεραπεία. Οι συνδυασμοί των φαρμάκων του άξονα με διουρητικό η ανταγωνιστή Ca είναι η πλέον δοκιμή επιλογή σε ασθενείς με ανεπίπλεκτη υπέρταση. Στη δευτερογενή πρόληψη η επιλογή πρέπει να γίνεται με βάση τις συνυπάρχουσες παθήσεις. Τα φάρμακα του άξονα και σε αυτή την περίπτωση έχουν το πρώτο λόγο. Η γνώση των μηχανισμών δράσης, των ανεπιθύμητων δράσεων και των σχετικών η απόλυτων αντενδείξεων είναι καθοριστικό στοιχείο για την αποφυγή σφαλμάτων.

RAS Blockade with CCB and Diuretic amlodipine plus valsaetan plus HCTZ amlodipine plus valsaetan plus HCTZ 5/160/ 12.5 mg 5/160/ 25 mg amlodipine plus valsaetan plus HCTZ 10/160/ 12.5 mg amlodipine plus valsaetan plus HCTZ 10/160/ 25 mg amlodipine plus valsaetan plus HCTZ 10/320/ 25 mg Olmesartan plus amlodipine plus HCTZ 20/5/12.5mg Olmesartan plus amlodipine plus HCTZ 40/5/12.5mg Olmesartan plus amlodipine plus HCTZ 40/5/25mg Olmesartan plus amlodipine plus HCTZ 40/10/12.5mg Olmesartan plus amlodipine plus HCTZ 40/10/25mg

Μεταβολή στη SeDBP (mmhg) Η μελέτη TRINITY Μεταβολή στη ΔΑΠ σε καθιστή θέση (SeDBP) (κύριο καταληκτικό σημείο) 0 AML/HCTZ 10/25 mg OLM/HCTZ 40/25 mg OLM/AML 40/10 mg OLM/AML/HCTZ 40/10/25 mg n = 593 n = 627 n = 624 n = 614-5 -10-15 -15.1* -20-16.9* -18.0* -25 * P<0,0001 έναντι έναρξης μελέτης. P<0,0001 έναντι διπλού συνδυασμού AML: Αμλοδιπίνη, OLM: Ολμεσαρτάνη -21.8* Oparil S. et al, Clin Ther. 2010; 32 (7): 1252-69.

Μεταβολή στη SeSBP (mmhg) Η μελέτη TRINITY Μεταβολή στη ΣΑΠ σε καθιστή θέση (SeSBP) AML/HCTZ 10/25 mg OLM/HCTZ 40/25 mg OLM/AML 40/10 mg OLM/AML/HCTZ 40/10/25 mg 0 n = 593 n = 627 n = 624 n = 614-5 -10-15 -20-25 -30-35 -27.5* -29.7* -30.0* -40 * P<0,0001 έναντι έναρξης μελέτης P<0,0001 έναντι διπλού συνδυασμού AML: Αμλοδιπίνη, OLM: Ολμεσαρτάνη -37.1 Oparil S. et al, Clin Ther. 2010 ; 32 (7): 1252-69.

Ασθενείς στο στόχο της αρτηριακής πίεσης (%) Η μελέτη TRINITY Έλεγχος αρτηριακής πίεσης * 80 70 69.9* 60 50 40 41.1 53.4 52.9 30 20 10 0 n = 593 n = 627 n = 624 n = 614 AML/HCTZ OLM/HCTZ OLM/AML OLM/AML/HCTZ 10/25 mg 40/25 mg 40/10 mg 40/10/25 mg *P<0,0001 έναντι διπλού συνδυασμού. Ο στόχος της αρτηριακής πίεσης ορίζεται ως <140/90 ή <130/80 mmhg για τους ασθενείς με διαβήτη/χρόνια νεφρική νόσο AML: Αμλοδιπίνη, OLM: Ολμεσαρτάνη Oparil S. et al, Clin Ther. 2010; 32 (7): 1252-69.

