ΝΕΦΡΕΚΤΟΜΗ ΚΑΙ ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΗΜΕΡΑ Κλαμπάτσας Αθανάσιος Ουρολόγος Επ. Α Ουρολογικό-Ογκολογικό Τμήμα Α.Ν.Θ. «ΘΕΑΓΕΝΕΙΟ»
νεφροκυτταρικό καρκίνωµα 85% των όγκων του νεφρού Μ. Ο. ηλικίας : 65 έτη 30% διαγιγνώσκεται σε µεταστατικό στάδιο 30% µε τοπική νόσο (70%) θα εµφανίσει µεταστάσεις Μ0 80% 5/ετής επιβίωση Μ+ 10%
καρκίνος νεφρού Επέκταση της νόσου κατά τη διάγνωση Στάδιο I/II Εντοπισµένη 45% Στάδιο III a Τοπικά εκτεταµένη 25% III b III c Στάδιο IV a Μεταστατική 30% IV b
Η χειρουργική αντιμετώπιση αποτελεί τη βασικότερη θεραπευτική επιλογή στο μη μεταστατικό καρκίνο του νεφρού 1. Ανοιχτή ριζική νεφρεκτομή 2. Λαπαροσκοπική (ρομποτική) ριζική νεφρεκτομή 3. Χειρουργική διάσωσης του νεφρού (Nephron Sparing Surgery- NSS) Ανοιχτή μερική νεφρεκτομή Λαπαροσκοπική (ρομποτική) μερική νεφρεκτομή
μεταστατικός καρκίνος του νεφρού
μεταστατικός καρκίνος του νεφρού 30% των αρχικών διαγνώσεων Επιβίωση : 7-11 μήνες 30% εμφάνιση μετάστασης μετά ριζική νεφρεκτομή (1 έτος) 26% ετήσια επιβίωση
Παρηγορική αντιμετώπιση Αντιμετώπιση μεταστατικής νόσου Χειρουργική αντιμετώπιση (Νεφρεκτομή) Φαρμακευτική θεραπεία 1. Ορμονοθεραπεία 2. Χημειοθεραπευτικά 3. Ανοσοθεραπεία 4. Συνδυασμός 1,2,3. 5. Ρετινοειδή 6. Αναστολείς αγγειογένεσης
Νεφρεκτομή και μεταστατική νόσος Στο μεταστατικό καρκίνο του νεφρού η χειρουργική επέμβαση (νεφρεκτομή) μπορεί να εκτελεστεί : 1. μόνη της (χωρίς συμπληρωματική θεραπεία) με σκοπό την αφαίρεση του πρωταρχικού όγκου (νεφρεκτομή) 2. σε συνδυασμό με την απομάκρυνση ή τον περιορισμό της μεταστατικής νόσου (μεταστασεκτομή) Sakai,et al. J Clin Oncol. 2013 Paul Russo, et al. Kidney Cancer 2009
νεφρεκτομή και μεταστατική νόσος πιθανά ευεργετικά αποτελέσµατα ü Ελάττωση μάζας του όγκου ( φορτίο όγκου ) ü Αύξηση δράσης των T-λεμφοκυττάρων ü Αντιμετώπιση αποφυγή αιματουρίας ü Μείωση παρανεοπλασματικών συνδρόμων ü Βελτίωση ποιότητας ζωής (πυρετοί, πόνος, κακουχία) ü Ψυχολογικοί λόγοι ü Αύξηση προσδόκιμου για συστηματική θεραπεία
νεφρεκτομή και μεταστατική νόσος Πιθανά μη ευεργετικά αποτελέσματα Επιδείνωση νόσου και κλινικής εικόνας στην περίοδο ανάρρωσης Νοσηρότητα - θνητότητα της επέμβασης Επιλογή ασθενών για τη μείωση των ανεπιθύμητων αποτελεσμάτων Conti SL, et al. Int J Cancer 2013
νεφρεκτομή και μεταστατική νόσος Ωστόσο, η νεφρεκτομή από μόνη της δεν έχει επίδραση στη συνολική επιβίωση, στη μεταστατική νόσο του νεφρού. Νεφρεκτομή + ανοσοθεραπεία Dekemion JR et al, J Urol 1978
Μεταστατική νοσος ο ρόλος της νεφρεκτομής στην ανοσοθεραπεία ΜS = 11.1 vs 8.1 months ΜS = 17 vs 7 months S ur vi va l (% ) 100 80 60 40 20 0 Nephrectomy + IFN IFN S ur vi va l (% ) 100 80 60 40 20 0 Nephrectomy + IFN IFN 0 2 4 6 8 Years 0 1 2 3 Years SWOG 8949 EORTC 30947 Median survival 13,6 vs 7,8 months Flanigan RC, et al. N Engl J Med 2001 Mickisch GHJ, et al. Lancet 2001
Αναστολείς αγγειογένεσης Ø Αναστολείς κινασών (TKIs) - sunitinib - sorafenib - pazopanib - axitinib Ø Αναστολείς VEGF - bevacizumab Ø Αντι-mTOR
SWOG/EORTC προβληματισμός Πόσο θα ωφελήσει η νεφρεκτομή, σε συνδυασμό ή όχι με τις στοχεύουσες θεραπείες?
