Conflicts of Interest

Νεότερα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του συμμεταφορέα Νατρίου- Γλυκόζης 2 Καναγλιφλοζίνη, στην αντιμετώπιση ασθενών με ΣΔΤ2. Ανάλυση περιστατικών Νικόλαος Παπάνας Αν. Καθηγητής Παθολογίας-Σακχαρώδους Διαβήτη Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου- Ιατρείου Διαβητικού Ποδιού Β Παθολογική Κλινική Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης

Conflicts of Interest N. Papanas has been an advisory board member of Astra-Zeneca, Boehringer Ingelheim, MSD, Novo Nordisk, Pfizer, Takeda and TrigoCare International; has participated in sponsored studies by Astra-Zeneca, Eli-Lilly, GSK, MSD, Novo Nordisk, Novartis and Sanofi-Aventis; has received honoraria as a speaker for Astra-Zeneca, Boehringer Ingelheim, Eli-Lilly, ELPEN, Galenica, MSD, Mylan, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi-Aventis, Takeda and Vianex; and attended conferences sponsored by TrigoCare International, Eli-Lilly, Galenica, Novo Nordisk, Pfizer and Sanofi-Aventis.

Η καναγλιφλοζίνη στη θεραπεία του Τ2ΣΔ 1) Εισαγωγή 2) Η αξία της καναγλιφλοζίνης 3) Συμπεράσματα

1) Εισαγωγή

Normal renal glucose handling The kidneys filter and reabsorb 180 g of glucose per day SGLTs are responsible for this re-absorption Majority of glucose is reabsorbed by SGLT2 (90%) S1 S2 S3 SGLT2 Glucose Glucose filtration Proximal tubule Remaining glucose is reabsorbed by SGLT1 (10%) Loop of Henle Minimal or no glucose excretion Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10-18. Lee YJ et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27-35. Hummel CS et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14-21.

SGLT2 is a new target that can help lower blood glucose levels by acting on the kidney Reduced glucose reabsorption SGLT2 Proximal tubule SGLT2 inhibitor SGLT2 Glucose Glucose filtration Increased urinary excretion of excess glucose (~70 g/day, corresponding to 280 kcal/day) Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10-18; Lee YJ et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27-35; Hummel CS et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14-21.

SGLT2 υποδοχέας: μοριακή δομή

SGLTs: entire body; SGLT2: specific Transporter Major site of action Function SGLT1 SGLT2 SGLT3 SGLT4 Small intestine, heart, trachea and kidney Kidney Small intestine, uterus, lungs, thyroid and testis Small intestine, kidney, liver, stomach and lung Co-transports sodium, glucose and galactose across the brush border of the intestine and proximal tubule of the kidney Co-transports sodium and glucose in the S1 segment of the proximal tubule of the kidney Transports sodium (not glucose) Transports glucose and mannose SGLT5 Kidney Unknown Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671-81.

Rate of glucose filtration/ reabsorption/excretion (mmol/min) In high plasma glucose levels: glucose transporters cannot reabsorb all glucose, leading to glycosuria 3 Excretion threshold Saturation threshold Glycosuria starts to occur 2 1 Glucose filtration rate normally proportional to plasma glucose concentration Transport maximum for glucose (TmG) Reabsorbed glucose 0 0 150 240 450 Plasma glucose (mg/dl) No excretion Chao EC et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-9. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-83.

Rate of glucose filtration/ reabsorption/excretion (mmol/min) 3 2 Diabetes mellitus: Continuing glucose re-absorption Excretion threshold Saturation threshold Glycosuria starts to occur Reabsorbed glucose (diabetes) 1 Reabsorbed glucose (normal) 0 0 150 240 450 Plasma glucose (mg/dl) Chao EC et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-9. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:87583. Nair S et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:34-42.