LSM ελάττωση MSSBP (mmhg) Μελέτη VEA 2302 - Ο τριπλός συνδυασμός είναι ανώτερος από όλους τους διπλούς συνδυασμούς σε ασθενείς με σοβαρή υπέρταση 0 Αμλοδιπίνη/ Βαλσαρτάνη/ HCTZ 10/320/25 mg Βαλσαρτάνη/ HCTZ 320/25 mg Αμλοδιπίνη/Β αλσαρτάνη 10/320 mg n=168 n=155 n=155 HCTZ/ αμλοδιπίνη 25/10 mg n=168 post-hoc ανάλυση 10 20 30 40 50 49.6* Δ 9,7 mmhg 39.9 Δ 6,0 mmhg 43.6 42.5 Δ 7,2 mmhg *p=0,0019 έναντι όλων των άλλων συνδυασμών # LSM = μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων, MSDBP = μέση συστολική ΑΠ σε καθιστή θέση Ορίζεται ως ΣΑΠ 180 mmhg στην έναρξη # Προσαρμογή Hochberg Calhoun et al. Hypertension 2009

Δύσκολα Ρυθμιζόμενη (και η Ανθεκτική ) Αρτηριακή Υπέρταση All drug classes with mechanisms of action partially or totally different from those of the existing three drug regimens can lower BP in at least some resistant hypertensive individuals Mineralocorticoid receptor antagonists. Amiloride. alpha-1-blocker doxazosin should be considered, if no contraindication exists Further increase in diuretic dose. Loop diuretic replacing thiazides or chlorthalidone if renal function is impaired IΙa -- B Centrally-acting Antihypertensive Drugs VASODILATORS 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Drugs to be preferred in specific conditions Spironolactone has been found to have beneficial effects in heart failure and, although never tested in RCTs on hypertension, can be used as a third- or fourth-line drug and helps in effectively treating undetected cases of primary aldosteronism. Eplerenone has also shown a protective effect in heart failure and can be used as an alternative to spironolactone. Resistant hypertension Heart failure Atrial fibrillation, prevention ΣΦΑΛΜΑ Η ΜΗ ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥΣ Risk of excessive reduction in renal function, hyperkalemia 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Drugs to be preferred in specific conditions Spironolactone and Eplerenone Acute or severe renal failure (egfr <30 ml/min), Hyperkalaemia ΚΑΝΟΝΑΣ Η ΑΠΟΦΥΓΗ ΤΟΥΣ 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Drugs to be preferred in specific conditions Other drugs such as -blockers or an -blocker In hypertensive patients with a recent myocardial infarction,hf, or CAD -blockers ΣΦΑΛΜΑ Η ΜΗ ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥΣ 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Drugs to be preferred in specific conditions -blocker Useful in patients with lipid abnormalities - VLDL & LDL - responsible for build-up of fatty plaques in arteries & incs. HDL ( friendly ) Side effects tachycardia - - - Hospitalized or Fatal CHF( ALHAT) in patients with with CAD or LV dysfaction ΣΦΑΛΜΑ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥΣ 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

RESISTANT HTN: 4-5 DRUG RX? ACE-I (ARB) DHP-CCB Thiazide (chlorthalidone) BP > goal K < 4.5 and egfr 45 HR > 84-90/min K 4.5 or egfr < 45; HR < 84-90 Sequential nephron blockade Spironolactone, 12.5-25 mg/d Beta-Blocker (? vasodilating) Alpha-blocker: BP 16/9, obs. study Non-DHP CCB: BP 10/10, obs. study Furosemide, 20-40 mg/d Amiloride, 5 mg/d RCT: BP18/13 controlled 58% Beta-blocker alpha-blocker: Controlled 25%, obs. study Device Therapy? Rev Esp Card 2009; 62:158 J Clin Hypertens 2005; 7:50 Am J Hypertens 2011; 24:863 J Hypertension 2012; 30:1656J Clin Hypertens 2012; 14:191 BMJ 2012; 345:e7473 J Clin Hypertens 2012; 14:191

Centrally-acting Antihypertensive Drugs METHYLDOPA Clonidine Side effects : A V block ( grade 2 or 3 ) Σε ασθενείς που λαμβάνουν b blockers or non-dihydropyridines ΣΦΑΛΜΑ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΗΣ Moxonidine Ήπιο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα Λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες

VASODILATORS Minoxidil Hydralazine Reflex tachycardia Sodium and water retention 90% ST-T change within 2 weeks, later resolve In patients with ischemic heart disease, reflex tachycardia and sympathetic stimulation may provoke angina or ischemic arrhythmias. ΣΦΑΛΜΑ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥΣ

Ασθενής με ΑΥ και επεισόδια κολπικής μαρμαρυγής υπό αγωγή με RAAS. Ποια θα είναι η δεύτερη επιλογή; 1. Διουρητικό 2. Β αναστολέας 3. CCBs 4. Ανταγωνιστής αλδοστερόνης

