Τα είδη της επιδημιολογικής έρευνας

Πρόγραμμα μεταπτυχιακών σπουδών Ιατρικής σχολής ΑΠΘ 2009-10 Επιδημιολογία Υπεύθυνος Καθηγητής: Αλέξης Μπένος Διδάσκοντες: Γαβανά Μάγδα, Phd Λέκτορας ΠΔ 407/80 Γιαννακόπουλος Στάθης, Phd Λέκτορας ΠΔ 407/80 Τα είδη της επιδημιολογικής έρευνας Βασικά χαρακτηριστικά και εφαρμογές 1

Η επιδημιολογική έρευνα είναι επίκαιρη Η ΕΡΕΥΝΑ δεν είναι... τυφλή ΘΕΟΔΩΡΑ ΤΣΩΛΗ Έχει τα μάτια στραμμένα προς το κέρδος, αφού σε ό,τι αφορά την ιατρική χρηματοδοτείται κατά κύριο λόγο από τη φαρμακοβιομηχανία. Με διάφορα ερευνητικά τερτίπια, τα αποτελέσματα για προτεινόμενα κερδοφόρα φάρμακα προκύπτουν υπερβολικά «θετικά», την ίδια ώρα που χρήσιμα αλλά μη κερδοφόρα σκευάσματα καταχωνιάζονται στα συρτάρια... Για παράδειγμα, μια μελέτη έχει αρχικό στόχο να διερευνήσει την επίδραση ενός φαρμάκου στη θνησιμότητα. Τελειώνει η μελέτη, αναλύονται τα αποτελέσματα και η εταιρεία βλέπει ότι δεν υπάρχει μείωση στη θνησιμότητα με χρήση της πειραματικής θεραπείας. Αρχίζουν λοιπόν οι δευτερογενείς αναλύσεις: μελέτη σχετικά με θανάτους από επί μέρους αίτια, όπως η στεφανιαία νόσος ή ο καρκίνος. Γίνονται εκατό αναλύσεις και τελικώς μία από αυτές δείχνει μια διαφορά υπέρ του φαρμάκου. Έτσι βρίσκεται το «πάτημα», το οποίο πιθανότατα αποτελεί εύρημα της τύχης μετά τις τόσες αναλύσεις που διεξήχθησαν. Καταλήγουμε λοιπόν να βλέπουμε όλοι επιλεκτική παρουσίαση αποτελεσμάτων. Κύριες λειτουργίες της επιδημιολογικής έρευνας Περιγράφειτη φυσική ιστορία και την κατανομή της ασθένειας και της υγείας στον πληθυσμό Ερμηνεύειτις διαφορές στην κατανομή της ασθένειας και της υγείας Εφαρμόζειτα αποτελέσματα στην καθημερινή πράξη Αξιολογεί τις παρεμβάσεις υγείας 2

Επιδημιολογική Έρευνα Έρευνες Παρατήρησης Έρευνες Παρέμβασης Δεδομένα Συλλογικά Ατομικά Ημι-Πειραματικές Τυχαιοποιημένες Ελεγχόμενες Περιγραφικές Περιγραφικές Αναλυτικές Αναλυτικές Κοινότητας Πεδίου Οικολογικές Χρονικής Στιγμής Κοόρτης Ασθενών - Μαρτύρων Είδη επιδημιολογικής έρευνας Έρευνα παρατήρησης: Ο ερευνητής παρατηρεί ένα φαινόμενο ή μια νόσο, χωρίς να παρεμβαίνει στην εξέλιξή του Έρευνα παρέμβασης: Ο ερευνητής καθορίζει την έκθεση μιας ομάδας ατόμων σε ένα παράγοντα (πείραμα) 3

Έρευνες παρατήρησης (observational) Περιγραφικές: Μετρούν το «βάρος» της ασθένειας στον πληθυσμό. Άνδρες Γυναίκες Σύνολο 60,0 50,0 46,8 40,0 30,2 30,0 20,0 10,0 17,6 15,7 12,1 0,0 Υπέρταση Παχυσαρκία Στεφανιαία νόσος ιαβήτης Καταρράκτης Οι συχνότερες διαγνώσεις στους ηλικιωμένους της Τριανδρίας. Γιαννακόπουλος και συν. Θεσσαλονίκη 2006 Έρευνες παρατήρησης (observational) Αναλυτικές: Σύγκριση ομάδων πληθυσμού Διερεύνηση παραγόντων κινδύνου Ανεύρεση αιτιολογικών συσχετίσεων μεταξύ έκθεσης και έκβασης Ατομικά ή συλλογικά δεδομένα 60 50 Ποσοστό 40 30 20 10 0 Καλύτερη Ίδια Χειρότερη ε ξέρω Άνδρες Γυναίκες Σύνολο Εκτίμηση του επιπέδου υγείας σε σχέση με τους συνομήλικους ηλικιωμένους της Τριανδρίας. Γιαννακόπουλος και συν. Θεσσαλονίκη 2006 4

Αναλυτικές έρευνες παρατήρησης Χρονικής στιγμής (cross-sectional): Μετρούν τη συχνότητα της έκθεσης (σε παράγοντες κινδύνου) και της έκβασης σε συγκεκριμένο πληθυσμό Ταυτόχρονη συλλογή δεδομένων για παράγοντες κινδύνου και έκβαση Σύγκριση μεταξύ εκτεθειμένων μη εκτεθειμένων Αναλυτικές έρευνες παρατήρησης Μελέτες χρονικής στιγμής (cross-sectional) Παράµετροι ODDS RATIO 95,0% C.I. του OR Κατώτερο Ανώτερο Ισχαιµική καρδιοπάθεια 2,376 1,289 4,38 Οσφυαλγία 2,304 1,179 4,501 Συµπτώµατα µυοσκελετικού πλην οσφυαλγίας Ανικανότητα να προσφέρει βοήθεια σε άλλους Αριθµός αναφερόµενων χρόνιων προβληµάτων υγείας 2,221 1,067 4,625 1,966 1,007 3,841 1,542 1,251 1,901 Αριθµός λαµβανόµενων φαρµάκων 1,261 1,104 1,44 GDS score 1,164 1,082 1,253 ADL score 1,047 1,017 1,078 Ηλικία 0,929 0,889 0,971 Παράγοντες που επηρεάζουν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό την αυτοεκτίμηση του επιπέδου υγείας σε όλο τον πληθυσμό. Γιαννακόπουλος και συν. Θεσσαλονίκη 2006 5

Αναλυτικές έρευνες παρατήρησης Μελέτες χρονικής στιγμής (cross-sectional) Χρήσιμες στην εκτίμηση των αναγκών υγείας Συμπεράσματα μόνο σε συγκεκριμένο πληθυσμό και ορισμένη χρονική στιγμή Διερεύνηση κοινών (συχνών) παραγόντων κινδύνου και νοσημάτων Βασίζονται στα υπάρχοντα (επιπολάζοντα) και όχι στα νέα περιστατικά Προσοχή στη διερεύνηση αιτιολογικών συσχετίσεων Αναλυτικές έρευνες παρατήρησης Κοόρτης ή γενιάς (Cohort) Ομάδα υγιών (χωρίς την υπό διερεύνηση νόσο) Γνωστή έκθεση σε ένα ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου Παρακολούθηση για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα Εξετάζεται η επίπτωση της συγκεκριμένης κατάστασης ή πάθησης Σύγκριση της επίπτωσης μεταξύ εκτεθειμένων και μη εκτεθειμένων 6

