Επίδραση αντιδιαβητικών φαρμάκων στην αρτηριακή πίεση

Επίδραση αντιδιαβητικών φαρμάκων στην αρτηριακή πίεση Ν. Τεντολούρης Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Α' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Ειδική Νοσολογία Πανεπιστημίου Αθηνών & Διαβητολογικό Κέντρο Γ. Ν. Α. Λαϊκό

Αυξημένη συχνότητα υπέρτασης στα άτομα με ΣΔτ2 (n=3.500.000) Boehme et al. BMC Public Health (2015) 15:855

Αυξημένη συχνότητα υπέρτασης στα άτομα με ΣΔτ2 (Clivenant, USA)

Relative Risk Στο σακχαρώδη διαβήτη ο κίνδυνος αθηροσκλήρωσης είναι αυξημένος 5 4 Women Men 3 2 1 0 Framingham Events County Rancho Bernardo Chicago NHANES

Αντιδιαβητικά φάρμακα για τον διαβήτη τύπου 2 Κατηγορία Φάρμακα 1. Διγουανίδια Μετφορμίνη 2. Θειαζολιδινεδιόνες (γλιταζόνες) Πιογλιταζόνη 3. Σουλφονυλουρίες Γλικλαζίδη, γλιμεπιρίδη 4. Μεγλιτινίδες (γλινίδες) Ρεπαγλινίδη, νατεγλινίδη 5. Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Ακαρβόζη 6. Αναστολείς DPP-4 (γλιπτίνες) Σιταγλιπτίνη, βιλδαγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, λιναγλιπτίνη, αλογλιπτίνη 7. Ανάλογα του GLP-1 (ινκρετινομιμητικά) Εξενατίδη, λιραγλουτίδη, λιξισενατίδη, εξενατίδη LAR 8. Αναστολείς SGLT2 Δαπαγλιφλοζίνη, εμπαγλιφλοζίνη, καναγλιφλοζίνη 9. Ινσουλίνες Πολλές

ADA 2016 Συστάσεις θεραπευτικής αντιμετώπισης

Η επίδραση της μετφορμίνης στην ΑΠ

The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review Journal of Internal Medicine, 2004; 256:1-14

Blood Pressure, UKPDS-35 mmhg 150 145 140 135 85 80 75 Conventional Insulin cohort, mean data Chlorpropamide Glibenclamide 70 0 2 4 6 8 10 Years from randomisation ukpds

Αντιδιαβητικά φάρμακα για τον διαβήτη τύπου 2 13 Κατηγορία Διγουανίδια Σουλφονυλουρίες Μεγλιτινίδες (γλινίδες) Θειαζολιδινεδιόνες (γλιταζόνες) Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Αναστολείς DPP-4 (γλιπτίνες) Ανάλογα του GLP-1 (ινκρετινομιμητικά) Αναστολείς SGLT2 13 Ινσουλίνες Φάρμακα Μετφορμίνη Γλικλαζίδη, Γλιμεπιρίδη Ρεπαγλινίδη, νατεγλινίδη Πιογλιταζόνη Ακαρβόζη Σιταγλιπτίνη, Βιλδαγλιπτίνη, Σαξαγλιπτίνη, Λιναγλιπτίνη, Αλογλιπτίνη Εξενατίδη, λιραγλουτίδη, λιξισενατίδη, εξενατίδη LAR Δαπαγλιφλοζίνη, Εμπαγλιφλοζίνη, Καναγλιφλοζίνη Πολλές

PROactive: Σχεδιασμός Προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Πληθυσμός: 5238 άτομα με Σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου 320 ερευνητικά κέντρα 19 Ευρωπαϊκές χώρες Διάρκεια παρακολούθησης: 3 χρόνια Να αποδείξει ότι η πιογλιταζόνη μπορεί να ελαττώσει τη συνολική θνητότητα και μακροαγγειακή νοσηρότητα σε υψηλού κινδύνου ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 14 14