Ασθενής με ΑΥ, ΣΔ,ΧΝΑ και λευκωματουρία υπό αγωγή με συνδυασμό a - MEA plus HCTHZ μη ρυθμιζόμενος Ποια θα είναι η επόμενη κίνηση; 1. Προσθήκη CCBs ( DHP ) 2. Αλλαγή διουρητικού 3. Προσθήκη CCBs ( n DHP ) 4. Προσθήκη Σαρτάνης 5. Το 2 και 3

Σε ποιους ασθενείς απαγορεύεται να χορηγηθεί ο συνδυασμός β blocker plus diuretic 1. Ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα 2. Ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο 3. Ασθενείς με κκ αποκλεισμό 2 ου βαθμού 4. Το 1 και το 3 5. Όλα τα παραπάνω

1 HTN DRUG AT BEDTIME: CHRONOTHERAPY? 2 RCTs: 448 pts, T2DM HTN 661 pts, CKD HTN 5.4y 5.4y All HTN meds AM 1 HTN med HS 1 HTN med HS nocturnal BP but same daytime BP CVD events with 1 HTN med HS: T2DM: 75% for CVD death MI stroke CKD: 71% for CVD death MI stroke Need more studies! J Am Soc Neph 2011; 22:2313 Diabetes Care 2011; 34:1270 Diabetes Care 2013; 36:(Suppl 1):S11

Key Points in the Selection of the Best Therapeutic Strategy in Hypertension Fixed-dose combinations in a single tablet vs. free combinations Advantages Reduction of nº of tablets Reduction of nº daily intakes No dosage flexibility Chronotherapy more difficult Easy prescription (saves time) Impossible to fraction tablets Cost reduction Improves compliance Disadvantages

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Drug Combinations in Hypertension: Preferred 2-drug combinations Acceptable 2-drug combinations Unacceptable 2-drug combinations ACE inhibitor/diuretic* Beta-blocker/diuretic* ACE inhibitor/arb ARB/diuretic* CCB/diuretic ACE inhibitor/beta blocker ACE inhibitor/ccb* ARB/CCB* Thiazide diuretic/potassium-sparing diuretic ARB/beta blocker CCB (nonhydropyridine)/ beta blocker Centrally acting agent/beta blocker

Combinations of More than Two Drugs No less than 15%-20% of the patients need more than two antihypertensive drugs to achieve an effective BP reduction The combination of a RAS blocker, a CA and a thiazide may be a rational three drug combination Other drugs such as -blockers or an -blocker may be included in this multiple approach, depending on the clinical circumstances

Δύσκολα Ρυθμιζόμενη (και η Ανθεκτική ) Αρτηριακή Υπέρταση All drug classes with mechanisms of action partially or totally different from those of the existing three drug regimens can lower BP in at least some resistant hypertensive individuals Mineralocorticoid receptor antagonists. Amiloride. alpha-1-blocker doxazosin should be considered, if no contraindication exists Further increase in diuretic dose. Loop diuretic replacing thiazides or chlorthalidone if renal function is impaired IΙa -- B Centrally-acting Antihypertensive Drugs VASODILATORS 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Therapeutic strategies in hypertensive patients with heart disease Angina pectoris B - Blockers Calcium antagonist 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension First line tretment is indicated with beta-blockers and/or calcium channel blockers to control heart rate and symptoms. I - A Eur Heart J 2013; 34: 2949-3003 CCB (nonhydropyridine) plus beta blocker Unacceptable 2-drug combinations

Therapeutic strategies in hypertensive patients with heart disease Presence of compelling indication/s (IHD, post MI, AF, heart failure) Beta blocker + ACE-inhibitor Beta blocker + ARB 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension Επομένως η μη επιλογή τους αποτελεί ΣΦΑΛΜΑ

Combinations Tested or Widely Used in Outcome (CV-renal events) Trials ACEI / D ACEI / CA CA / BB PROGRESS ADVANCE HYVET ARB / D Syst-Eur Syst-China INVEST ASCOT HOT ACCOMPLISH HOT (2 nd used) ARB / CA LIFE SCOPE RENAAL CA / D FEVER ELSA VALUE RENAAL (with D as well)