Αναλυτικές έρευνες παρατήρησης Μελέτες κοόρτης (cohort) Αριθµός τσιγάρων ηµερησίως Άτοµα έτη υπό έκθεση Περιστατικά καρκίνου του πνεύµονα > 25 25,100 57 15-24 38,900 54 1-14 38,600 22 Μη καπνιστές 42,800 3 Tobacco smoking and lung cancer among doctors, England & Wales, 1951, Doll & Hill Αναλυτικές έρευνες παρατήρησης Μελέτες κοόρτης (cohort) Διερευνάται η αιτιολογία και η φυσική ιστορία μιας νόσου Χρήσιμες όπου η έκθεση στον παράγοντα κινδύνου είναι σπάνια Χρήσιμες για τη διερεύνηση πολλών νοσημάτων ταυτόχρονα Πολύ «δαπανηρές» σε κόπο και χρόνο Δε βοηθούν όταν το νόσημα είναι σπάνιο 7

Αναλυτικές έρευνες παρατήρησης Ασθενών ομάδας ελέγχου (μαρτύρων) (case control) Ομάδα ασθενών με το υπό διερεύνηση νόσημα Αντιπροσωπευτική ομάδα υγιών ατόμων χωρίς το νόσημα Σύγκριση ως προς την έκθεση σε παράγοντες κινδύνου στο παρελθόν Αναλυτικές έρευνες παρατήρησης Μελέτες ασθενών ομάδας ελέγχου Μήνες χρήσης Ασθενείς Μάρτυρες Odds ratio 0-12 7 121 ref 13-36 11 49 3.9 37-60 20 23 15.0 61-84 21 20 18.1 >= 85 20 7 49.7 Σύνολο 79 220 Συσχέτιση του Ηπατοκυτταρικού αδενώματος με τη διάρκεια της χρήσης αντισυλληπτικής αγωγής. Rooks et al. 1979 8

Αναλυτικές έρευνες παρατήρησης Μελέτες ασθενών ομάδας ελέγχου Η έκθεση (στο παρελθόν) και η έκβαση μετρώνται την ίδια στιγμή Δυνατότητα διερεύνησης σπάνιων νοσημάτων με μακρά λανθάνουσα περίοδο Η εκ των υστέρων συλλογή πληροφοριών μπορεί να είναι ανακριβής Η επιλογή της ομάδας ελέγχου επηρεάζει πολύ τα αποτελέσματα Αναλυτικές μελέτες παρατήρησης Οικολογικές μελέτες Συγκρίνουν το επίπεδο έκθεσης ή τα πιθανά αποτελέσματα ανάμεσα σε ομάδες πληθυσμού Μπορεί να εξάγουν λανθασμένα συμπεράσματα λόγω των πολλών συγχυτικών παραγόντων που δε μπορούν να υπολογιστούν σε επίπεδο πληθυσμού Συχνά οι μόνες αξιόπιστες, όταν αναφέρονται σε κοινωνικοοικονομικές παραμέτρους ή σε παράγοντες που επιδρούν σε όλο τον πληθυσμό (π.χ. περιβαλλοντική μόλυνση) 9

Αναλυτικές μελέτες παρατήρησης Οικολογικές μελέτες Rate per 100 000 person-years (95% CI) Overall Male Female London (n=44) Adjusted incidence 6.2(4.5-8.4) 5.1 (3.1-8.0) 7.5 (4.8-11.0) Nottingham (n=26) Adjusted incidence 3.0 (2.0-4.4) 3.1 (1.7-5.2) 2.9 (1.5-5.0) Bristol (n=5) Adjusted incidence 1.7 (0.5-4.1) 2.0 (0.4-5.9) 1.4 (0.1-5.3) Incidence of bipolar affective disorder in three UK cities: results from the AESOP study. Lloyd T. et al. Br J Psychiatry. 2005 Feb;186:126-31. Έρευνες παρέμβασης (interventional) Ο ερευνητής καθορίζει την έκθεση μιας ομάδας ατόμων σε ένα παράγοντα (πείραμα) Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (RCT) Ημιπειραματικές μελέτες (quasi-experimental) 10

Έρευνες παρέμβασης Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (RCT) Ομάδες ασθενών κατατάσσονται με τυχαίο τρόπο σε διαφορετικά θεραπευτικά σχήματα, ενώ κάποιοι λαμβάνουν εικονική θεραπεία (placebo) Αποτελούν το «χρυσό πρότυπο» της πειραματικής έρευνας Ελάχιστες πιθανότητες σφάλματος με τη χρήση της κατάλληλης τεχνολογίας Παρέχουν ισχυρές αιτιολογικές ενδείξεις Εγείρουν μείζονα ηθικά προβλήματα Έρευνες παρέμβασης Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (RCT) Taub, E. et al. Stroke 2006;37:1045-1049 Copyright 2006 American Heart Association 11

Έρευνες παρέμβασης (interventional) Ημιπειραματικές μελέτες (quasi experimental) Μετρήσεις πριν και μετά την παρέμβαση σε μια ομάδα ατόμων Χωρίς τυχαιοποίηση (συμμετέχουν όλοι) Χρήσιμες στην αξιολόγηση προληπτικών παρεμβάσεων Προσανατολισμένες στην κοινότητα Έρευνες παρέμβασης (interventional) Ημιπειραματικές μελέτες (quasi experimental) Reações adversas associadas com uma vacina anti-rábica tipo Fuenzalida-Palacios: um estudo quaseexperimental Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 2004 12

ΑΣΚΗΣΗ Μελέτη για τη διερεύνηση της επίδρασης της λοίμωξης με HIVστη θνησιμότητα μεταξύ ασθενών με φυματίωση στη Ζάμπια. Στη μελέτη εντάχθηκαν άτομα που έπασχαν από φυματίωση και προσδιορίστηκε η κατάστασή τους ως προς τη HIV λοίμωξη. Στη συνέχεια, έγινε παρακολούθηση για τη σύγκριση της θνησιμότητας στις ομάδες HIV θετικών και HIV αρνητικών ασθενών. ΑΣΚΗΣΗ Μελέτη για τη διερεύνηση παραγόντων κινδύνου για διηθητικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας στη Βραζιλία. Από τα αρχεία καρκίνου επιλέχθηκαν γυναίκες με διηθητικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και μία ομάδα ελέγχου από τον ίδιο πληθυσμό. Και οι δύο ομάδες ερωτήθηκαν για τον προσδιορισμό της ύπαρξης ή όχι έκθεσης σε ένα αριθμό παραγόντων κινδύνου. Έγινε σύγκριση του επιπολασμού αυτών των παραγόντων μεταξύ της ομάδας γυναικών με καρκίνο και της ομάδας σύγκρισης 13

