ΝΕΟΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΙΣ ΙΦΝΕ

ΝΕΟΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΙΣ ΙΦΝΕ Αντι - ιντεγκρίνες Αγγελική Θεοδωροπούλου Βενιζέλειο «Πανάνειο» ΓΝ Ηρακλείου

Αιτιοπαθογένεση στις ΙΦΝΕ Εντερικός αυλός Βλεννογόνος Επιθήλιο Bacteria NFκB NFκB NFκB X NFκB X NFκB NFκB Αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο Στις ΙΦΝΕ, έχει παρατηρηθεί μειωμένη δραστηριότητα των Treg CD4+T cell Foxp3 - Treg cell (CD4+CD25+) Προστατευτική δράση IFN, interferon; IL, interleukin; NF-κB, nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; TNF, tumor necrosis factor Th1 cell Απελευθέρωση Κυτταροκινών IFNγ, TNFα, IL-1, IL-2, IL-17, IL-22 Προσέλκηση Λευκοκυττάρων Ιντεγκρίνες, σελεκτίνες CD4+ T cell Th2 cell Απελευθέρωση Κυτταροκινών IL-3, IL-5, IL-10, IL-13 ΦΛΕΓΜΟΝΗ Στις ΙΦΝΕ, έχει σημειωθεί υπερβολική δραστηριότητα των δραστικών Τ Η κυττάρων Kucharzik et al. Inflamm Bowel Dis. 2006;12:1068-1083 Image adapted from: Singh et al. Front Biosci. 2011;2:993-1008

Αιτιοπαθογένεση στις ΙΦΝΕ

Μετανάστευση λεμφοκυττάρων Μια διαδικασία πολλαπλών σταδίων Τα λεμφοκύτταρα προσδένονται, κυλούν, μετά συλλαμβάνονται και περνούν δια μέσω του επιθηλίου στον τόπο της φλεγμονής von Andrian et al. N Engl J Med. 2000;343:1020-34. 4

Natalizumab: ο πρώτος μη αντι-tnf βιολογικός παράγοντας

ανθρωποιημένο IgG4 mab Ανταγωνιστής του μορίου α4

905 ασθενείς 300mg natalizumab ή placebo 0,4,8 w > 70 μονάδες πτώση CDAI

ENACT-2

N= 509

Το natalizumab ήταν υπεύθυνο για 450 περιπτώσεις PML μεταξύ 120000 ασθενών που έλαβαν τη θεραπεία με εκτιμούμενη επίπτωση 3,6/1000 ασθενείς/ έτος Μη εντεροεκλεκτικός μηχανισμός δράσης: Παρεμπόδιση της μετανάστευσης των λεμφοκυττάρων αναστολή α4β1-vcam-1 αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό φλεγμονώδες μονοπάτι στο ΚΝΣ Επαναδραστηριοποίηση του ιού John Cummingham μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη PML (προοδευτική, πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια)

Εντεροεκλεκτικός μηχανισμός δράσης: Παρεμπόδιση της μετανάστευσης των λεμφοκυττάρων Το ετεροδιμερές της α 4 β 7 ιντεγκρίνης (υποδοχέας εκφραζόμενος στην επιφάνεια των κυκλοφορούντων B και T λεμφοκυττάρων) αλληλεπιδρά με το μόριο πρόσδεσης MAdCAM-1, το οποίο εκφράζεται κυρίως στο αγγειακό ενδοθήλιο του εντέρου. 1 Το VDZ αναγνωρίζει το ετεροδιμερές και εκλεκτικά παρεμποδίζει την μετανάστευση των λεμφοκυττάρων στο έντερο. 2,3 Vedolizumab Lymphocyte adhesion blocked Η μετανάστευση των λεμφοκυττάρων στον εντερικό ιστό διαμεσολαβείται από την αλληλεπίδραση μεταξύ α4β7-madcam-1 και οδηγεί στη χαρακτηριστική για την ΕΚ και ΝC φλεγμονώδη αντίδραση. MAdCAM-1, mucosal addressin cell adhesion molecule-1; VDZ, vedolizumab Briskin M et al. Am J Pathol. 1997;151:97-110; Fedyk ER et al. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:2107-119;.Soler D et al. J Pharmacol Exp Ther. 2009;330:864-75; Vedolizumab Summary of Product Characteristics, May 2014