Combinations Tested or Widely Used in Outcome (CV-renal events) Trials ACEI / D ACEI / CA HOPE PROGRESS ADVANCE HYVET Syst-Eur Syst-China INVEST ASCOT HOT ACCOMPLISH ARB / D ARB / CA LIFE SCOPE IRMA IDNT RENAAL (with D as well)

RAAS blockers ACE inhibitors Heart failure LV dysfunction Post-MI Renal dysfunction Diabetic nephropathy Non-diabetic nephropathy LV hypertrophy Carotid atherosclerosis Proteinuria / Microalbuminuria Atrial fibrillation Angiotensin receptor antagonists Heart failure Post-MI Renal dysfunction Diabetic nephropathy Proteinuria / Microalbuminuria LV hypertrophy Atrial fibrillation Metabolic syndrome ACEI-induced cough Metabolic syndrome 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Have we reached our BP goals? Control rates NHANES: 53% at goal <140/90 CKD: 37% at goal DM: 25% at goal Framingham: 48% at goal <140/90 In Europe: 19-40% of treated pts are at goal Resistant HTN: failure to reach BP goal when a patient adheres to maximum tolerated doses of 3 antihypertensive drugs including a diuretic Prevalence: ~ 5% in gen med clinics vs. >50% in nephrology clinics 20-35% in large BP trials

Compelling and possible contra-indications to the use of antihypertensive drugs Drug Compelling Possible ACE inhibitors Angiotensin receptor blockers Mineralocorticoid receptor antagonists Pregnancy Angioneurotic oedema Hyperkalaemia Bilateral renal artery stenosis Pregnancy Angioneurotic oedema Hyperkalaemia Bilateral renal artery stenosis Acute or severe renal failure (egfr <30 ml/min) Hyperkalaemia Women with child bearing potential Women with child bearing potential 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Not recommended combinations Combination of two RAS blockers, though potentially more effective in reducing proteinuria, is not recommended. Simultaneous administration of two blockers of the RAS is not recommended and should be avoided in patients with diabetes. Mineralocorticoid receptor antagonists cannot be recommended in CKD, especially in combination with an RAS blocker, because of the risk of excessive reduction in renal function and hyperkalemia 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension.

Συνδυασμένη αντιυπερτασική αγωγή Στην πλειονότητα των υπερτασικών ασθενών η αποτελεσματική ρύθμιση της ΑΠ μπορεί να επιτευχθεί με συνδυασμό δυο τουλάχιστον αντιυπερτασικών φαρμάκων Σε ποσοστό τουλάχιστον 15-20% των υπερτασικών ασθενών, η ρύθμιση της ΑΠ δεν μπορεί να επιτευχθεί με συνδυασμό δύο φαρμάκων. Όταν απαιτούνται τρία φάρμακα, ο λογικότερος συνδυασμός φαίνεται να είναι. - ACE inhibitor or ARB - Calcium channel blocker - Thiazide diuretic 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Χαρακτηριστικά ασθενών με δύσκολα ρυθμιζόμενη ΑΥ ΑΠ πριν την έναρξη θεραπευτικής παρέμβασης Ηλικιωμένοι Παχύσαρκοι Αυξημένη πρόσληψη αλατιού Ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο Ασθενείς με ΣΔ American Heart Association 2008

Δύσκολα Ρυθμιζόμενη (και η Ανθεκτική) Αρτηριακή Υπέρταση All drug classes with mechanisms of action partially or totally different from those of the existing three drug regimens can lower BP in at least some resistant hypertensive individuals Mineralocorticoid receptor antagonists. Amiloride. alpha-1-blocker doxazosin should be considered, if no contraindication exists Further increase in diuretic dose. Loop diuretic replacing thiazides or chlorthalidone if renal function is impaired IΙa -- B Centrally-acting Antihypertensive Drugs VASODILATORS 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Selection of Antihypertensive Drug Level of blood pressure + Presence of other risk factors for CVD & target organ damage + Coexisting diseases ( CVD,CKD,DM ) Antihypertensive Therapy 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Compelling and possible contra-indications to the use of antihypertensive drugs Drug Compelling Possible Calcium antagonists (dihydropyridines) Tachyarrhythmia Heart failure Calcium antagonists (verapamil, diltiazem) A V block (grade 2 or 3, trifascicular block) Severe LV dysfunction Heart failure 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Μη δόκιμοι συνδυασμοί Those that affect hormone systems ( SNS, RAAS ) Beta-blockers ACE Inhibitors (angiotensin converting enzyme inhibitors) ARBs (angiotensin receptor blockers Two drug combinations of beta blockers, ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers have not been proven to have additive hypotensive effects. Therefore these potential two drug combinations should not be used unless there is a compelling (non blood pressure lowering) indication 85