ΑΣΚΗΣΗ Μελέτη για τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ βαριάς αναιμίας της μητέρας στο τελευταίο τρίμηνο της κύησης και παιδιών χαμηλού βάρους γέννησης. Αναγνωρίστηκαν όλα τα χαμηλού βάρους γέννησης παιδιά που γεννήθηκαν σε ένα επαρχιακό νοσοκομείο σε περίοδο ενός έτους. Επιλέχθηκε μια αντιπροσωπευτική ομάδα παιδιών φυσιολογικού βάρους γέννησης. Για κάθε παιδί, χρησιμοποιήθηκαν τα φύλλα νοσηλείας της μητέρας για τον προσδιορισμό των επιπέδων αιμοσφαιρίνης κατά το τελευταίο τρίμηνο της κύησης. ΑΣΚΗΣΗ Μελέτη για τη θεραπεία της οξείας διάρροιας. Σε δύο τυχαίες ομάδες παιδιών με οξεία διάρροια χορηγήθηκε είτε υγρά από του στόματος αντιμετώπισης της αφυδάτωσης βασισμένα στο ρύζι, είτε η γνωστή θεραπεία (υγρά από του στόματος αντιμετώπισης της αφυδάτωσης βασισμένα στη γλυκόζη). Έγινε σύγκριση της μέσης διάρκειας της διάρροιας σε κάθε ομάδα. 14

ΑΣΚΗΣΗ Μελέτη για τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ τραχώματος και υπερπληθώρας ατόμων στις συνθήκες διαβίωσης. Εξετάσθηκαν όλα τα άτομα μιας κοινότητας για την ύπαρξη τραχώματος. Ταυτόχρονα, συμπληρώθηκε ερωτηματολόγιο σχετικά με το μέγεθος των σπιτιών και τον αριθμό των ατόμων που ζούσαν σε αυτά ΑΣΚΗΣΗ Μελέτη για τη διερεύνηση πιθανής συσχέτισης μεταξύ των επιπέδων της μόλυνσης του αέρα και των δεικτών βρεφικής θνησιμότητας σε διάφορες χώρες. 15

ΑΣΚΗΣΗ Μελέτη για τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ της χρήσης αντισυλληπτικού χαπιού και της ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. Επιλέχθηκε μια ομάδα γυναικών χωρίς καρκίνο του μαστού και κάθε γυναίκα ρωτήθηκε για τη χρήση αντισυλληπτικού χαπιού στο παρελθόν και στο παρόν. Οι γυναίκες μπήκαν σε παρακολούθηση επί 20 χρόνια και υπολογίστηκε ο κίνδυνος επίπτωσης καρκίνου του μαστού στις διάφορες υποομάδες ανάλογα με την έκθεση. Πηγές Στοιχείων Μέτρα Συχνότητας Προτύπωση 16

Πηγές Στοιχείων Πηγές Στοιχείων Τακτική συλλογή δεδομένων από διάφορα συστήματα καταγραφής στις κοινωνικές υπηρεσίες και στις υπηρεσίες υγείας. Τα συστήματα αυτά δεν απαντούν σε συγκεκριμένα ερευνητικά ερωτήματα όπως η συλλογή δεδομένων κατά την επιδημιολογική έρευνα. Πλεονεκτήματα: Καλύπτουν σημαντικά μεγάλους πληθυσμούς αναφοράς Είναι έτοιμα Είναι οικονομικά 17

Πηγές Στοιχείων Πιστοποιητικά Θανάτου Πιστοποιητικά Γεννήσεως Επιτήρηση Νοσημάτων Αρχεία καταγραφής Νοσημάτων Δεδομένα καταγραφής Νοσοκομείων Κάρτες Υγείας Αρχεία Κοινωνικής Ασφάλισης Απογραφή Άλλα ( επαγγελματιών, σχολείων, ατυχημάτων κλπ) Πηγές Στοιχείων: κύρια χαρακτηριστικά Ορισμός περιστατικού Ορισμός Πληθυσμού σε Κίνδυνο Πληρότητα Δεδομένων Ακρίβεια Δεδομένων Διασφάλιση Προσωπικών Δεδομένων Σύγχρονα Δεδομένα Κατάλληλη Επιλογή 18

Κρούσματα ιλαράς ανά νομό, Ελλάδα, Σεπτ. 2005- Απρ. 2006 Νοµός Αριθµός Κρουσµάτων Σύνολο Πληθυσµού Επίπτωση/ 100.000 Κεφαλληνίας 7 39.488 17,73 Θεσσαλονίκης 102 1.057.825 9,64 Ξάνθης 62 101.856 60,87 Σημασία παρονομαστών!!! Καταλληλότητα παρονομαστών Εκτίμηση έγκαιρης εμβολιαστικής κάλυψης για διφθερίτιδα, τέτανο, κοκκύτη με το βασικό σχήμα στη Θεσσαλονίκη Ποιος είναι ο κατάλληλος αριθμητής; Ποιος είναι ο κατάλληλος παρονομαστής; 19

Μέτρα Νοσηρότητας Αναλογία (Proportion) Κλάσμα ΑριθμητήςΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΤΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΩΣ στον παρανομαστή Ποσότητες της ίδιας φύσης Κυμαίνεται πάντα μεταξύ 0 και 1 Ποσοστό= αναλογίαx 100 κυμαίνεται: 0-100 2 = --- = 0,5 = 50% 4 20

Πηλίκο ρυθμού / Πηλίκο Κλάσμα Ρυθμός (ταχύτητα) ενός γεγονότος ως προς χρόνο Αριθμητής - πλήθος ΓΕΓΟΝΟΤΩΝ σε κάποιο χρονικό διάστημα Παρανομαστής - πληθυσμός στον οποίο συμβαίνουν τα γεγονότα στο ίδιο διάστημα (πληθυσμός σε κίνδυνο) - περιλαμβάνει χρόνο παρατηρήθηκαν το 2006 2 ----- = 0,02 / έτος 100 Μέτρα νοσηρότητας Επιδημιολογία: «η μελέτη της κατανομής της συχνότητας των νοσημάτων και των παραγόντων που τα προσδιορίζουν» Δύο τύποι μέτρωννοσηρότητας: Επίπτωση (Incidence): μετρά συχνότηταnεων περιπτώσεων σε καθορισμένη χρονική περίοδο Αναλογία επίπτωσης(incidence Proportion) Πηλίκο επίπτωσης(incidence Rate) Επιπολασμός(Prevalence): μετρά συχνότητα νοσημάτων που ΥΠΑΡΧΟΥΝ σε καθορισμένο χρονικό σημείο 21

Επιπολασμός Επιπολασμός (Prevalence) Αριθμός περιπτώσεων σε καθορισμένο χρονικό σημείο Συνολικός πληθυσμός στο ίδιο χρονικό σημείο Αναλογία του πληθυσμού προσβεβλημένου από νόσο σε συγκεκριμένο χρονικό σημείο Εκφράζεται ως αναλογία (ή ποσοστό) Παράδειγμα ΗΙVσε περιοχή Χτον Μάρτιο 2003: Πληθυσμός 100.000 Ασθενείς 1.500 Επιπολασμός ΠΜΣ Ιατρικής 1,5% ΑΠΘ 2009-10 Επιδημιολογία 22