Vedolizumab: θεραπεία επαγωγής και συντήρησης

Ασθενείς, % GEMINI I: Αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 6 Ν=374, VDZ 300mg iv, 0,2,6 w vs placebo 60 50 40 30 20 25,5 47.1 ITT πληθυσμός επαγωγής 24,8 16.9 40.9 ITT, intention-to-treat; PBO, placebo; VDZ, vedolizumab *Συμπεριέλαβε ασθενείς της Κοόρτης 1 που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν φάρμακο της μελέτης στη φάση επαγωγής P<0.01 vs placebo 1. Feagan BG, et al. N Engl J Med 2013;369(8):699 710. 2. D'Haens GR, et al. Presented at the DDW, May 21-24, 2016 10 5,4 0 Κλινική Απόκριση Κλινική Ύφεση Επούλωση Βλεννογόνου Mayo score PBO 149 n (%) Κλινική Απόκριση Εβδομάδα 6 VDZ 225 n (%) (95% CI) <9 22/75 (29) 64/111 (58) (14.5, 42.1) 9 16/74 (22) 42/114 (37) (2.3, 28.1) Προηγούμενη βιολογική θεραπεία Όχι 25/86 (29) 74/143 (52) (10.1, 35.3) Ναι 13/63 (21) 32/82 (39) (3.9, 32.9) Mayo score <9 Όχι προηγούμενη βιολογική θεραπεία Mayo score 9 Όχι προηγούμενη βιολογική θεραπεία 15/45 (33) 46/71 (65) (13.8, 49.2) 6/33 (18) 14/42 (33) (-4.3, 34.6)

Ασθενείς, % Ασθενείς, % GEMINI I: Αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 52 31.4 445.2.2 VDZ/PBO VDZ/VDZ Q8W VDZ/VDZ Q4W Ν=373, VDZ 300mg iv κάθε 4 ή 8 w vs placebo P<0.01 vs placebo; P<0.05 vs placebo Mean % VDZ vs PBO 26.1 29.1 17.6 31.4 VDZ Q8W VDZ Q4W Mέση % VDZ vs PBO 20.1 25.0 95% CI 10.6, 29.6 15.0, 35.0 Προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος 3.3 3.8 95% CI 1.8, 6.3 2.1, 7.1 1. Feagan BG, et al. N Engl J Med 2013;369(8):699 710. 2. Feagan BG et al. N Engl J Med 2013; 369: 699-710. Supplementary appendix: Table S6. 40 35 30 25 20 15 10 5 0 p<0.001 p<0.001 33,6 28.7 8.7 n= 126 122 125 Ενδοσκοπική Υποβαθμολογία = 0

Ασθενείς, % GEMINI II: Αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 6 CDAI 35 30 25 20 15 10 5 0 6,8 14,5 Κλινική Ύφεση Mean % vs PBO (95% CI) P=0.02 25,7 P=0.23 31,4 CDAI-100 Μεταβολή 7.8 (1.2, 14.3) 5.7 ( 3.6, 15.0) PBO 126 n (%) Ν=368 300mg VDZ 0,2,6 W vs placebo, CDAI, Crohn s Disease Activity Index; ITT, intention-to-treat; PBO, placebo; VDZ, vedolizumab *Συμπεριέλαβε ασθενείς της Κοόρτης 1 που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν φάρμακο της μελέτης στη φάση επαγωγής 1. Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2013; 369: 711-21. 2. D'Haens GR, et al. Presented at the DDW, May 21-24, 2016 Κλινική Απόκριση Εβδομάδα 6 VDZ 247 n (%) (95% CI) <330 7/69 (10) 65/140 (46) (25.4, 47.2) 330 13/57 (23) 42/107 (39) (2.2, 30.7) Προηγούμενη βιολογική θεραπεία CDAI <330 Όχι προηγούμενη βιολογική θεραπεία CDAI 330 Όχι προηγούμενη βιολογική θεραπεία Όχι 18/88 (21) 77/164 (47) (15.1, 37.9) Ναι 2/38 (5) 30/83 (36) (12.0, 48.4) 6/45 (13) 48/95 (51) (23.1, 51.3) 1/14 (7) 13/38 (34) (-3.7, 55.4)