2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension Hypertension treatment for people with nephropathy Recommendations Additonal considerations Consider lowering SBP to <140 mmhg Consider SBP <130 mmhg with overt proteinuria RAS blockers more effective to reduce albuminuria than other agents Combination therapy usually required to reach BP goals Combination of two RAS blockers Aldosterone antagonist not recommended in CKD Monitor changes in egfr Indicated in presence of microalbuminuria or overt proteinuria Combine RAS blockers with other agents Not recommended Especially in combination with a RAS blocker Risk of excessive reduction in renal function, hyperkalemia The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) - J Hypertension 2013;31:1281-1357 Medical Education & Information for all Media, all Disciplines, from all over the World Powered by

2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension Hypertension treatment for people with diabetes Recommendations Mandatory: initiate drug treatment in patients with SBP 160 mmhg Additonal considerations Strongly recommended: start drug treatment when SBP 140 mmhg SBP goals for patients with diabetes: <140 mmhg DBP goals for patients with diabetes: <85 mmhg All hypertension treatment agents are recommended and may be used in patients with diabetes RAS blockers may be preferred Especially in presence of preoteinuria or microalbuminuria Choice of hypertension treatment must take comorbidities into account Coadministration of RAS blockers not recommended Avoid in patients with diabetes SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; RAS, renin angiotensin system. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) - J Hypertension 2013;31:1281-1357 Medical Education & Information for all Media, all Disciplines, from all over the World Powered by

Συμμόρφωση στην κλινική πράξη Κακή συμμόρφωση και μειωμένη παραμονή στη θεραπεία είναι σημαντικά εμπόδια στην αντιμετώπιση της ΑΥ και οδηγούν σε : 1. Υποθεραπεία ΑΥ 2. Μειωμένη καρδιαγγειακή προστασία 3. Αυξημένο οικονομικό κόστος Bramley et al. J Manag Care Pharm 2006;12:239 45 Sokol et al. Med Care 2005;43:521 30

Combinations Tested or Widely Used in Outcome (CV-renal events) Trials CA / D CA / BB FEVER 27% CV events (P <0.001) ELSA VALUE CONVINCE ΗΟΤ Beta blockers and long acting Ca++ channel blockers are the first choice in HTN patient with stable angina pectoris.

Μη δόκιμοι συνδυασμοί Beta-blockers plus ACE Inhibitor Beta-blockerss plus ARBs Those that affect hormone systems ( SNS, RAAS ) Two drug combinations of beta blockers, ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers have not been proven to have additive hypotensive effects. Therefore these potential two drug combinations should not be used unless there is a compelling (non blood pressure lowering) indication J of hypertension 2009;27:2121 58

Therapeutic strategies in hypertensive patients with heart disease Diuretics, beta-blockers, ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, and/or mineralocorticoid receptor antagonists are recommended in patients with heart failure or severe LV dysfunction to reduce mortality and hospitalization. C I - L A In hypertensive patients with a recent myocardial infarction beta-blockers are recommended. C I - L A ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers (and beta-blockers and mineralocorticoid receptor antagonists if heart failure coexists) should be considered as antihypertensive agents in patients at risk of new or recurrent atrial fibrillation. C I - L A 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Δόκιμος φαρμακευτικός συνδυασμός Normalisation of BP Good tolerability Simple drug régiment Satisfaction Day-to-daycompliance Long-term compliance ΚΑΝΟΝΑΣ

Pathogenesis of Essential HT Where Renal/Salt-related Renin-Angiotensin system Major Genes How Polygenes Sympathetic nervous system Environment Fetal Vascular wall Renal

Κανόνας στο σχεδιασμό συνδυασμένης αντιυπερτασικής θεραπείας Αποτυχία μονοθεραπείας στην optimal δόση Ασθενείς υψηλού η πολύ υψηλού κινδύνου