Χαρακτηριστικά Ασθενών κατά την Αρχική Επίσκεψη- ProActive Πιογλιταζόνη Placebo Βάρος (μέση τιμή, kg) 87.6 88.5 BMI (μέση τιμή, kg/m 2 ) 30.7 31.0 Περιφέρεια Μέσης (μέση τιμή, cm) 104.9 105.5 Συστολική Πίεση (μέση τιμή, mmhg) 143.5 143.3 Διαστολική Πίεση (μέση τιμή, mmhg) 82.8 83.2 Συστολική Πίεση 140 mmhg (%) 65.2 64.8 Διαστολική Πίεση 85 mmhg (%) 42.8 44.3 Συνδυασμός Συστολικής ή Διαστολικής (%) 71.2 71.2 15 15

Πιογλιταζόνη-PROactive Πιογλιταζόνη Placebo p Συστολική Αρτηριακή Πίεση (mmhg) Αρχική τιμή (μέση τιμή) 143.5 143.3 Τελική τιμή (μέση τιμή) 139.4 140.7 Μέση αλλαγή -3.0 0.0 0.0330 Διαστολική Αρτηριακή Πιέση (mmhg) Αρχική τιμή (μέση τιμή) 82.8 83.2 Τελική τιμή (μέση τιμή) 79.4 80.3 Μέση αλλαγή -2.0-1.0 0.1331 Αλλαγή της αντιυπερτασικής αγωγής 1.4% 2.5% 16 16

Αντιδιαβητικά φάρμακα για τον διαβήτη τύπου 2 Κατηγορία Διγουανίδια Σουλφονυλουρίες Μεγλιτινίδες (γλινίδες) Θειαζολιδινεδιόνες (γλιταζόνες) Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Αναστολείς DPP-4 (γλιπτίνες) Ανάλογα του GLP-1 (ινκρετινομιμητικά) Αναστολείς SGLT2 Ινσουλίνες Φάρμακα Μετφορμίνη Γλικλαζίδη, Γλιμεπιρίδη Ρεπαγλινίδη, νατεγλινίδη Πιογλιταζόνη Ακαρβόζη Σιταγλιπτίνη, Βιλδαγλιπτίνη, Σαξαγλιπτίνη, Λιναγλιπτίνη, Αλογλιπτίνη Εξενατίδη, λιραγλουτίδη, λιξισενατίδη, εξενατίδη LAR Δαπαγλιφλοζίνη, Εμπαγλιφλοζίνη, Καναγλιφλοζίνη Πολλές

Αντιδιαβητικά φάρμακα για τον διαβήτη τύπου 2 Κατηγορία Φάρμακα 1. Διγουανίδια Μετφορμίνη 2. Θειαζολιδινεδιόνες (γλιταζόνες) Πιογλιταζόνη 3. Σουλφονυλουρίες Γλικλαζίδη, γλιμεπιρίδη 4. Μεγλιτινίδες (γλινίδες) Ρεπαγλινίδη, νατεγλινίδη 5. Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Ακαρβόζη 22 6. Αναστολείς DPP-4 (γλιπτίνες) Σιταγλιπτίνη, βιλδαγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, λιναγλιπτίνη, αλογλιπτίνη 7. Ανάλογα του GLP-1 (ινκρετινομιμητικά) Εξενατίδη, λιραγλουτίδη, λιξισενατίδη, εξενατίδη LAR 8. Αναστολείς SGLT2 Δαπαγλιφλοζίνη, εμπαγλιφλοζίνη, καναγλιφλοζίνη 22 9. Ινσουλίνες Πολλές

Change in SBP (mmhg) When used to treat T2D, liraglutide consistently reduces systolic blood pressure 1 Monotherapy LEAD 3 Met combination LEAD 2 SU combination LEAD 1 Met + TZD combination LEAD 4 Met + SU combination LEAD 5 0 0.4 0.5-1 -0.7-0.9-2 -3-4 -5-2.1-3.6 * -2.8 * -2.3 * -2.6-0.9-2.8-4.0 * -6-7 Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Glimepiride Rosiglitazone Glargine -6.6 *** -5.5 ** 23 23 ***p<0.0001 **p<0.001 *p<0.05 vs. baseline Data originally presented as Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16.