στοχεύουσες θεραπείες και νεφρεκτομή Ελάττωση μεγέθους του όγκου (?) Ελαχιστοποίηση ή υποστροφή του μεταστατικού φορτίου(?) Εξαιρέσιμος όγκος (?)
Συνδυασμός Στοχευουσών Θεραπειών και νεφρεκτομής στο RCC Θεραπεία μεταστατικού RCC Νεφρεκτομή Ναι ή όχι Πότε και σε ποιούς Downsizing/ downstaging με τους TKI
είναι αναγκαία η απομάκρυνση του πρωτοπαθούς όγκου στο μεταστατικό RCC ;
είναι αναγκαία η απομάκρυνση του πρωτοπαθούς όγκου στο μεταστατικό RCC ; ανακούφιση των τοπικών συμπτωμάτων ο πρωτοπαθής όγκος μπορεί να μην απαντά στη συστηματική θεραπεία εάν παραμείνει μέχρι τώρα, στις φάσης III μελέτες, έχει επιμήκυνση του χρονικού διαστήματος μεταξύ παρατηρηθεί προόδου της νόσου μεγαλύτερο και θανάτου όφελος, στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε νεφρεκτομή μεγαλύτερη πιθανότητα πλήρους απάντησης (complete response-cr) όταν διενεργείται νεφρεκτομή μεγαλύτερο μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου, φαίνεται να επηρεάζει τη συνολική απάντηση La Rochelle J, et al. Semin Oncol 2013
PI: Arnaud Mejean (CCAFU, HEGP, Paris, France) CARMENA: Phase III Study of Sunitinib vs Nephrectomy + Sunitinib Metastatic clear-cell RCC N=576 RANDOM I SA T I ON Nephrectomy Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) Primary objective: Is sunitinib alone non-inferior to nephrectomy plus sunitinib in terms of overall survival? Estimated study completion date: 2016
Συνδυασμός Στοχευουσών Θεραπειών και νεφρεκτομής στο RCC Θεραπεία μεταστατικού RCC Νεφρεκτομή ναι ή όχι Πότε και σε ποιούς Downsizing/ downstaging με τους TKI
CN = cytoreductive nephrectomy Μήπως το ερώτημα είναι, όχι εάν πρέπει να γίνει κυτταρομειωτική νεφρεκτομή, Individualise αλλά σε CNποιους και πότε?