Παραδείγματα Αριθμητής: παιδιά από 5-16 ετών που καπνίζουν τουλάχιστον 1 τσιγάρο την εβδομάδα και κατοικούν στη Θεσσαλονίκη στις 15 Απριλίου 2007 Παρονομαστής: Όλα τα παιδιά 5-16 ετών που κατοικούν στη Θεσσαλονίκη στις 15 Απριλίου 2007 Πλεονεκτήματα και Μειονεκτήματα Χρήσιμος στην εκτίμηση της κατάστασης υγείας και των αναγκών μιας κοινότητας Χρόνιες καταστάσεις που απαιτούν συνεχή άντληση πόρων Εκτίμηση επίδρασης ενός προληπτικού μέτρου Δυσχέρειες κατά τη σύγκριση δύο πληθυσμών Δυσχέρειες κατά την εκτίμηση αλλαγών στον επιπολασμό μιας νόσου 23

Αναλογία Επίπτωσης Αναλογία Επίπτωσης (Incidence Proportion) Αριθμός ΝΕΩΝ περιπτώσεων κατά τη διάρκεια μίας περιόδου Πληθυσμός σε κίνδυνο στην αρχή αυτής της περιόδου Παράδειγμα ΗΙVσε περιοχή Χτον Μάρτιο 2003: Πληθυσμός 100.000 Νέοι Ασθενείς 50 Επίπτωση 0,5 / 1000 ανά μήνα 24

Αναλογία Επίπτωσης (Ιncidence Proportion, IP) x x Πληθυσμός = 14 Νόσησαν = 6 x x x x IP= 6/14 = 0,43ανά έτος = 43% ανά έτος Μήνας 1 Μήνας 12 x έναρξη νόσου Παραδοχή: όλοςο πληθυσμός σε κίνδυνο παρακολουθείται για το ίδιο χρονικό διάστημα («ΚΛΕΙΣΤΟΣ ΠΜΣ Ιατρικής ΑΠΘ 2009-10 ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ») Επιδημιολογία Αναλογία Επίπτωσης μέτρο/δείκτης συχνότητας νοσημάτων Συνώνυμοι όροι: - Αναλογία Επίπτωσης (Incidence Proportion) - Κίνδυνος/ Μέσος Κίνδυνος (Risk/ Average Risk) - Αθροιστική Επίπτωση (Cumulative Incidence) - Επίπτωση (Incidence) Σε επιδημίες: - Πηλίκο Προσβολής (Attack Rate) Παραδοχές: - Ορισμένη χρονική περίοδος - Κλειστός πληθυσμός 25

Παραδείγματα Αριθμητής: νέα περιστατικά ενηλίκων με Σακχαρώση Διαβήτη που διαγνώστηκαν το 2006 στη Θεσσαλονίκη Παρονομαστής: Όλοι οι ενήλικες που κατοικούν στη Θεσσαλονίκη την 01.01.2006 ή στις 30.06.06 Χρήση και Αξία Ποσοτικοποιεί τα νέα περιστατικά σε ένα εύρος χρόνου καλύτερη εκτίμηση των αναγκών υγείας καλύτερος σχεδιασμός των υπηρεσιών Χρήσιμη για την αξιολόγηση της επίδρασης ενός προληπτικού μέτρου. Χρήσιμη για τη μελέτη των αιτίων μιας σπάνιας κατάστασης σε ένα στατικό (κλειστό) πληθυσμό 26

Πηλίκο Επίπτωσης Ανοιχτός πληθυσμός x x x x χρήση έννοιας ανθρωπο-χρόνου x x Μήνας 1 Μήνας 12 x έναρξη νόσου Λαμβάνεται υπόψη ότι τα άτομα μπορεί να μην είναι για το ίδιο χρονικό διάστημα στον πληθυσμό ΠΜΣ Ιατρικής ΑΠΘ 2009-10 σε κίνδυνο Επιδημιολογία 27

Πηλίκο επίπτωσης (Incidence Rate, IR) Πηλίκο Αριθμός ΝΕΩΝ περιπτώσεων κατά τη διάρκεια μίας περιόδου Έννοια ρυθμού (ταχύτητας) Σύνολο ανθρωπο-χρόνου σε κίνδυνο Παρανομαστής: - είναι χρόνος -το σύνολο του χρόνου που κάθε άτομο είναι σε παρακολούθηση από τη μελέτη και είναι δυνατόν να αποκτήσει (νέα περίπτωση) ΠΜΣ Ιατρικής ΑΠΘ την 2009-10 νόσο Επιδημιολογία που μελετάται Παραδείγματα Κατά την παρακολούθηση 3500 γυναικών στη χώρα Χ η επίπτωση της φυματίωσης στις HIV (+) ήταν 9.92 ανά 100 ανθρωπο-έτη 28

Ανθρωπο-χρόνος 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 Έτη σε κίνδυνο A B C D E x x 6,0 6,0 11,0 9,5 5,0 Σύνολο ετών σε κίνδυνο 37,5 -- χρόνος παρακολούθησης x έναρξη νόσου IR= 2 / 37,5 ανθρωπο-έτη = 0,053 ανθρωπο-έτη = = 5,3 / 100 ανθρωπο-έτη Ανθρωπο-χρόνος 100 ανθρωπο-έτη: 1 άτομογια100 χρόνια 2 άτομα για 50 χρόνια 50 άτομαγια 2 χρόνια 100 άτομα για 1 χρόνο 200 άτομαγια 6 μήνες Δυνατότητα Σύγκρισης και Ακρίβεια 29

Παραδείγματα Κατά την παρακολούθηση 3500 γυναικών στη χώρα Χ η επίπτωση της φυματίωσης στις HIV (+) ήταν 9.92 ανά 100 ανθρωπο-έτη Ποιος είναι ο αριθμητής και ποιος ο παρονομαστής του πηλίκου επίπτωσης; Πηλίκο Επίπτωσης μέτρο/δείκτης συχνότητας νοσημάτων Έννοια μονάδας «ανθρωπο-χρόνου» Συνώνυμοι όροι: - Πηλίκο Επίπτωσης (Incidence Rate) - Επίπτωση (Incidence) - Πυκνότητα Επίπτωσης (Incidence Density) - Ισχύς νοσηρότητας (Force of Morbidity) rate = «πηλίκο ρυθμού» ή «πηλίκο» ή «δείκτης» 30

Ποιο μέτρο θα χρησιμοποιήσετε και γιατί; Ερώτηση 1: Για την εκτίμηση της επίδρασης ενός προγράμματος για την εκρίζωση του κουνουπιού Aedes aegyptiπου προκαλεί δάγκειο πυρετό σε ένα στρατόπεδο προσφύγων. Αναλογία επίπτωσης Ερώτηση 2: Για την εκτίμηση της συχνότητας της σχιζοφρένειας προκειμένου να δημιουργηθούν νέες ψυχιατρικές δομές. Επιπολασμός Ερώτηση 3: Για την εκτίμηση της συχνότητας της ηπατίτιδας Β σε ένα πληθυσμό υψηλού κινδύνου. Πηλίκο επίπτωσης Επίπτωση Σχέσημεταξύεπίπτωσης, επιπολασμού και διάρκειας νόσου Διάρκεια Επιπολασμός Θάνατοι Θεραπεύτηκαν Χάθηκαν... 31