Normalised levels AMG uptake (CPM) Diabetes: increased SGLT2 upregulation and glucose re-absorption 7 Transporter protein expression 2500 Glucose uptake into tubular epithelial cells 6 5 Healthy Type 2 diabetes * 2000 * 4 1500 3 2 * 1000 1 500 0 SGLT2 GLUT2 0 Healthy Type 2 diabetes. Rahmoune H et al. Diabetes 2005;54:3427-34.

Multiple pathophysiological failures contribute to hyperglycaemia - The "Ominous Octet" Impaired insulin secretion Islet β-cell Decreased incretin effect Increased lipolysis Increased glucagon secretion Islet α-cell Hyperglycaemia Increased glucose re-absorption Increased hepatic glucose production Neurotransmitter dysfunction Decreased glucose uptake DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773-95.

Canagliflozin: novel mechanism of action Inhibition of SGLT2 results in daily urinary glucose excretion of ~70 g, providing: Significant HbA 1c reductions Action independent of insulin mechanisms Works regardless of β-cell function Complements insulin-dependent mechanisms Low intrinsic propensity for hypoglycaemia List JF et al. Diabetes Care 2009;32:650-7. Bailey CJ et al. Lancet 2010;375:2223-33. Bailey CJ et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.

Δυνατότητα χορήγησης σε κάθε στάδιο της «ιστορίας» του Τ2ΣΔ

1) Mean HbA 1c reduction vs. placebo: - 0.66% 2) Mean HbA 1c reduction vs. active comparator: - 0.06% 3) Mean body weight reduction: - 1.8 kg 4) Mean BP reduction: - 4.45 mm Hg

Phlorizin Isolated from apple tree bark (1835) Glycosuric effect (1886) Renal actions identified in rats (1903) and man (1933) Antidiabetic effect discovered (1987) Inhibitor of SGLT1 and SGLT2 Ehrenkranz JRL et al. Diabetes Metab Rev 2005;21:31-8.

Early anecdotal efficacy In a diabetic with 2.857 g of glucose per litre of blood, the injection of 50 mg of phlorizin was also followed by a slight decrease, to 2.706 g, whereas glycosuria increased by 115 to 140 g, then fell again the day after the injection to 87 g. In another diabetic, a dose of 4 g of phlorizin, taken orally, decreased glycaemia from 4.164 g to 3.959 g. (E mile) Charles Achard, 1899 1860 1944 Achard C, Delamare V. Compt Rend Soc de Biol 1899, pp48.

C-glycoside SGLT2 inhibitors Phlorizin Dapagliflozin CH 3 HO OH O OH HO OH O HO O HO Cl O O HO OH HO HO C-glycoside bond: Metabolically stable to gut hydrolase Increases serum half-life Canagliflozin S HO OH F HO CH 3 O HO Chao EC et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-9.

Pafili K, Papanas N. Tofogliflozin: the road goes ever on. Expert Opin Pharmacother 2014;15:1197-201.

Pafili K, Maltezos E, Papanas N. The potential of SGLT2 inhibitors in phase II clinical development for treating type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs 2016;25:1133-52.

2) Η αξία της καναγλιφλοζίνης

Ohgaki R et al. J Pharmacol Exp Ther 2016;358:94-102.

Πρόγραμμα κλινικών μελετών φάσης 3: 9 μελέτες

HbA1c (%) Μεταβολή της HbA 1c vs. placebo: 26 εβδομάδες + Diet/Ex + MET + MET/SU + MET/Pio 0,2 0,14 0-0,2-0,4-0,6-0,8-1 -1,2-0,77-1,03-0,17-0,79-0,94-0,13-0,85-0,26-0.26% -0.15% -0.21% -0.14% 300 mg vs 100 mg -1,06-0,89-1,03 PBO CANA 100 mg CANA 300 mg For all studies: p <0.001 vs PBO for both CANA doses Stenlöf Κ al. Diabetes Obes Metab 2013;15:372-82. Lavalle-González FJ et al. Diabetologia 2013;56:2582-92. Wilding JP et al. Int J Clin Pract 2013;67:1267-82. Forst T et al. Diabetes Obesity Metab 2014;16:467-77.