κυτταρομειωτική νεφρεκτομή επιλογή ασθενών Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν κλινικά προγνωστικά νομογράμματα για το ποιοι ασθενείς θα υποβληθούν σε κυτταρομειωτική νεφρεκτομή. ;σως οι προγνωστικοί παράγοντες του Memorial MSKCC είναι χρήσιμοι Sloan- οδηγοί σχετικά με την απόφαση για χειρουργική επέμβαση. Kettering (MSKCC) Pierorazio al. συστήνουν την αξιολόγηση του ποσοστού του πρωταρχικού όγκου έναντι του poor μεταστατικού prognostic φορτίου (απεικονιστική αξιολόγηση). Pierorazio et al. Outcome after cytoredyctive nephrectomy for Mrcc is predicted by fractional percentage of tumor volume removed J clin Oncology 2007;20:4559-4566. Pierorazio et al. συστήνουν την αξιολόγηση του ποσοστού του πρωταρχικού όγκου έναντι του µεταστατικού φορτίου (απεικονιστική αξιολόγηση) factors Pierorazio et al. J clin Oncology 2007
επιλογή ασθενών Παράγοντες κινδύνου που υποδηλώνουν μειωμένο όφελος από την εφαρμογή Cytoreductive Nephrectomy MD Anderson surgical risk CN unlikely to be benefit if factors more than three of seven factors apply1,2 Serum albumin grade 2 or worse (CTCAE v4.0) Serum lactate dehydrogenase (LDH) > 1.5 x upper limit of normal (ULN) Liver metastases Symptoms at presentation due to metastases Retroperitoneal lymph node involvement Supra-diaphragmatic lymph node involvement Clinical stage T3 or T4 MSKCC risk stratification classification of at least intermediate risk required to observe benefit3 Wood CG, et al. ASCO 2009, Camba T. et al, J Clin Oncol 2013 Motzer R. J, et al. J Clin Oncol 2002, Culp SH, et al. Cancer 2010 Patients with three or more risk factors less likely to benefit from
Προγνωστικοί παράγοντες στο μεταστατικό καρκίνο του νεφρού Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) poor prognostic factors.μηεπιβίωση προηγηθείσ 22 months 0 factors 11.9 months 1-2 factors 5.4 months =>3 factors Kwon WA, et al. Surg Oncol 2013
κυτταρομειωτική νεφρεκτομή nephron sparing surgery Hutterer et al. Laparoscopic versus open cytoredyctive nephron-sparing nephrectomy does not appear to undermine disease-specific survival in patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2007;110:2428-2433. η ογκεκτοµή ή η µερική νεφρεκτοµή είναι άγνωστο εάν για µικρούς περιφερικούς νεφρικούς όγκους στη µεταστατική νόσο, είναι καλύτερη ή όχι της νεφρεκτοµής σε σχέση, τόσο µε την εγχειρητική νοσηρότητα όσο και την πρόγνωση. Μικρή αναδρομική μελέτη δείχνει ότι δεν επηρεάζει αρνητικά την ειδική της νόσου επιβίωση. Παραμένει λοιπόν μία επιλογή για επιλεγμένους ασθενείς με μεταστατική νόσο
Benefit Reported in a Largely Nephrectomised Patient Population (n=339 vs n=36) Pr o ba bil ity of su rvi va l 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 HR=0.821 (95% CI: 0.673 1.001) P=0.051 (log-rank) OS: final analysis (Intention-to-treat population) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months)) ndeath/nrisk Sunitinib 375 44/326 38/283 48/229 42/180 14/61 4/2 IFN-α 375 61/295 46/242 52/187 25/149 15/53 1/1 Sunitinib (n=375) Median: 26.4 months (95% CI: 23.0 32.9) IFN-α (n=375) Median: 21.8 months (95% CI: 17.9 26.9) Total deaths Sunitinib 190 IFN-α 200 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009
Choueiri T et al, ICUD-EAU International Consultation on Kidney Cancer 2010: treatment of metastatic disease. Eur Urol 2011 Oct;60(4):684-90 Πολυπαραγοντική µελέτη που υπέδειξε πολύ καλύτερη OS στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε κυτταροµειωτική νεφρεκτοµή Retrospective analysis 314 patients: CN: n=201 No CN: n=113 Patients who underwent CN continue to have better OS (median, 19.8 months) compared with patients who did not undergo CN (9.4 months) Adjusted HR: 0.68 (95% CI 0.46 0.99); P=0.04
Συνδυασμός Στοχευουσών Θεραπειών και νεφρεκτομής στο RCC Θεραπεία μεταστατικού RCC Νεφρεκτομή ναι ή όχι Πότε και σε ποιούς Downsizing/ downstaging με τους TKI