Ασθενείς, % GEMINI IΙ: Αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 52 50 40 30 20 21,6 45.5 43.5 39.0 36.4 30,1 31.7 15,9 28.8 VDZ/PBO VDZ/VDZ Q8W VDZ/VDZ Q4W CDAI, Crohn s Disease Activity Index; P<0.01 vs placebo; P<0.05 vs placebo 10 0 Κλινική Ύφεση CDAI-100 Μεταβολή CS-Free Ύφεση 1. Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2013; 369: 711-21. 2. Feagan B, et al. J Crohns Colitis. 2013;7(Suppl 1):S216. Abstract P513. Ασθενείς, % 60 50 40 30 20 10 0 28.0 50.0 45.5 32.7 50.0 44.4 12.8 28.0 27.3 n= 25 20 22 49 48 54 78 82 77 Μόνο CS IMM Anti-TNF Προηγούμενη θεραπευτική κατηγορία % (95% CI) Q8W vs PBO 22.0 (-6.1, 50.1) 17.3 (-2.0, 36.6) Q4W vs PBO 17.5 (-9.8, 44.7) 11.8 (-6.9, 30.4) 15.2 (3.0, 27.5) 14.5 (2.0, 26.9)

Ασθενείς% Συγχορήγηση με ανοσοκατασταλτικά Η συνδυαστική θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά δε φάνηκε να επηρεάζει τα ποσοστά κλινικής ύφεσης στις μελέτες GEMINI I και GEMINI II PBO VDZ (Gemini 1) (Gemini 2) Κλινική Ύφεση Εβδομάδα 52 Κλινική Ύφεση Εβδομάδα 52 n=81 n=83 n=45 n=42 n=111 n=112 n=42 n=42 Συνδυαστική θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά Χωρίς συνδυαστική θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά Συνδυαστική θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά Χωρίς συνδυαστική θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά 1. 17 Feagan et al. NEJM 2013; 369 : 699-710 & supplement

Ασθενείς, % Προφίλ ασφάλειας για τον πρώτο χρόνο θεραπείας Υπο-πληθυσμοί ασθενών ανάλογα με τύπο θεραπείας 50 45 40 35 30 25 20 15 Λοιμώξεις που αναφέρθηκαν σε 4% των ασθενών (GEMINI I & GEMINI II) 44 42 45 42 15 10 11 14 VDZ Only (n=445) VDZ + CS (n=506) VDZ + IM (n=247) VDZ + CS + IM (n=236) 10 8 7 9 8 4 4 4 3 3 3 3 5 4 4 5 3 4 1 4 2 4 0 Οποιαδήποτε Λοίμωξη Ρινοφαρυγγίτιδα Ιγμορίτιδα Λοίμωξη Ανώτερου Αναπνευστικού Βρογχίτιδα Λοίμωξη Ουροποιητικού Συστήματος Προσβολή από τον Ιο της Γρίπης Γενικά ο ρυθμός εμφάνισης οποιαδήποτε λοίμωξης δε διέφερε μεταξύ των ασθενών που έλαβαν VDZ και εκείνων που ανήκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Εξαίρεση αποτελεί ο ρυθμό εμφάνισης της ρινοφαρυγγίτιδας που ήταν μειωμένος σε ασθενείς υπό θεραπεία με PBO. 1. Loftus EV, et al. Am J Gastroenterol. 2014;109(Suppl 2):S478. Abstract 1617. 2. Colombel J-F, et al. United European Gastroenterol J. 2014;2(Suppl 1):A82. Abstract OP256.