Good adherence is associated with lower risk of CHF, CAD and cerebrovascular events Compared with patients with low (<80%) adherence, those with high ( 80%) adherence showed Relative risk of CHF Relative risk of CAD Relative risk of CD - 11% (RR: 0.89; CI 0.80 0.99) 1-10% (RR: 0.90; CI 0.84 0.95) 2-22% (RR: 0.78; CI 0.70 0.87) 3 Adherence calculated using medication possession ratio: total number of days supply of dispensed medication divided by duration of follow up 1. Perreault et al. J Intern Med 2009;266:207-18 2. Perreault et al. Br J Clin Pharmacol 2010;69:74-84 3. Kettani et al. Stroke 2009;40:213-20

Incremental SBP reduction ratio of observed to expected additive effects Ratio of observed to expected incremental blood pressure-lowering effects* of adding a drug or doubling the dose according to the class of drug 1.5 1.16 (0.93-1.39) 1.0 0.5 1.04 (0.88-1.20) 0.19 (0.08-0.30) 1.00 (0.76-1.24) 0.23 (0.12-0.34) 0.20 (0.14-0.26) 0.89 (0.69-1.09) 0.37 (0.29-0.45) 1.01 (0.90-1.12) 0.22 (0.19-0.25) Adding a drug from another class (on average standard doses) Doubling dose of same drug (from standard dose to twice standard) 0.0 Thiazide Betablocker ACEinhibitor Calcium channel blocker All classes * The expected incremental effect is the incremental blood pressure reduction of the added (or doubled drug), assuming an additive effect and allowing for the smaller reduction from 1 drug (or dose of 1 drug) given the lower pretreatment blood pressure because of the other Wald DS et al., Am J Med 2009; 122: 290

Συμμόρφωση στην κλινική πράξη 15% συμμορφώνονται πλήρως στην αγωγή 35% έχουν πλημμελή συμμόρφωση 50% διακόπτουν τη θεραπεία τον πρώτο χρόνο 75% διακόπτουν τη θεραπεία στην πενταετία Benedict et al. J Hypertens 2006;24(Suppl 4);

Rationale: INITIAL 2-DRUG vs DELAYED 2-DRUG Rx 75% need 2 drugs, 30% need 3 drugs Especially if BP 160/100, obese, CKD, DM Low-dose 2- drug vs High dose 1 drug: Greater SBP reduction ( 3-4 mm Hg ) Fewer side effects Benefits in studies: year 1 HTN control rates 20-50% ( RCTs, cohorts ) year 1 CVD events 11-34% ( cohort, case-control studies ) health care costs 10% Caution: frail elderly, baseline orthostatic BP Hypertension 2012; 59:1124 Hypertension 2013; 61 (Feb) Curr Opin Neph Hypertens 2012; 21:486

Change in CV risk (hazard ratio) Persistence with antihypertensive treatment significantly reduces long-term CV risk 0% Continued use of therapy 37% 25% RR: (95% CI 34-40%, p<0.0001) 50% 242,594 patients newly treated for hypertension during 2000-2001 No history of cardiovascular (CV) disease Mean follow-up: 6 years Analysis of hospitalisation for coronary or cerebrovascular disease Corrao et al. J Hypertens 2011;29:610-8

mmhg BP Reduction, Outcome and Discontinuation in ONTARGET 0 S BP D 0.25 Cumulative Hazard Ratio -2 0.20-4 -6-8 6.0 6.9 40 30 8.4 4.6 5.2 6.0 Discontinuation rate 24.5 23.0 29.0 Ramipril 0.15 Telmisartan Telmi & Ram 0.10 0.05 0.00 0 1 2 3 4 Years of Follow-up Ramipril % 20 Telmisartan 10 R + T 0 The OnTarget Investigators, NEJM 2008; 358: 1547 / Mann et al., Lancet 2008; 372: 547

RAAS Blockade Can Be Considered A Foundation of Combination Therapy When CCBs are used, dihydropyridine CCBs act differently than non-dihydropydine CCBs Dihydropyridine CCBs do not slow nephropathy when microalbuminuria is present. Dihydropyridine CCBs increase insulin resistance REAPRAISAL GUIDELINES 2009 ESH

Σχεδιασμός χορήγησης συνδυασμένης αντιυπερτασικής θεραπείας ΚΑΝΟΝΑΣ Αποτυχία μονοθεραπείας στην optimal δόση Ασθενείς υψηλού η πολύ υψηλού κινδύνου

Selecting Patients Suitbale for RAS Blockade with CCB or Diuretic RAΑS Blocker plus Thiazide diuretic RAΑS Blocker plus CCB Metabolic syndrome Impaired fasting glucose Family history of diabetes Lipid profile alterations Need to avoid hypokalemia Tachyarrhythmia LV dysfunction Heart failure ΣΦΑΛΜΑ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥ ΣΦΑΛΜΑ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥ 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension.