Μεταβολή της HbA 1c στις υποομάδες πληθυσμού vs. placebo All Subjects N=4158 <65 years 65 years Male Female White Black or African American Asian Other Hispanic or Latino Not Hispanic or Latino Europe North America Central/South America Rest of the world BMI <25 25 to <30 30 to <35 35 HbA 1c <8% 8 to <9% 9% egfr <60 ml/min/1.73m 2 60 to <90 90-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2 0.0 0.2 CANA 100 mg PBO-subtracted LS mean (95% CI) -1,4-1,2-1,0-0,8-0,6-0,4-0,2 0,0 0,2 CANA 300 mg PBO-subtracted LS mean (95% CI)

Body weight (%) ΣΒ σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (26 εβδομάδες) 86.8 kg 87.2 kg 92.8 kg 94.1 kg Baseline body weight 0-0,5-1 -1,5 + Diet/Ex + MET + MET/SU + MET/Pio -0,1-0,6-0,7-1.2 PBO CANA 100 mg CANA 300 mg -2-2,5-2,1-3 -3,5-4 -2,8-3,9-3,7-2,6 For all studies: p<0.001 vs PBO for both CANA doses -2,8-3,8-4,5-4,2-1.1% -0.5% -0.5% -1.0% 300 mg vs 100 mg Stenlöf Κ al. Diabetes Obes Metab 2013;15:372-82. Lavalle-González FJ et al. Diabetologia 2013;56:2582-92. Wilding JP et al. Int J Clin Pract 2013;67:1267-82. Forst T et al. Diabetes Obesity Metab 2014;16:467-77.

LS mean change (±SE) in SBP from baseline (mmhg) Μεταβολή της Συστολικής Αρτηριακής Πίεσης στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών 4 pooled PBO-controlled, 26-week studies n 635 826 821 Baseline (mmhg) 128.5 128.0 128.8 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9-0.3-4.3-4.0 mmhg (95% CI: -5.1, -2.8) -4.7 mmhg (95% CI: -5.8, -3.5) -5.0 PBO CANA 100 mg CANA 300 mg Weir MR et al. J Clin Hypertens (Greenwich) 2014;16:875-82.

Μονοθεραπεία με καναγλιφλοζίνη: HbA 1c (26 εβδομάδες) PBO CANA 100 mg CANA 300 mg Baseline (%) 8.0 8.1 8.0 LS mean change (±SE) from baseline (%) 0.4 0.2 0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0 LS mean change 0.14% -0.77% -1.03% -0.91% p<0.001 95%CI (-1.1,-0.7) -1.16% p <0.001 95%CI (-1.3,-1.0) -1.2 0 6 12 18 26 Time point (wk) Stenlöf Κ al. Diabetes Obes Metab 2013;15:372-82.

Μονοθεραπεία με καναγλιφλοζίνη: FPG (26 εβδομάδες) Baseline (mmol/l) 9.2 9.6 9.6 1.0 LS mean change (±SE) from baseline (mmol/l) 0.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 PBO CANA 100 mg CANA 300 mg 0 6 12 18 26 Time point (wk) LS mean change 9 mg/dl -27mg/dl -34,2mg/dl -2.0 mmol/l p <0.001 95%CI (-2.3,-1.6) -2.4 mmol/l p <0.001 95%CI (-2.8,-2.0) Stenlöf Κ al. Diabetes Obes Metab 2013;15:372-82. 31

Μονοθεραπεία με καναγλιφλοζίνη: PPG (26 εβδομάδες) Stenlöf Κ al. Diabetes Obes Metab 2013;15:372-82.