Ασθενείς, % Τίτλος άξονα 22,2 8 GEMINI 39,2 III 12 GEMINI ΙII Μελέτη Επαγωγής N=416 Κλινική ύφεση w 6 15.2% vs 12.1% Κλινική ύφεση w 10 26.6% vs 12.1% p=0.001 To resize chart data range, drag lower right corner of range. 15.2% vs 26.6% 50 vs 12.1 12.1% p=0.001 45 40 Anti-TNF Failure Population (n=315) p=0.0012 PBO (n=157) VDZ (n=158) Στη μελέτη GEMINI III, το 75% των ασθενών είχαν αποτύχει σε θεραπεία με anti-tnfα. Σε υπο-ανάλυση που περιλάμβανε μόνο τους ασθενείς που είχαν αποτύχει σε τουλάχιστον 1 anti-tnfα παράγοντα, το 39.2% των ασθενών παρουσίασαν κλινική ύφεση την εβδομάδα 6 Sands B, et al. J Crohns Colitis. 2013;7(suppl 1):S5 S6 35 30 25 20 15 10 5 0 22,2 39,2 8 1 2 Κλινική ύφεση Εβδομάδα10 p=0.276 12 Εμμένουσα κλινική ύφεση Placebo Vedolizumab

Δεδομένα από την κλινική πράξη στη Γαλλία Δημογραφικά Χαρακτηριστικά Ασθενών Διάρκεια Μελέτης Ιούνιος 2014 - Δεκέμβριος 2014 Πληθυσμός Μελέτης 173 ασθενείς με ενεργό Νόσο Crohn και 121 με Ελκώδη Κολίτιδα από 41 κέντρα που έλαβαν θεραπεία με VDZ Διάμεση Ηλικία, έτη (SD) ΝC 37.3 (11.8) ΕΚ 42.8 (16.1) Διάρκεια Νόσου (Διάμεση) NC 12.1 έτη (7.6) EK 8.8 (7.1) Έκταση Νόσου Φύλο, n άρρεν (%) ΝC 64 (37) ΕΚ 67 (55) N.C.: Το VDZ χορηγήθηκε για εντερική νόσο στο 54% και για εντερική και περιεδρική νόσο στο 46% E.K.: Το VDZ χορηγήθηκε για πρωκτίτιδα στο 7%, για αριστερόπλευρη κολίτιδα στο 24% και για πανκολίτιδα στο 69% Προηγούμενη Θεραπεία Ανοσοκατασταλτικά: 97% (Ν.C) 95% (EK) Anti-TNF ( 1): ~99% Κύρια Σημεία Σχήμα VDZ Χορηγήθηκαν 300 mg τις εβδομάδες 0, 2, και 6 (επαγωγή), και κάθε 8 εβδομάδες στη συνέχεια Αν δεν σημειωνόταν απόκριση την εβδομάδα 6 (επαγωγή), μπορούσαν να χορηγηθούν 300 mg VDZ κάθε 4 εβδομάδες Αξιολόγηση Η αξιολόγηση πραγματοποιήθηκε την εβδομάδα 14 Η ύφεση ορίστηκε ως HBI 4 για NC και μερική βαθμολογία Mayo 3 για EK με υποβαθμολογία απώλειας αίματος από το ορθό 1.. Η απόκριση ορίστηκε ως μείωση στο HBI ή στο μερικό Mayo score κατά τουλάχιστον 3 μονάδες Αξιολογήθηκε η CRP και το προφίλ ασφάλειας Amiot A, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016 In press.