Σχέσημεταξύεπίπτωσης, επιπολασμού και διάρκειας νόσου Π α ρ ά δ ε ι γ μ α Αναλογία Επίπτωσης: 3 ασθενείς / 100 πληθ. / μήνα 3 ασθενείς / 100 πληθ. / 30 ημέρες 1 ασθενής / 100 πληθ. / 10 ημέρες 1 2 3 4 Ασθενείς (σε πληθυσμό 100 ατόμων) Μέση διάρκεια νόσου: 10 ημέρες Επιπολασμός(15 Σεπ): 1 / 100 πληθ. = 1% 5 1 21-31 Αυγ 1-10 Σεπ 11-20 Σεπ 21-30 Σεπ 1-10 Οκτ Ασθενείς (σε πληθυσμό 100 ατόμων) Μέση διάρκεια νόσου: 20 ημέρες Επιπολασμός(15 Σεπ): 2 / 100 πληθ. = 2% 2 3 4 5 21-31 Αυγ 1-10 Σεπ 11-20 Σεπ 21-30 Σεπ 1-10 Οκτ Επιπολασμός = Αναλογία ΠΜΣ Ιατρικής Επίπτωσης ΑΠΘ 2009-10 Επιδημιολογία x μέση διάρκεια νόσου 10 9 8 7 Παράδειγμα 6 5 4 3 2 1 Ιαν Φεβ Μαρ Απρ Μαι Ιουν Ιουλ ασθενής (σε παρακολούθηση) υγιής (σε παρακολούθηση) Επιπολασμός1 Μαρτίου =3 /8 Αναλογία επίπτωσηςμάρ-ιουν =4 /8 4 άτομα απέκτησαν νόσο τον Μάρτιο-Ιούνιο από?? ανθρωπο-μήνες 16 σε κίνδυνο Πηλίκο επίπτωσης =4/16ανθρωπο-μήνες = 1 / 4 ανθρωπο-μήνες 32

Παράγοντες που αυξάνουν τη διάρκεια της νόσου Ο υποθεραπευόμενος ΣΔ (Ι) έχει υψηλή θνητότητα. Ποια είναι η επίδραση της θεραπείας με ινσουλίνη στον επιπολασμό του; Μετά από ένα πρόγραμμα διάδοσης του θηλασμού ο επιπολασμός του αυξήθηκε. Ο αριθμός των μητέρων που θήλαζαν δεν επηρεάστηκε. Πού οφείλεται αυτή η αλλαγή; Παράγοντες που μειώνουν τη διάρκεια της νόσου Ο επιπολασμός της στεφανιαίας νόσου σε ένα πληθυσμό Α είναι μικρότερος από τον πληθυσμό Β. Πού μπορεί να οφείλεται αυτό; Ο επιπολασμός της οστεοπόρωσης στο Περού είναι μικρότερος απ ότι στον Καναδά. Πού μπορεί να οφείλεται αυτό; 33

Μέτρα Θνησιμότητας Θνησιμότητα Θνησιμότητατετάνου στον τόπο Χτο2002 Θάνατοι από τέτανο: 17 Σύνολο πληθυσμού το 2002: 58.000.000 Πηλίκο Θνησιμότητας= 0,029/100.000/έτος (Έχει χρησιμοποιηθεί και όρος «Δείκτης Θνησιμότητας») Το πηλίκο μπορεί να εκφρασθεί με οποιαδήποτε δύναμη του 10-100, 1.000, 10.000, 100.000 34

Αδρός Δείκτης Θνησιμότητας Crude Death Rate Συνολικός αριθμός θανάτων από όλες τις αιτίες σε ένα πληθυσμό κατά τη διάρκεια ενός έτους προςτο μέσο πληθυσμό στη διάρκεια του ίδιου έτους (χ 1000). Δείκτης Ειδικής Θνησιμότητας Συνολικός αριθμός θανάτων μιας ομάδας πληθυσμού με κάποιο κοινό χαρακτηριστικό προς τον αριθμό των ατόμων της ίδιας ομάδας (χ 1000). Το κοινό χαρακτηριστικό μπορεί να είναι φύλο, ηλικία, επάγγελμα, παράγοντας κινδύνου (π.χ. κάπνισμα) 35

είκτης Αναλογικής Θνησιµότητας Proportional Mortality Rate Θάνατοι από μία αιτία θανάτου σε ένα πληθυσμό ένα χρονικό διάστημα προςτο σύνολο θανάτων στον ίδιο πληθυσμό το ίδιο χρονικό διάστημα (χ100) Δείκτης Θνητότητας - Case Fatality Rate αποτελεί έννοια ευρύτατης σύγχυσης. Δείκτης θνητότητας = Αριθμός θανάτων από μία νόσο Χ 100 Άτομα που νόσησαν από την ίδια νόσο 36

Ο δείκτης θνητότητας εκφράζει τη βαρύτητα της πρόγνωσης μίας νόσου Ο δείκτης θνησιμότητας εκφράζει τη συχνότητα θανάτου από τη νόσο στον πληθυσμό. Ο δείκτης θνητότητας του AIDS είναι πολύ μεγαλύτερος από τον αντίστοιχο της ισχαιμικής καρδιοπάθειας Ο δείκτης θνησιμότητας της ισχαιμικής καρδιοπάθειας είναι πολύ μεγαλύτερος από τον αντίστοιχο του AIDS. Ο δείκτης θνητότητας εκφράζει τη βαρύτητα της πρόγνωσης μίας νόσου Ο δείκτης θνησιμότητας εκφράζει τη συχνότητα θανάτου από τη νόσο στον πληθυσμό. Ο δείκτης θνητότητας του AIDS είναι πολύ μεγαλύτερος από τον αντίστοιχο της ισχαιμικής καρδιοπάθειας Ο δείκτης θνησιμότητας του AIDS είναι πολύ μικρότερος από τον αντίστοιχο της ισχαιμικής καρδιοπάθειας. 37

Δείκτης Μητρικής θνησιμότητας ΜMR(1) = Nm χ1000 Ni MMR(2) = Nm χ1000 Yw Nm : Αριθμός θανάτων γυναικών κατά την κύηση ως και 42 ημέρες μετά τον τοκετό από σχετικά αίτια σε ένα έτος Yw: Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία (15-49 ετών) κατά το ίδιο έτος (Γυναίκες-Έτη) Ni: Αριθμός γεννηθέντων ζώντων κατά το ίδιο έτος Δείκτης Βρεφικής θνησιμότητας (Infant Mortality Rate) Συχνά χρησιμοποιείται ως δείκτης του επιπέδου υγείας μιας κοινότητας IMR = Αριθμός θανάτων βρεφών σε ένα έτος χ1000 Αριθμός γεννηθέντων ζώντων κατά το ίδιο έτος 38

Δείκτης Περιγεννητικής θνησιμότητας PMR = Nf + Nn χ1000 Ni + Nf Nf: Αριθμός γεννηθέντων νεκρών μετά την 28η εβδομάδα κύησης σε ένα έτος Νn: Αριθμός θανάτων νεογνών ( κατά τη 1η εβδομάδα της ζωής) σε ένα έτος Ni: Αριθμός γεννηθέντων ζώντων κατά το ίδιο έτος Προτύπωση 39