Μονοθεραπεία με καναγλιφλοζίνη: ΣΒ (26 εβδομάδες) LS mean % change (±SE) from baseline 0-1 -2-3 -4 PBO CANA 100 mg CANA 300 mg Baseline (kg) 87.5 85.9 86.9-5 0 6 12 18 26 Time point (wk) LS mean % change -0.6% (-0.5 kg) -2.8% (-2.5 kg) -3.9% (-3.4 kg) -2.2% (-1.9 kg) p <0.001 95% CI (-2.9,-1.6) -3.3% (-2.9 kg) p <0.001 95% CI (-4,-2.6) Stenlöf Κ al. Diabetes Obes Metab 2013;15:372-82.

LS mean change (±SE) from baseline (mmhg) Μονοθεραπεία με καναγλιφλοζίνη: μεταβολή στην αρτηριακή πίεση σε 26 εβδομάδες Systolic BP Diastolic BP Baseline (mmhg) 127.7 126.7 128.5 77.4 77.7 79.1 4 2 0-2 -4-6 -8 0.4 3.3 5.0 0.1 1.7 2.1 PBO CANA 100 mg CANA 300 mg Stenlöf Κ al. Diabetes Obes Metab 2013;15:372-82.

Μονοθεραπεία: αποτελεσματικότητα, επιπλέον οφέλη (ΑΠ, ΣΒ)

LS Mean Change from Baseline ± SE HbA 1c (%) Επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη vs. γλιμεπιρίδης: HbA 1c (52 εβδομάδες ) 0-0,2 Μέση αρχική HbA 1c 7.8% N = 1450 Η καναγλιφλοζίνη 100 mg ήταν μη κατώτερη της γλιμεπιρίδης στις 52 εβδομάδες Η καναγλιφλοζίνη 300 mg ήταν ανώτερη της γλιμεπιρίδης στις 52 εβδομάδες -0,4-0,6 Glimepiride CANA 100 mg LS mean change CANA 300 mg -0,8-1 -0.81% -0.82% -0.93% -0.01% (95% CI: -0.109; 0.085) -0.12% (95% CI: -0.217; -0.023) -1,2 8 12 18 26 36 44 52 Weeks Cefalu WT et al. Lancet 2013;382:941-50.

LS mean change (±SE) from baseline (mmol/l) Επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη vs. γλιμεπιρίδης: FPG (52 εβδομάδες) Baseline (mmol/l) 0 GLIM CANA 100 mg CANA 300 mg 9.2 9.2 9.1-0,2-0,4-0,6-0,8-1.0 LS mean change -1.02 mmol/l -1,2-1,4-1,6-1.35 mmol/l -1.52 mmol/l -0.33 mmol/l -0.51 mmol/l -1,8 0 4 8 12 18 26 36 44 52 Time point (wk) Cefalu WT et al. Lancet 2013;382:941-50.

Επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη vs. γλιμεπιρίδης: μεταβολές στο σύνθετο καταληκτικό σημείο της HbA 1c και του σωματικού βάρους ΔBW (kg) ΔBW (kg) 35 30 25 20 15 10 5 0 5 10 15 20 GLIM (n = 474) GLIM: 55.1% CANA 100 mg: 11.5% CANA 100 mg (n = 478) 25 30 35 GLIM: 26.8% CANA 100 mg: 72.4% GLIM: 5.5% CANA 100 mg: 11.7% 25 30 35 GLIM: 26.8% CANA 300 mg: 78.5% GLIM: 5.5% CANA 300 mg: 8.9% 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 ΔHbA1c (%) GLIM: 12.7% CANA 100 mg: 4.4% 35 30 25 20 15 10 5 0 5 10 15 20 GLIM (n = 474) GLIM: 55.1% CANA 300 mg: 8.4% CANA 300 mg (n = 474) ΔHbA1c (%) GLIM: 12.7% CANA 300 mg: 4.2% Langslet G et al. (2014). Poster presented at EASD 2014 (854).