Ασθενείς, % Μερικόl Mayo score Ασθενείς, % HBI βαθμολογία Δεδομένα επαγωγής της ύφεσης Κλινικά αποτελέσματα τις Εβδομάδες 6 και 14 Νόσος Crohn 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 31 Κλινική ύφεση Ελκώδης Κολίτιδα 32 Κλινική ύφεση 36 31 * 19 39 * 36 * 21 *p<0.005 for week 14 vs week 6 Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 14 57 64 * Ύφεση ελεύθερης στεροειδών Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 14 Ύφεση ελεύθερης στεροειδών Κλινική απόκριση 41 57 * Κλινική απόκριση 35 26 51 * Απόκριση ελεύθερης στεροειδών 50 * Απόκριση ελεύθερης στεροειδών 20 15 10 5 0 HBI Βαθμολογία Ημέρα 0 Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 14 15 10 5 0 * * Μερικό Mayo Score * * ** Ημέρα 0 Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 14 *p<0.001; **p=0.002 Amiot A, et al. Effectiveness and Safety of Vedolizumab Induction Therapy for Patients with Inflammatory Bowel Disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2016. Epub 22 February 2016. 21

Δεδομένα ασφάλειας Ανεπιθύμητες Ενέργειες, n (%) Patients with IBD (N=294) Οποιαδήποτε ΑΕ 93 (31.6) Οποιαδήποτε σοβαρή ΑΕ* 24 (8.2) Λοιμώξεις 37 (12.6) Ρινοφαρυγγίτιδα 12 (4.1) Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού 6 (2.0) Λοιμώξεις γαστρεντερικού σωλήνα 5 (1.7) Λοίμωξη από τον ιό της γρίπης 3 (1.0) Παραρυνοκολπίτιδα 3 (1.0) Φαρυγγίτιδα 3 (1.0) Λοιπές 11 (3.7) Οποιαδήποτε σοβαρή λοίμωξη 7 (2.4) Οποιαδήποτε κακοήθεια 1 (0.3) Patients with 1 adverse event were as separate events. *A serious adverse event was defined as any adverse event leading to treatment interruption, hospitalization, disability or persistent damage, colectomy and death. GI infection includes 4 cases of Clostridium difficile infection and 2 with negative work-up. A serious infection was defined as a serious adverse event of infection. A rectal carcinoma in a patient with long-lasting rectal disease and oversewn rectal stump. Diagnosis was made upon the VDZ week-2 infusion. Amiot A, et al. Effectiveness and Safety of Vedolizumab Induction Therapy for Patients with Inflammatory Bowel Disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2016. Epub 22 February 2016.

Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα vedolizumab στην ΕΚ και τη ΝC - GEMINI LTS 3 έτη Ασθενείς που τελείωσαν τη GEMINI I 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Vermeire, ECCO, 2016 66% Efficacy population Open label vedolizumab 300 mg/ 4 wk N=308 73% 71% 48% 57% 61% 59% 43% wk 52 wk 104 wk 128 wk 152 wk 52 wk 104 wk 128 wk 152 Clinical remission UC Ασθενείς που τελείωσαν τη GEMINI II N=282 Clinical remission CD