Προτύπωση και SMR Ειδικός τρόπος εκτίμησης των μέτρων νοσηρότητας ή θνησιμότητας SMR: standardised martality rate Χρήσιμη για συγκρίσεις ΜΟΝΟ Προτύπωση ΑΜΕΣΗ ΕΜΜΕΣΗ ΕΜΜΕΣΗ Ειδικοί κατά ηλικιακή ομάδα δείκτες σε ένα πληθυσμό Πρότυπος πληθυσμός Ηλικιακή κατανομή πληθυσμού μελέτης Σύνολο θανάτων 40

Άμεση Προτύπωση Ειδικοί κατά ηλικιακή ομάδα δείκτες θνησιμότητας στον πληθυσμό μελέτης Εφαρμογή σε ένα πρότυπο πληθυσμό Σταθμισμένοι ή Προτυπωμένοι Δείκτες: Χρήσιμοι μόνο για συγκρίσεις Υπολογίζουμε πόσοι θάνατοι θα παρατηρούνταν στον πρότυπο πληθυσμό αν είχε τους δείκτες θνησιμότητας του πληθυσμού που θέλουμε να συγκρίνουμε Έμμεση Προτύπωση Ειδικοί κατά ηλικιακή ομάδα δείκτες θνησιμότητας στον πρότυπο πληθυσμό Εφαρμογή στον πληθυσμό μελέτης για το οποίο γνωρίζουμε: Την ηλικιακή κατανομή Τους παρατηρούμενους θανάτους Αναμενόμενο αριθμό θανάτων στον πληθυσμό μελέτης Υπολογίζουμε πόσοι θάνατοι θα παρατηρούνταν στον πληθυσμό μελέτης αν είχε τους δείκτες θνησιμότητας του πρότυπου πληθυσμού και διατηρούσε την ηλικιακή του κατανομή Σταθμισμένοι ή Προτυπωμένοι Δείκτες: SMR = παρατηρούμενοι θάνατοι / αναμενόμενοι θάνατοι 41

Επιλογή Μεθόδου Προτύπωσης Μόνο η έμμεση προτύπωση είναι εφικτή όταν δε γνωρίζουμε τους ειδικούς δείκτες θνησιμότητας στον πληθυσμό μελέτης Η έμμεση προτύπωση προτιμάται και όταν σε κάποιες ηλικιακές ομάδες υπάρχουν μικροί πληθυσμοί Αποφυγή δειγματοληπτικών αποκλίσεων Κλινική Επιδημιολογία Μέτρα κινδύνου Αιτιολογική συσχέτιση 42

Μέτρα κινδύνου Αιτιολογική συσχέτιση Σύγκριση µεταξύ διαφορετικών πληθυσµών ως προς την έκθεση (exposure) Σύγκριση της κατανοµής της συχνότητας της τελικής έκβασης (outcome). Μετρώντας: το πηλίκο (ratio) (πόσο συχνότερα εμφανίζει το νόσημα η μία ομάδα πληθυσμού από την άλλη) τη διαφορά (difference) (πόσο μεγαλύτερη είναι η συχνότητα του νοσήματος στην μία ομάδα σε σύγκριση με την άλλη) Πηλίκα(Ratios): εκτίμηση του εύρους και της ισχύος της σχέσης μεταξύ έκθεσης και νοσήματος Πηλίκο Κινδύνου (Risk Ratio) p 1 / p 0 αφορά στη σύγκριση της αθροιστικής επίπτωσης (cumulative incidence) Πηλίκο εικτών (Rate Ratio) r 1 / r 0 αφορά στη σύγκριση δεικτών επίπτωσης (incidence rates) στους οποίους ο παρανοµαστής είναι άτοµα-χρόνος (person-time), λαµβάνεται δηλαδή υπ όψιν ο χρόνος έκθεσης. Όταν η έκβαση είναι σπάνια και ο πληθυσµός σταθερός το Risk Ratio και το Rate Ratio είναι ίδια και ονοµάζονται Relative Risk. Πηλίκο Πιθανοτήτων (Odds Ratio) o 1 / o 0 αφορά στη σύγκριση των odds («αναλογίες πιθανοτήτων») της έκθεσης µεταξύ των περιστατικών µε τα odds της έκθεσης µεταξύ των «µαρτύρων». 43

Λόγος Κινδύνων* μέτρο/δείκτης συσχέτισης Έκθεση Κίνδυνος νόσου σε Eκτεθειμένους (Ε) R E = A E / N E Λόγος Κινδύνων (Risk Ratio) ΛΚ = RR= = R E /R 0 Μη έκθεση Κίνδυνος νόσου σε Μη εκτεθειμένους (0) R 0 = A 0 / N 0 Χρόνος * και Σχετικός Κίνδυνος (Relative Risk) Παρουσίαση στοιχείων μελέτης σειρών με τη μορφή τετράπτυχου πίνακα Νοσ + Νοσ - Εκθ + a b a+b Εκθ - c d c+d Γαστρεντερίτιδα Nοσ + Nοσ - Έφαγαν Eκθ + 3 4 7 ρύζι Eκθ - 2 6 8 5 10 a+c b+d ΛΚ = RR = a/(a+b) / c/(c+d) = 3/7/ 2/8= 1,7 ΛΚ = RR= R E /R 0 = = a/(a+b) / c/(c+d) Κίνδυνος να προκληθεί νόσος σε Εκτεθειμένους προς Κίνδυνο να προκληθεί νόσος σε Μη εκτεθειμένους 44

Ερμηνεία του RR (1) Ερμηνεία του Λόγου Κινδύνων (Risk Ratio) RR =Α E /N E /Α 0 /N 0 RR>1 βλαπτική επίδραση παράγοντα Ερμηνεία RR<1 RR=1 RR<1 RR = 0,50 είναι ισοδύναμο (αντίστροφο) με RR = 2 RR = 0,33είναι ισοδύναμο (αντίστροφο) με RR = 3 όχι επίδραση παράγοντα προστατευτική επίδραση παράγοντα Ερμηνεία του RR (2) Λόγος κινδύνων (risk ratio) [RR =R E /R 0 =Α Ε /Ν Ε / Α 0 /Ν 0 ] 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Ασθενούν 3 από 7 που έφαγαν ρύζι και2 από 8 που δεν έφαγαν Παράδειγμα: RR = Α Ε /Ν Ε /Α 0 /Ν 0 = 3/7 /2/8 = 1,7 ΔΑ95% = 0,4 7,5 Διάστημα αξιοπιστίας κατά 95% (ΔΑ95%) το +/ των εκτιμήσεων(στον υπολογισμό υπεισέρχονται λογάριθμοι, log e ) ΔΑ95% περιλαμβάνει 1? (RR=1 όχι επίδραση) Το ΔΑ95% περιέχει περισσότερες πληροφορίες: -μέγεθος του RR - κατεύθυνση του RR - ακρίβεια εκτιμησης του RR 45