SBP reduction with liraglutide independent of concomitant antihypertensives Reductions with liraglutide were seen in overall patient group ( 2.55 mmhg; p<0.01 vs. baseline) and in those not taking or taking antihypertensive (AH) medication Additional SBP reductions with liraglutide can be achieved on top of reductions from concomitant AH medications *p<0.05; **p<0.001 vs. baseline Fonseca et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A79 (296-OR)

Liraglutide reduced SBP fully within 2 weeks and sustained the reduction over 26 weeks Mean SBP reduction from baseline at end of trial: *2.59 mmhg (p=0.0008), **2.49 mmhg (p=0.003), *** 0.24 mmhg (p=0.7828) Data shown for SBP expressed as LS mean±95% CI Fonseca et al. Diabetes 2009;58(Suppl. 1):A146

Exenetide 2 mg/week Slide No 26

Επίδραση της εξενατίδης LAR και άλλων αντιδιαβητικών στην καρδιακή συχνότητα 29 Μεταβολή καρδιακής συχνότητας Εξενατίδη LAR Εξενατίδη δις ημερησίως Σιταγλιπτίνη Πιογλιταζόνη Ινσουλίνη Μετφορμίνη Καμία αύξηση 12.1% 13.4% 14.3% 20.1% 17.5% 15.9% Αύξηση 5 σφύξεις/min Αύξηση >5 έως 20 σφύξεις/min Αύξηση >20 σφύξεις/min 18.1% 22.8% 25.8% 24.1% 20.2% 18.7% 55.2% 52.2% 52.0% 49.1% 52.9% 55.3% 14.5% 10.1% 6.7% 6.7% 9.0% 9.8% Η εξενατίδη LAR σχετίζεται με μία μικρή αύξηση της καρδιακής συχνότητας (~ 3 σφύξεις/min) Αυτή η αύξηση δεν σχετίζεται με ανεπιθύμητες ενέργειες από το καρδιαγγειακό Στις κλινικές δοκιμές της εξενατίδης LAR παρόμοιο ποσοστό ασθενών είχε αύξηση της καρδιακής συχνότητας μεταξύ >5 και 20 σφύξεις/min Οι μακροχρόνιες συνέπειες αυτής της αύξησης της καρδιακής συχνότητας δεν έχουν τεκμηριωθεί Chilton 2009; Bydureon Prescribing Information 2013

Η μείωση της ΑΠ με τους GLP-1 Εμφανίζεται νωρίς αγωνιστές Είναι ανεξάρτητη από Τη συγχορήγηση αντιυπερτασικών Την αρχική τιμή της ΑΠ Την απώλεια σωματικού βάρους

Αντιδιαβητικά φάρμακα για τον διαβήτη τύπου 2 Κατηγορία Διγουανίδια Σουλφονυλουρίες Μεγλιτινίδες (γλινίδες) Θειαζολιδινεδιόνες (γλιταζόνες) Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Αναστολείς DPP-4 (γλιπτίνες) Ανάλογα του GLP-1 (ινκρετινομιμητικά) Αναστολείς SGLT2 Ινσουλίνες Φάρμακα Μετφορμίνη Γλικλαζίδη, Γλιμεπιρίδη Ρεπαγλινίδη, νατεγλινίδη Πιογλιταζόνη Ακαρβόζη Σιταγλιπτίνη, Βιλδαγλιπτίνη, Σαξαγλιπτίνη, Λιναγλιπτίνη, Αλογλιπτίνη Εξενατίδη, λιραγλουτίδη, λιξισενατίδη, εξενατίδη LAR Δαπαγλιφλοζίνη, εμπαγλιφλοζίνη, καναγλιφλοζίνη Πολλές

Mean change in blood pressure (mmhg) Dapagliflozin: Μείωση της αρτηριακής πίεσης In a prespecified pooled analysis of 12 placebo-controlled studies, dapagliflozin 10 mg reduced systolic and diastolic blood pressure versus placebo at Week 24 1 Systolic blood pressure Diastolic blood pressure Dapagliflozin 10 mg Control groups Dapagliflozin 10 mg Control groups 0.9 mmhg (n=1096) 0.5 mmhg (n=1096) 2.1 mmhg (n=949) 4.4 mmhg (n=949) Baseline blood pressure 2 130 mmhg 130 mmhg 79 mmhg 80 mmhg Dapagliflozin is not indicated for the management of high blood pressure. Mean seated systolic and diastolic blood pressure were based on a placebo-controlled, pooled analysis from the 24-week, short-term, double-blind treatment period, including data after rescue. N is the number of subjects with non-missing baseline and Week 24 (LOCF) values in the randomised full analysis set. Change in blood pressure was primarily assessed as safety or exploratory efficacy endpoints in 32 the Phase III clinical programme; therefore, the background antihypertensive medications were not controlled. 32 1. Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012; 2. BMS/AZ data on file.