LS mean change (±SE) from baseline (%) Επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη vs. γλιμεπιρίδης: HbA 1c (104 εβδομάδες) GLIM CANA 100 mg CANA 300 mg Baseline (%) 0 7.8 7.8 7.8 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 LS mean change -0.55% -0.09% -0.65% (95% CI: -0.20, 0.01) -0.74% -0.18% (95% CI: -0.29, -0.08) 1.2 0 8 12 18 26 36 44 52 Time point (wk) 64 78 88 104 Leiter LA et al. Diabetes Care 2015;38:355-364.

LS mean % change (±SE) from baseline Επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη vs. γλιμεπιρίδης: ΣΒ (104 εβδομάδες) GLIM CANA 100 mg CANA 300 mg Baseline (kg) 2 1 0 1 2 3 4 5 86.6 86.8 86.6 6 0 4 8 12 18 26 36 44 52 Time point (wk) 64 78 88 104 LS mean % change 0.9% (0.8 kg) 4.1% ( 3.6 kg) 4.2% ( 3.6 kg) -5.1% (95% CI: -5.6, -4.5) -4.3 kg (95% CI: -4.8, -3.8) -5.2% (95% CI: -5.7, -4.6) -4.4 kg (95% CI: -4.9, -3.9) Leiter LA et al. Diabetes Care 2015;38:355-364.

LS mean change (±SE) from baseline (mmhg) Επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη vs. γλιμεπιρίδης: ΣΑΠ (104 εβδομάδες) GLIM CANA 100 mg CANA 300 mg Baseline (mmhg) 3 2 1 0 1 2 3 4 5 129.5 130.0 130.0 LS mean change 1.7 mmhg -2.0 mmhg -3.1 mmhg -3.7 mmhg (95% CI: -5.2, -2.3) -4.8 mmhg (95% CI: -6.2, -3.4) 6 0 4 8 12 18 26 36 44 52 64 78 88 104 Time point (wk) Leiter LA et al. Diabetes Care 2015;38:355-364.

Percentage of subjects Επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη vs. γλιμεπιρίδης: υπογλυκαιμιών Percentage of subjects 52 week data 104 week data 100 100 80 60 GLIM CANA 100 mg CANA 300 mg 80 60 40 34 40 40,9 20 0 6 5 20 0 6,8 8,2 Cefalu WT et al. Lancet 2013; 382:941-50. Leiter LA et al. Diabetes Care 2015;38:355-364.

LS mean change (±SE) from baseline (%) Επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη vs. σιταγλιπτίνης: HbA 1c SITA 100 mg CANA 100 mg CANA 300 mg Baseline (%) 7.9 7.9 8.0 0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 LS mean change -0.73% -0.73% -0.88% 0% (95% Cl: 0.120, 0.12) -0.15% (95% Cl: -0.27, -0.03) 1.2 0 6 12 18 26 34 42 52 Time point (wk) Lavalle Lavalle-González González, et al. Poster presented FJ at ADA et al. 2013 Diabetologia Chicago, Illinois, 2013;56:2582-92. Lavalle-González FJ et al. Diabetologia. 2013 56:2582-2592

ΔBW (kg) ΔBW (kg) Επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη vs. σιταγλιπτίνης: μεταβολή στο σύνθετο καταληκτικό σημείο της HbA 1c και του σωματικού βάρους SITA 100 mg (n = 354) CANA 100 mg (n = 365) SITA 100 mg (n = 354) CANA 300 mg (n = 360) 35 30 25 20 15 10 5 0 5 10 15 20 25 30 35 SITA 100 mg: 29.9% CANA 100 mg: 10.1% ΔHbA1C (%) SITA 100 mg: 11.3% CANA 100 mg: 7.1% 25 SITA 100 mg: 50.6% SITA 100 mg: 8.2% SITA 100 mg: 50.6% SITA 100 mg: 8.2% 30 CANA 100 mg: 67.7% CANA 100 mg: 15.1% CANA 300 mg: 74.7% CANA 300 mg: 10.0% 35 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 35 30 25 20 15 10 5 0 5 10 15 20 SITA 100 mg: 29.9% CANA 300 mg: 10.0% ΔHbA1C (%) SITA 100 mg: 11.3% CANA 300 mg: 5.3% Langslet G et al. (2014). Poster presented at EASD 2014 (854).