Σε συνθήκες μελέτης ασθενών-μαρτύρων ο Λόγος Κινδύνων (RR) δεν μπορεί να υπολογιστεί [ RR = a/(a+b) / c/(c+d)] δείγμα Νοσ + Νοσ - Εκθ + a b a+b Εκθ - c d c+d Το άθροισμα των στηλών Νοσ+ και Νοσ-δεν έχει έννοια (δεν αντιπροσω-πεύει κάτι πραγματικό) Το RR δεν μπορεί να υπολογιστεί a+c b+d To μέτρο συσχέτισης που χρησιμοποιείται: OR Πιθανότητα / Κίνδυνος(Probabiltity / Risk) και πιθανότητα τύπου οdds (Odds) Ποιά είναι η πιθανότητα (κίνδυνος) να φέρω «6» με ένα ζάρι; 1 στα6 (1/6 = 16,7%) Ο αριθμητής είναι μέρος του παρονομαστή Ποιά είναι η πιθανότητα τύπου odds να φέρω «6» με ένα ζάρι; 1 προς5 (1/5 = 20%) Αριθμητής: αριθ. με συμβάν Παρονομαστής: αριθ. με μη συμβάν Στην πραγματικότητα: 1 προς 5 = 1/6 προς 5/6 συμπληρωματικές πιθανότητες (δηλ. άθροισμα 1/6 + 5/6 = 1) Odds = Λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων 46

Εκτίµηση του σχετικού κινδύνου µε τον υπολογισµό του πηλίκου των πιθανοτήτων Νόσος, σύµπτωµα έκθεση Ναι Όχι Θετική a b a+b Αρνητική c d c+d Σύνολο Σύνολο a+c b+d a+b+c+d Odds έκθεσης στα περιστατικά = a / c Odds έκθεσης στην οµάδα ελέγχου= b / d Odds Ratio (OR) = a/c / b/d = ad / bc Παρουσίαση στοιχείων μελέτης ασθενώνμαρτύρων με μορφή τετράπτυχου πίνακα Noσ + Νοσ - Εκθ + a b a+b Εκθ - c d c+d Noσ + Νοσ - Εκθ + a b a+b Εκθ - c d c+d a+c b+d a+c b+d Σχέση εκτεθειμένων και μη σε μάρτυρες περίπου ίδια (τυχαίο σφάλμα) με αυτή πληθυσμού δείγµα b / d σε πληθυσμό b / d σε μάρτυρες (δείγμα) το «περίπου» αφορά τυχαίο σφάλμα (δειγματοληψία) Άρα: OR= a/c / b/d μπορεί να εκτιμηθεί από μάρτυρες (δείγμα) 47

Μελέτες παρατήρησης στην αναλυτική επιδημιολογία Αφετηρία Μέτρο συσχέτισης Μελέτες σειρών (cohort studies) Έκθεση / Μη έκθεση Λόγος κινδύνων (RR) Μελέτες ασθενών-µαρτύρων (case-control studies) Νόσος / Μη νόσος Odds Ratio (OR) Συνηθισµένη χρήση σε επιδηµίες "Kλειστές" επιδηµίες "Aνοιχτές" επιδηµίες Υπολογισµός AR* ΝΑΙ ΟΧΙ * AR: πηλίκο προσβολής (attack ΠΜΣ rate) Ιατρικής ΑΠΘ 2009-10 Επιδημιολογία Κλασική προσέγγιση: Eάν το ΝΟΣΗΜΑ είναι σπάνιο... Dis + Dis - Exp + a b a+b Exp - c d c+d τότε το RR είναι κατά προσέγγιση ίσο με το OR... Dis + Dis - Exp + a b a+b Exp - c d c+d a+c b+d a+c b+d Σπάνιο νόσημα: a+b b c+d d RR = = a/(a+b) /c/(c+d) a/(b) /c/(d) a/c /b/d OR... και μπορεί να υπολογιστεί (κατά προσέγγιση) από μελέτη ασθενώνμαρτύρων δείγµα 48

Λόγος Πηλίκων Επίπτωσης * μέτρο/δείκτης συσχέτισης Έκθεση Μη έκθεση Πηλίκο επίπτωσης της νόσου σε Eκτεθειμένους (Ε) IR E = A E / Χ E Λόγος Πηλίκων Επίπτωσης (Incidence Rate Ratio) Πηλίκο επίπτωσης της νόσου σε Μη εκτεθειμένους (0) IR 0 = A 0 / Χ 0 ΛΠΕ = IRR= = ΙR E /ΙR 0 Χρόνος * και Λόγος Επιπτώσεων (Incidence Ratio) Διαφορές(Differences): Ποσοτικοποίηση της διαφοράς στην επίπτωση µεταξύ εκτεθειµένου - µη εκτεθειµένου πληθυσµού Ιδιαίτερα χρήσιµα όταν υπάρχει µια αιτιολογική σχέση µεταξύ έκθεσης αποτελέσµατος. ιαφορά κινδύνου (Risk Difference) P1-P0 συγκρίνει την αθροιστική επίπτωση της έκβασης σε δύο πληθυσµούς ιαφορά δεικτών (Rate Difference) R1-R0 συγκρίνει τον δείκτη επίπτωσης της έκβασης σε δύο πληθυσµούς 49

Αποδιδόµενος Κίνδυνος (Attributable Risk - AR) Το µέτρο της ιαφοράς Κινδύνου, (όταν υπάρχει αιτιολογική σχέση µεταξύ της έκθεσης και της έκβασης) Εκτιµά τον κίνδυνο της συγκεκριµένης έκβασης στην οµάδα των εκτεθειµένων (που οφείλεται στην έκθεση αυτή) εν δίνει πληροφορίες για την επίδραση της έκθεσης σε όλο τον πληθυσµό, (αυτή εξαρτάται από τον επιπολασµό του παράγοντα κινδύνου στον πληθυσµό) AR = κίνδυνος στην υπό έκθεση οµάδα κίνδυνο στην οµάδα που δεν εκτίθεται Αποδιδόµενος Κίνδυνος (Attributable Risk - AR) Επίπεδο Κινδύνου Επίπτωση εξαιτίας της έκθεσης Επίπτωση που δεν οφείλεται στην έκθεση Background risk Στην οµάδα που Στην οµάδα που δεν εκτίθεται στον εκτίθεται στον παράγοντα κινδύνουπαράγοντα κινδύνου 50

Αποδιδόµενος Κίνδυνος στον Πληθυσµό (Population Attributable Risk - PAR) Εκτιμά τον κίνδυνο της έκβασης που οφείλεται σε συγκεκριμένη έκθεση στο σύνολο του πληθυσμού (εκτεθειμένους και μη). Εκτιμά την επίδραση που θα είχε στο σύνολο του πληθυσμού η εξάλειψη ή η αλλαγή της κατανομής της συγκεκριμένης έκθεσης στον πληθυσμό αυτό Η επίδραση της έκθεσης σε ένα πληθυσμό εξαρτάται από τον επιπολασμότης PAR= κίνδυνος στo σύνολο του πληθυσμού κίνδυνο στην ομάδα που δεν εκτίθεται Κλάσµα Αποδιδόµενου Κινδύνου (Attributable Fraction - AF) Εκτιµά το ποσοστό της επίπτωσης µιας έκβασης στην οµάδα του πληθυσµού που εκτίθεται σε ένα παράγοντα κινδύνου. AF= ΑR/ κίνδυνο στην υπό έκθεση ομάδα AF= (RR-1) / RR 51