Trial design Primary Results of EMPA-REG OUTCOME Placebo (n=2333) Screening (n=11531) Randomised and treated (n=7020) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Study medication was given in addition to standard of care Treatment assignment double masked The trial was to continue until at least 691 patients experienced an adjudicated primary outcome event 35

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΣΘΕΝΩΝ Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Αντιϋπερτασική αγωγή 2221 (95.2%) 2227 (95.0%) 2219 (94.7%) Αμεα/ARBs 1868 (80.1%) 1896 (80.9%) 1902 (81.2%) β- αναστολείς 1498 (64.2%) 1530 (65.2%) 1526 (65.2%) Διουρητικά 988 (42.3%) 1036 (44.2%) 1011 (43.2%) Aναστολείς Ca 788 (33.8%) 781 (33.3%) 748 (31.9%) Aναστολείς ρενίνης 19 (0.8%) 16 (0.7%) 11 (0.5%) Άλλα 191 (8.2%) 193 (8.2%) 190 (8.1%) 37

Adjusted mean (SE) systolic blood pressure (mmhg) Systolic blood pressure 145 143 141 139 137 135 133 Placebo Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 10 mg 131 129 127 125 0 16 28 40 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192 206 Week Placebo 2322 Empagliflozin 10 mg 2322 Empagliflozin 25 mg 2323 2235 2250 2247 2203 2235 2221 2161 2193 2197 2133 2174 2169 2073 2125 2129 2024 2095 2102 1974 2072 2066 1771 1853 1878 1492 1556 1571 1274 1327 1351 1126 1189 1212 981 1034 1070 735 790 842 450 518 528 171 199 216 All patients (including those who discontinued study drug or initiated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent-to-treat) 38

Adjusted mean (SE) diastolic blood pressure (mmhg) Diastolic blood pressure 80 79 78 77 76 75 74 73 72 71 70 Placebo 0 16 28 40 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192 206 Week Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 10 mg Placebo 2322 Empagliflozin 10 mg 2322 Empagliflozin 25 mg 2323 2235 2250 2247 2203 2235 2221 2161 2193 2197 2133 2174 2169 2073 2125 2129 2024 2095 2102 1974 2072 2066 1771 1853 1878 1492 1556 1571 1274 1327 1351 1126 1189 1212 981 1034 1070 735 790 842 450 518 528 171 199 216 All patients (including those who discontinued study drug or initiated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent-to-treat) 39

Αντιδιαβητικά φάρμακα για τον διαβήτη τύπου 2 Κατηγορία Φάρμακα 1. Διγουανίδια Μετφορμίνη 2. Θειαζολιδινεδιόνες (γλιταζόνες) Πιογλιταζόνη 3. Σουλφονυλουρίες Γλικλαζίδη, γλιμεπιρίδη 4. Μεγλιτινίδες (γλινίδες) Ρεπαγλινίδη, νατεγλινίδη 5. Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Ακαρβόζη 40 6. Αναστολείς DPP-4 (γλιπτίνες) Σιταγλιπτίνη, βιλδαγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, λιναγλιπτίνη, αλογλιπτίνη 7. Ανάλογα του GLP-1 (ινκρετινομιμητικά) Εξενατίδη, λιραγλουτίδη, λιξισενατίδη, εξενατίδη LAR 8. Αναστολείς SGLT2 Δαπαγλιφλοζίνη, εμπαγλιφλοζίνη, καναγλιφλοζίνη 40 9. Ινσουλίνες Πολλές

N Engl J Med. ORIGIN Study, 2012 Jul 26;367(4):319-28

Συμπεράσματα Sus, μετφορμίνη, ινσουλίνη, ακαρβόζη, γλινίδες: Χωρίς σημαντική δράση στην ΑΠ Πιογλιταζόνη: 3 mmhg (SBP) DPP-4 αναστολείς: ήπια (modest effect) GLP-1 αγωνιστές: 1-5 mmhg (SBP) & 0,5-2 mmhg (DBP) SGLT2 αναστολείς: 3-4 mmhg (SBP) & 1-2 mmhg (DBP)