Schernthaner G et al. Diabetes Care 2013;36:2508-15.

CANVAS Σχεδιασμός της μελέτης Σκοπός: η εκτίμηση της καρδιαγγειακής ασφάλειας της καναγλιφλοζίνης σε ενήλικες ασθενείς με ΣΔ2 και αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο 1:1:1 τυχαιοποίηση σε canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg or placebo Αναμονή αποτελεσμάτων το 2017 Πληθυσμός ασθενών 4330 ασθενείς με ΣΔ2 Ιστορικό καρδιαγγειακού συμβάματος ή 2 παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακό. Καταληκτικά Σημεία Πρωτογενές: Μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα [Major adverse cardiovascular events (MACE)], που συμπεριλαμβάνουν θάνατο, μη θανατηφόρο ΟΕΜ, μη θανατηφόρο ΑΕΕ, νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη (MACE-plus) Δευτερογενές: πρόοδος της αλβουμινουρίας, egfr, προσδιορισμός της λειτουργίας του β-κυττάρου Neal B et al. Am Heart J 2013;166:217-23.

CANVAS-R Σχεδιασμός της μελέτης Σκοπός: η εκτίμηση των επιδράσεων της καναγλιφλοζίνης σε καταληκτικά σημεία που αφορούν τη νεφρική λειτουργία και την καρδιαγγειακή ασφάλεια σε ενήλικες ασθενείς με ΣΔ2 και αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο 1:1 τυχαιοποίηση σε canagliflozin 100 mg, ή placebo. Η canagliflozin 100 mg/ημέρα μέχρι τη 13 η εβδομάδα, μπορεί να αυξηθεί στα 300mg/ημέρα κατά την κρίση του ερευνητή Αναμονή αποτελεσμάτων το 2017 Πληθυσμός ασθενών 5700 ασθενείς με ΣΔ2 Ιστορικό καρδιαγγειακού συμβάματος ή 2 παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακό Καταληκτικά Σημεία Πρωτογενές: πρόοδος της αλβουμινουρίας Δευτερογενές: ύφεση της αλβουμινουρίας, μεταβολή του egfr από την τιμή αναφοράς έως την τελευταία μέτρηση εκτός αγωγής, UACR στην τελευταία μέτρηση υπό αγωγή Άλλα αποτελέσματα: Μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα [Major adverse cardiovascular events (MACE)], που συμπεριλαμβάνουν θάνατο, μη θανατηφόρο ΟΕΜ, μη θανατηφόρο ΑΕΕ

Η καναγλιφλοζίνη σε ειδικούς πληθυσμούς

Η καναγλιφλοζίνη σε ειδικούς πληθυσμούς Ηλικιωμένοι ασθενείς: Συγκεντρωτική Ανάλυση & δεδομένα 104 εβδομάδων Νεφρική Ανεπάρκεια: Συγκεντρωτική Ανάλυση Συνδυασμός με ινσουλίνη: Canvas substudy 18 & 52

Η καναγλιφλοζίνη σε ειδικούς πληθυσμούς Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια άνω 65 ετών Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στα 100 mg επί GFR 45-60 ml/min Μείωση HbA 1c προστιθέμενη σε ινσουλίνη Neal B et al. Diabetes Care 2015;38:403-11. Sinclair A et al. BMC Endocrine Disorders 2014;14:37. Bode B et al. Diab Obes Metab 2015;17:294-303.

Desai M et al. Renal Safety of Canagliflozin, a Sodium Glucose Co-transporter 2 Inhibitor, in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Obes Metab 2017 Jan 12. [Epub ahead of print].