Therapeutic strategies in hypertensive patients with heart disease Diuretics, beta-blockers, ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, and/or mineralocorticoid receptor antagonists are recommended in patients with heart failure or severe LV dysfunction to reduce mortality and hospitalization. C I - L A Combination with CCB ΣΦΑΛΜΑ ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers (and beta-blockers and mineralocorticoid receptor antagonists if heart failure coexists) should be considered as antihypertensive agents in patients at risk of new or recurrent atrial fibrillation. Combination with CCB ΣΦΑΛΜΑ C I - L A 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Comparison of Anti-Hypertensive Regimens on Proteinuria Meta-analysis (28 RCTs): non-dhp CCB (verapamil & diltiazem), but not DHP CCB, were associated with a 30% reduction in proteinuria with same magnitude of BP reduction Bakris 2004 In studies with 5-6 years of follow-up, non-dhp CCB preserve kidney function similarly to ACEI (caveat: small, single-center RCTs) Gashti 2004. The addition of non-dhp CCB to an ACEI can lead to further reduction in proteinuria Bakris 1992 NKF: It would be reasonable to use a combination of a non-dhp CCB and an ACEI or ARB to reduce proteinuria in hypertensive patients.

Treatment strategies in hypertensive patients with diabetes and Proteinuria RAAs/CCB (nd) RAAs/CCB (d) More reduction in proteinuria More reduction blood pressure ΚΑΝΟΝΑΣ: Η ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ

Calhoun et al. Hypertension 2009

Beta-blocker + Thiazide diuretic Successful outcome trials have also used the BB/D combination, which however more easily induces new onset diabetes in predisposed subjects 2009 ESH Guidelines for the Management of Hypertension Nebivolol and Carvedilol have recently been shown not to worsen glucose tolerance compared with placebo and when added to hydrochlorothiazide. 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension

Selecting Patients Suitbale for RAS Blockade with CCB or Diuretic Σταθεροί συνδυασμοί ACE plus HCTZ ACE plus CCBs (d ) ARBs plus HCTZ ARBs plus CCBs (d )

Drug Treatment of Hypertension in Pregnancy Central α-agonists a-methyldopa is the drug of choise a/β blockers Labetalol as a-methyldopa Calcium-channel antagonists Oral nifedipine (drugs second choice) ΚΑΝΟΝΑΣ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥΣ ΕΆΝ ΑΠΑΙΤΗΘΕΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ

Not recommended combinations Combination of two RAS blockers, though potentially more effective in reducing proteinuria, is not recommended. Simultaneous administration of two blockers of the RAS is not recommended and should be avoided in patients with diabetes. Mineralocorticoid receptor antagonists cannot be recommended in CKD, especially in combination with an RAS blocker, because of the risk of excessive reduction in renal function and hyperkalemia 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension.

Thiazides versus loop diuretics in treatment of hypertension When used in patients with primary hypertension and relatively normal renal function, the thiazide diuretics, particularly chlorthalidone, have a longer antihypertensive effect than the loop diuretics. Loop diuretics should not be used as first-line therapy in hypertension since there are no outcome data with them. ΣΦΑΛΜΑ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥΣ However, as chronic kidney disease (CKD) transitions from stage 3 to 5, particularly with extracellular fluid (ECF) volume expansion, loop diuretics become the preferred diuretic therapy for management of hypertension ΚΑΝΟΝΑΣ Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥΣ

Chlorthalidone vs hydrochlorothiazide Two recent reanalyses of Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) data have found Chlorthalidone to be superior to HCTZ in reducing cardiovascular events (CVEs) and left ventricular hypertrophy. Hypertension. 2011;57:689 694 Hypertension. 2011;58:1001 1007. Nine trials were identified: 3 based on HCTZ and 6 based on CTDN. In the drug-adjusted analysis (n=50946), the percentage of risk reduction in congestive heart failure for CTDN versus HCTZ was 23 % (95% CI,2 39;P=0.032); and in all CVEs was 21 % (95% CI, 12 28; P= 0.0001). George C. Roush et al. Hypertension. 2012;59:1110-1117 114