Vedolizumab: Δεδομένα ασφάλειας από μακροχρόνια έκθεση στη θεραπεία

Πληθυσμός μελέτης C13002 PK/PD/Safety (UC) 36 Εβδομάδες n=47 VDZ:PBO 38:9 GEMINI I Επαγωγή/ Συντήρηση (UC) 52 Εβδομάδες n=895 VDZ:PBO 746:149 GEMINI II Επαγωγή/ Συντήρηση (CD) 52 Εβδομάδες n=1115 VDZ:PBO 967:148 GEMINI III Επαγωγή (CD) 10 Εβδομάδες n=416 VDZ:PBO 209:207 n=34 n=726 Μαιος 2009-Ιούνιος 2013 C13004 Μακροπρόθεσμα δεδομένα ασφάλειας (UC &CD) n=72 78 Εβδομάδες n=675 n=384 n=37 GEMINI LTS Μακροπρόθεσμα δεδομένα ασφάλειας (UC &CD) Σε εξέλιξη n=2243 Vedolizumab ως 1 η βιολογική θεραπεία n=38 n=421 Integrated safety population: N= 2932 patients n= 2830 VDZ-exposed patients n= 513 PBO-exposed patients Phase III safety population: N= 2884 patients n= 2789 VDZ-exposed patients n= 504 PBO-exposed patients Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn's disease. Gut. 2016 [Epub ahead of print]. Supplementary Figure S2.

Συνολική Έκθεση, PY Έκθεση στη Θεραπεία Συνολικός πληθυσμός ασφαλείας 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 n = 504 Συνολική έκθεση 214 PY n = 1107 Συνολική έκθεση 2083 PY Μέση έκθεση: 373ημέρες (1-1927) n = 1723 Συνολική έκθεση 2727 PY n = 2830 Συνολική έκθεση 4811 PY UC and CD UC CD UC and CD Placebo Μέση έκθεση: 378 ημέρες (1-1977) Vedolizumab Abbreviations: CD, Crohn s disease; PY, person-year; UC, ulcerative colitis. Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn's disease. Gut. 2016 [Epub ahead of print]. Supplementary Figure S1.

Προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών Ως προς την έκθεση στο Vedolizumab Το διάγραμμα απεικονίζει το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες (συνεχής γραμμή) ή σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (διακεκομμένη γραμμή) ως προς τους μήνες έκθεσής τους στη θεραπεία με Vedolizumab Οποιαδήποτε AE Λοιμώξεις Γαστρεντερικές AE Σοβαρές AEs Abbreviations: AE, adverse event; SAE, serious adverse event. Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn's disease. Gut. 2016 [Epub ahead of print]. Supplementary Figure S2.

Λοιμώξεις Βασικά σημεία Η σταθμισμένη ως προς τον χρόνο έκθεσης στη θεραπεία πιθανότητα εμφάνισης λοιμώξεων ήταν μικρότερη στην περίπτωση των ασθενών που έλαβαν Vedolizumab σε σχέση με το placebo. - Οι περισσότερες περιπτώσεις λοιμώξεων ήταν ήπιας προς μέτριας σοβαρότητας. - Μικρό ποσοστό ασθενών (<1%) διέκοψε τη θεραπεία λόγω εμφάνισης λοίμωξης. Οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού αποτελούσαν περίπου το 50% των συνολικά αναφερόμενων λοιμώξεων. Οι λοιμώξεις της κοιλιακής χώρας, του γαστρεντερικού σωλήνα, του κατώτερου αναπνευστικού και των πνευμόνων παρουσίασαν αντίστοιχα ποσοστά εμφάνισης μεταξύ των ομάδων του Vedolizumab και του Placebo. - Όλες οι λοιμώξεις από κλωστηρίδιο.αναφέρθηκαν από ασθενείς που έλαβαν Vedolizumab. - Από τις τέσσερεις περιπτώσεις φυματίωσης, οι τρεις αναφερθήκαν σε ασθενείς με αρνητικά αποτελέσματα στον αρχικό προκαταρτικό έλεγχο (1UC & 2 CD) που λάμβαναν ταυτόχρονα θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά. Μία λανθάνουσα περίπτωση φυματίωσης αναφέρθηκε από έναν ασθενή με CD που στο παρελθόν τελούσε υπό θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά. - Ένας ασθενής εμφάνισε μηνιγγίτιδα από Listeria και λάμβανε ταυτόχρονα θεραπεία με στεροειδή (μεθυλ-πρεδνοζολόνη) και Αζαθειοπρίνη. - Η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να αποδοθεί στον αριθμό των ασθενών που εμφάνισαν γαστρεντερίτιδα. Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn's disease. Gut. 2016 [Epub ahead of print]. Supplementary Figure S2.