Pre-surgical targeted therapy in metastatic RCC Downstaging Πιθανά της τοπικά οφέλη προχωρημένης από την και της προεγχειρητική μεταστατικής νόσου, εφαρμογή ώστε να της γίνει δυνατή η κυτταρομειωτική νεφρεκτομή και στοχευτικής θεραπείας η μεταστασεκτομή Βελτίωση της νοσηρότητας από τη νόσο, ώστε να βελτιωθεί και το performance status των πιθανών υποψηφίων για νεφρεκτομή, ασθενών
Response of the Primary Tumor to Neoadjuvant Sunitinib in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma Anil A. Thomas, Brian I. Rini, Brian R. Lane, Jorge Garcia, Robert Dreicer Eric A. Klein, Andrew C. Novick Stenen C. Campbell, Journal of Urology 2009;181:518 523 Prior to sunitinib After 2 cycles of sunitinib Retrospective study (n=19) to downsize the primary tumour1 Local primary tumour progression (RECIST); n=9 (47%) Pre-surgical phase II trial (n=14) n=2 local progression with SD and PR at metastatic sites RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD = stable disease; PR = partial response
Largest Decrease of the Primary Tumour (if any) Occurs in the First 2 4 Months1,2 Patient 1 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6 Patient 7 Patient 8 Patient 9 Patient 10 Cha nge lon ges t dia met er SLT S (%) 40 20 0 20 Cha nge vol um e pri mar y tum or (%) 20 0 20 40 60 80 0 2 4 6 8 10 12 Time after start sunitinib (months) 0 2 4 6 8 10 12 14 Time after start sunitinib (months) 1Bex A, et al. World J Urol 2009 2Van der Veldt AAM, et al. Clinical Cancer Research 2008
Best Survival in Patients Treated with Temsirolimus without Prior Nephrectomy P r o b a b il it y o f s u r v i v a l 1.0 0 0.7 5 0.5 0 0.2 5 Subgroup analysis of patients stratified into poor-risk category No nephrectomy 0 50 10 15 20 25 30 Temsirolimus Median OS: 11.5 months IFN-α Median OS: 6.2 months Time from randomization to death (mo) P r o b a b il it y o f s u r v i v a l 1.0 0 0.7 5 0.5 0 0.2 5 Nephrectomy 0 50 10 15 20 25 30 Temsirolimus Median OS: 10.4 months IFN-α Median OS: 7.8 months Time from randomization to death (mo) 0.0 MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; 0 OS = overall survival; IFN-a = interferon alpha 0.0 0 Logan T, et al. ASCO GU 2009
SURTIME: EORTC-GU Phase III Study 30073 of Sunitinib and Nephrectomy Patients with synchronous metastatic RCC and primary tumour in situ N=458 RANDOM I S AT I ON Nephrectomy Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) Nephrectomy Primary endpoint: progression-free survival Secondary endpoint: OS, association with prognostic gene and protein expression profiles Estimated study completion date: 2016 PI: Axel Bex and John Haanen, The Netherlands EORTC-GU Group Study
EAU Guidelines 2013 Για τις στοχευτικές θεραπείες δεν γνωρίζουμε κατά πόσο η κυτταρομειωτική νεφρεκτομή πλεονεκτεί πριν ή μετά τη συστηματική θεραπεία. Ωστόσο επί απουσίας διαθέσιμων τεκμηριωμένων δεδομένων η κυτταρομειωτική νεφρεκτομή συστήνεται για τους ασθενείς που μπορεί να εφαρμοστεί.
συμπεράσματ α Η νεφρεκτομή (αφαίρεση του αρχικού όγκου) είναι θεραπεία ίασης μόνο όταν απομακρύνεται όλο το καρκινικό φορτίο. Για πολλούς ασθενείς με μεταστατικό RCC η νεφρεκτομή είναι παρηγορική θεραπεία. EAU Guidelines 2013
Συμπεράσματα Οι μελέτες πλέον ερευνούν τον ρόλο των στοχευουσών θεραπειών προεγχειρητικά σε μεταστατική νόσο και μετεγχειρητικά σε μη μεταστατικούς ασθενείς
Συμπεράσματα Κυτταρομειωτική νεφρεκτομή Cytoreductive nephrectomy προς το παρόν χρησιμοποιείται ως standard θεραπεία, σε ασθενείς χαμηλού ή ενδιαμέσου κινδύνου Το όφελος είναι λιγότερο ξεκάθαρο σε ασθενείς με poor προγνωστικούς παράγοντες Ωστόσο, ο ρόλος της νεφρεκτομής εξακολουθεί να αποτελεί θέμα υπό έρευνα και υπό συζήτηση
Συμπεράσματα Οι τρέχουσες μελέτες θα διευκρινίσουν Την αξία της χειρουργικής στα πλαίσια των στοχευουσών θεραπειών Τη βέλτιστη χρονική στιγμή για χειρουργική επέμβαση, στην κλινική πράξη Στοχεύουσες θεραπείες: neo-adjuvant or adjuvant?
ευχαριστώ