LS mean change (±SE) from baseline (%) CANVAS Insulin Substudy: HbA 1c (52 εβδομάδες) PBO Baseline (%) 8.2 8.3 0.2 0 CANA 100 mg LS mean change 0.03% 0.2-0.58% 0.4 0.6-0.55% 0.8 1.0 0 12 18 26 39 52 Time point (wk) Neal B et al. Diabetes Care 2015;38: 403-11.

Ασφάλεια καναγλιφλοζίνης 1) Ήπιες μηκυτιασικές λοιμώξεις 2) Μηκυτιασικές λοιμώξεις: ιδίως γυναίκες, ιδίως πρώτοι 4 μήνες θεραπείας (ποσοστό διακοπής 0.7%) 3) Μικρή αύξηση ήπιων ουρολοιμώξεων 4) Αύξηση συχνουρίας, πολυουρίας 5) FDA (2016): προσοχή για ακρωτηριασμούς, κυρίως δακτύλων (CANVAS, όχι CANVAS-R)

Qiu R et al. Longer-term safety and tolerability of canagliflozin in patients with type 2 diabetes: a pooled analysis. Curr Med Res Opin 2017;33:553-62.

Πρώτη ασθενής Σε μονοθεραπεία με μετφορμίνη Γυναίκα 49 ετών Διάρκεια ΣΔτ2: 18 μήνες HbA 1c : 8% FPG: 158 mg/dl, PPG: 200 mg/dl BMI: 32.3 kg/m 2 Ανησυχεί, επειδή «πήρε λίγο βάρος» egfr: 105 ml/min/1.73 m 2 Φοβάται τις υπογλυκαιμίες Αγωγή: μετφορμίνη 1000 mg x 2

Θεραπευτικές επιλογές; 1) Αύξηση μετφορμίνης 2) Προσθήκη σουλφονυλουρίας 3) Προσθήκη DPP4 αναστολέα 4) Προσθήκη καναγλιφλοζίνης 5) Προσθήκη πιογλιταζόνης 6) Προσθήκη GLP1 αγωνιστή 7) Προσθήκη βασικής ινσουλίνης 8) Άλλο

Δεύτερος ασθενής Υπό διπλή αγωγή Άνδρας 64 ετών Διάρκεια ΣΔτ2: 7 έτη BMI: 31.1 kg/m 2 HbA 1c : 7.6% FPG: 145 mg/dl, PPG: 180 mg/dl egfr: 95 ml/min/1.73 m 2 Ιστορικό: δυσλιπιδαιμία, αρτηριακή υπέρταση Αγωγή: μετφορμίνη 1000 mg x 2 και γλιμεπιρίδη 3 mg x 1 Λοιπά: Ραμιπρίλη 5 mg x 1, ατορβαστατίνη 10 mg x 1

Θεραπευτικές επιλογές; 1) Αύξηση μετφορμίνης 2) Αύξηση γλιμεπιρίδης 3) Προσθήκη DPP4 αγωνιστή 4) Προσθήκη καναγλιφλοζίνης 5) Προσθήκη GLP1 αγωνιστή 6) Προσθήκη βασικής ινσουλίνης 7) Προσθήκη πιογλιταζόνης 8) Άλλο

3) Συμπεράσματα

Συμπεράσματα 1) Καναγλιφλοζίνη: αποτελεσματική και ασφαλής σε εύρος θεραπευτικών εφαρμογών 2) Καναγλιφλοζίνη: ικανοποιητικά δεδομένα σε ειδικούς πληθυσμούς 3) SGLT-2i: αυξανόμενη αξία στη θεραπεία Τ2ΣΔ

Ισχυρή αποτελεσματικότητα (HbA 1c, FPG, PPG, ΣΒ, ΣΑΠ, TGs) Διατήρηση δραστικότητας επί 52 εβδομάδες Καλά ανεκτή

Pafili K, Papanas N. Luseogliflozin and other sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: no enemy but time? Expert Opin Pharmacother 2015;16:453-6.