Σοβαρές λοιμώξεις Συνολικός πληθυσμός ασφαλείας Ανεπιθύμητη Ενέργεια Γαστρεντερίτιδα (PT) Pts 0 Απόστημα 2 Λοίμωξη από κλωστηρίδιο 0 UC CD UC and CD Placebo Vedolizumab Placebo Vedolizumab Placebo Vedolizumab n = 149 n = 1107 n = 355 n = 1723 n = 504 n = 2830 Pts/100 PY (95% CI) Pts 0.0 (0.0-3.7) 2.5 (0.0-6.0) 0.0 (0.0-3.7) 3 3 7 Pts/100 PY (95% CI) Pts 0.1 (0.0-0.3) 0.1 (0.0-0.3) 0.3 (0.1-0.6) 0 1 0 Pts/100 PY (95% CI) Pts 0.0 (0.0-2.3) 0.8 (0.0-2.2) 0.0 (0.0-2.3) 14 65 8 Pts/100 PY (95% CI) Pts 0.5 (0.2-0.8) 2.4 (1.8-3.0) 0.3 (0.1-0.5) 0 3 0 Pts/100 PY (95% CI) Pts 0.0 (0.0-1.4) 1.4 (0.0-3.0) 0.0 (0.0-1.4) 17 68 15 Pts/100 PY (95% CI) 0.4 (0.2-0.5) 1.4 (1.1-1.8) 0.3 (0.2-0.5) Λοιμώξεις από μύκητες 0 0.0 (0.0-3.7) 1 <0.1 (0.0-0.1) 0 0.0 (0.0, 2.3) 2 0.1 (0.0-0.2) 0 0.0 (0.0-1.4) 3 0.1 (0.0-0.1) Σήψη 1 1.2 (0.0-3.7) 4 0.2 (0.0-0.4) 1 0.8 (0.0-2.2) 7 0.3 (0.1-0.4) 2 0.9 (0.0-2.2) 11 0.2 (0.1-0.4) Φυματίωση 0 0.0 (0.0-3.7) 1 <0.1 (0.0-0.1) 0 0.0 (0.0-2.3) 3 0.1 (0.0-0.2) 0 0.0 (0.0-1.4) 4 0.1 (0.0-0.2) Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοιό 0 0.0 (0.0-3.7) 2 0.1 (0.0-0.2) 0 0.0 (0.0-2.3) 1 <0.1 (0.0-0.1) 0 0.0 (0.0-1.4) 3 0.1 (0.0-1.4) Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn's disease. Gut. 2016 [Epub ahead of print]. Supplementary Figure S2.

Vedolizumab: Κατευθυντήριες οδηγίες της ECCO

Κατευθυντήριες οδηγίες της ECCO ECCO Δήλωση 5I (UC 2016): Ασθενείς με μέτριας σοβαρότητας κολίτιδα, ανθεκτικοί σε θεραπεία με θειοπουρίνες, μπορούν να αντιμετωπιστούν με anti TNF [EL1] (κατά προτίμηση σε συνδυασμό με θειοπουρίνες τουλάχιστον στην περίπτωση του infliximab [EL2]) ή vedolizumab [EL2). Σε περίπτωση μη απόκρισης στη βιολογική θεραπεία, μπορεί να χορηγηθεί άλλος anti TNF παράγοντας [EL4] ή vedolizumab (EL2). Η κολεκτομή συνίσταται όταν δεν επιτυγχάνεται θεραπευτικό όφελος με φαρμακευτική θεραπεία. ECCO Δήλωση 6F3 (UC2016): Τόσο οι anti TNF παράγοντες όσο και το Vedolizumab μπορούν να αποτελέσουν βιολογική θεραπεία 1 ης γραμμής. Το Vedolizumab είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς που έχουν αποτύχει σε θεραπεία με anti TNF [EL2]. Οι ασθενείς που έχουν αποκριθεί σε θεραπεία με Vedolizumab, συνίσταται νε συνεχίζουν με Vedolizumab και στη φάση συντήρησης [EL2]. ECCO Δήλωση 5G (UC2016): Σε κορτικοεξαρτώμενους ασθενείς θα πρέπει να χορηγείται θεραπεία με θειοπουρίνες [EL2], anti TNF (EL1) (κατά προτίμηση σε συνδυασμό με θειοπουρίνες τουλάχιστον στην περίπτωση του infliximab [EL2]), vedolizumab (EL2) or methotrexate (EL4)., μπορεί να χορηγηθεί άλλος anti TNF παράγοντας [EL4] ή vedolizumab (EL2) ή να πραγματοποιηθεί κολεκτομή(el5).

Etrolizumab:

πλήρως ανθρωποιημένο IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα

Lancet, 2014 EUCALYPTUS trial 0, 4,8 w 2,4,8w

ασφάλεια

Νεώτερες αντι-ιντεγκρίνες

Νεώτεροι βιολογικοί παράγοντες Anti IL/12/IL23 Ustekinumab Anti JAK Tofacitinib Filgotinib Anti SMAD 7 Mongersen

Ustekinumab αναστολή IL-12/IL-23

N=741 N=62 8

ustekinumab επαγωγή της ύφεσης στη CD UNITY-1 (αποτυχία αντι-tnf) κλινική ανταπόκριση εβδομάδα 6 Rutgeerts, ECCO, 201 κλινική ύφεση εβδομάδα 8

Rutgeerts, ECCO, 201 ustekinumab επαγωγή της ύφεσης στη CD UNITY-2 (αποτυχία συμβατικής θεραπείας) κλινική ανταπόκριση εβδομάδα 6 N=628 κλινική ύφεση εβδομάδα 8

Ustekinumab

Ustekinumab

TOFACITINIB (XELJANZ ) ΜΗΧΑΝΙΣΜΌς ΔΡΆΣΗς Αναστολή φωσφορυλίωσης και ενεργοποίησης των JAK (1, 2, 3) Αναστολή μονοπατιού JAK/STAT Αναστολή γονιδιακής μεταγραφής παραγωγής IL2, 4, 7, 9, 15, 21 IL2, 4, 7, 9, 15, 21

N=1139, Αποτυχία - στεροειδών:75%, IS: 70%, αντι-tnf: 52% 10 mg tofacitinib BID vs placebo, 8 εβδομάδες Sandborn, DDW, 2016

Tofacitinib στη UC: κλινική ύφεση εβδομάδα 8 Sandborn, DDW, 2016

Tofacitinib στη UC: βλεννογονική επούλωση εβδομάδα 8 Sandborn, DDW, 2016

Tofacitinib στη UC: ανεπιθύμητες ενέργειες Sandborn, DDW, 201

Filgotinib (αναστολέας JAK1) στη ν. Crohn FITZROY study (phase 2) N=174, ΟΧΙ αντι-tnf, IS, 60% αποτυχία αντι-tnf Week 10 results Vermeire, DDW, 2016

FITZROY study CD Filgotinib αποτελεσματικότητα εβδομάδα 10

Αντι-SMAD7 ολιγονουκελοτίδιο (mongersen) Μηχανισμός δράσης

Μελέτη φάσης ΙΙ Ν=166, ειλεοκολική νόσος, κορτιζονοεξαρτώμενη / κορτιζονοάντοχη Placebo, 10 mg, 40 mg, 160 mg/d για 2 εβδομάδες Κλινική ύφεση, wk 2 & 4 Κλινική ανταπόκριση CDAI100, wk 4 Monteleone, NEJM, 2015

Καλό καλοκαίρι!!!

ευχαριστώ για την προσοχή σας