Αποδιδόμενος Κίνδυνοςστον Πληθυσμό (Population Attributable Risk- PAR) PAR=p*ΑR= p*(rr-1) / RR p= ποσοστό εκτεθειμένων στον πληθυσμό Κλάσμα Αποδιδόμενου Κινδύνου στον Πληθυσμό (Population Attributable Fraction- PAF) PAF= PAR/ rt PAF= p(rr-1)/ p(rr-1) +1 p= ποσοστό εκτεθειμένων στον πληθυσμό rt= κίνδυνος σε όλο τον πληθυσμό 52

Πρέπει να πιστέψουμε τις μετρήσεις μας; Κάπνισμα Καρκίνος Πνεύμονα OR = 9.1 Πραγματική σχέση αιτιολογική μη-αιτιολογική Τύχη; Συγχυτικοί παράγοντες; Συστηματικό σφάλμα; Τα κριτήρια του Bradford Hill: Συγχρονικότητα Δύναμη Συνέπεια Δοσοεξαρτώμενη σχέση Ειδικότητα Αληθοφάνεια Συνάφεια Πειραματική απόδειξη Αναλογία 53

Είναι αρκετά τα κριτήρια του Bradford Hillγια τη στήριξη μιας αιτιολογικής υπόθεσης; Έλεγχος προβλεπτικής ικανότητας Δημιουργία και έλεγχος εναλλακτικών υποθέσεων Κλινική Επιδημιολογία Τυχαίο Σφάλμα Συστηματικό Σφάλμα 54

Κάθε επιδημιολογική μελέτη πρέπει να θεωρείται ως μια άσκηση μέτρησης Kenneth J. Rothman, 2002.. με σκοπό την κατανόηση της πραγματικότητας Πρέπει να πιστέψουμε τις μετρήσεις μας; Κάπνισμα OR = 9.1 Καρκίνος Πνεύμονα Πραγματική σχέση αιτιολογική μη-αιτιολογική Τύχη; Συγχυτικοί παράγοντες; Συστηματικό σφάλμα; 55

Τυχαίο Σφάλμα ή Random Error Τυχαίο σφάλμα ή Random error Τα αποτελέσματα και οι συσχετίσεις μας αποκλίνουν από την αλήθεια εξαιτίας της τύχης 56

Ακόμη και διαμορφώνοντας την καλύτερη ερευνητική υπόθεση, μπορούν να προκύψουν δύο τύποι σφάλματος Τύπος Ι ή α: Παρατηρώντας διαφορές που δεν υπάρχουν στην πραγματικότητα Τύπος ΙΙ ή β: Αποτυγχάνοντας στην ανίχνευση διαφορών που υπάρχουν στην πραγματικότητα Απορρίπτοντας την Ηο ενώ αυτή ισχύει Αποδεχόμενοι την Ηο ενώ αυτή δεν ισχύει Πώς προλαμβάνονται τα τυχαία σφάλματα σε μια έρευνα; Εξασφαλίζοντας ότι δεν είναι πιθανό τα αποτελέσματα να οφείλονται στην τύχη, π.χ. εξασφαλίζοντας p<.05 Ελέγχοντας για τις τιμές της μεταβλητής p δεν προλαμβάνονται λάθη εξαιτίας συστηματικών σφαλμάτων ή συγχυτικών παραγόντων 57

Πώς προλαμβάνονται τα τυχαία σφάλματα σε μια έρευνα; Αυξάνοντας το μέγεθος του δείγματος Χρησιμοποιώντας κατάλληλες ερευνητικές υποθέσεις, π.χ. υποθέτοντας μεγάλες διαφορές μεταξύ των τιμών των μεταβλητών Συστηματικό Σφάλμα ή Systematic Error 58

Τι είναι το συστηματικό σφάλμα; Οποιοδήποτε λάθος στο σχεδιασμό ή στην πραγματοποίηση μιας επιδημιολογικής μελέτης που οδηγεί σε λανθασμένη εκτίμηση της σχέσηςμεταξύ έκθεσης και συχνότητας του νοσήματος Σφάλματα στις επιδημιολογικές μελέτες 59

Διαφέρουν οι συγχυτικοί παράγοντες από το συστηματικό σφάλμα; Οι συγχυτικοί παράγοντεςπεριγράφουν μια αληθήσχέση που πιθανώς είναι αποπροσανατολιστική Το συστηµατικό σφάλµαδημιουργεί μια αναληθή σχέση μεταξύ έκθεσης και έκβασης Συστηματικό Σφάλμα Προκατάληψης ή Bias 60

Τι είναι σφάλμα προκατάληψης (Bias); Κάθε συστηματικό σφάλμα σε μια επιδημιολογική μελέτη που έχει σαν αποτέλεσμα την εσφαλμένη εκτίμηση της σχέσης μεταξύ της έκθεσης και του κινδύνου για νόσηση: Σφάλμα επιλογής (selection bias) Σφάλμα πληροφορίας (information bias) Σφάλμα επιλογής (Selection bias) Σφάλματα στη διαδικασία ταυτοποίησης του υπό μελέτη πληθυσμού Ο μελετώμενος πληθυσμός ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΕΥΤΙΚΟΣ του πληθυσμούπροέλευσης π.χ. Εθελοντές (καλύτερη υγειονομική συνείδηση) Επιλεκτική συμμετοχή των ατόμων σε σχέση με: Περιστατικά / Μάρτυρες Έκθεση 61

Σφάλματα επιλογής σε μελέτες ασθενών/μαρτύρων Σφάλματα επιλογής Βαριά κατανάλωση αλκοόλ Κίρρωση ήπατος Ασθενείς (κίρρωση) Μάρτυρες Α (Τραυµατίες) Βαριά κατανάλωση αλκοόλ 80 40 Ελαφριά/καθόλου κατανάλωση 20 60 OR=6.0 Είναι αντιπροσωπευτικός ο πληθυσµός των µαρτύρων; 62

Σφάλματα επιλογής Βαριά κατανάλωση αλκοόλ Ελαφριά/καθόλου κατανάλωση Ασθενείς (κίρρωση) Μάρτυρες Α (τραυµατίες) Μάρτυρες Β (µη τραυµατίες) 80 40 10 20 60 90 OR=6 OR=36 Το διαγνωστικό συστηματικό σφάλμα (diagnostic bias) Η διάγνωση είναι πιθανότερη στους εκτεθειμένους σε σχέση με τους μη εκτεθειμένους. Η γνώση ότι μια έκθεση σχετίζεται με τη συχνότητα του νοσήματος επηρεάζει τη διαγνωστική προσέγγιση και το αποτέλεσμά της. 63

Σφάλματα διάγνωσης Η γνώση της κατάστασης έκθεσης μεταβάλλει τη διαγνωστική προσέγγιση Έπαιρνε αντισυλληπτικά Περιστατικά καρκίνου της µήτρας a Μάρτυρες b εν έπαιρνε αντισυλληπτικά c d Χρήση αντισυλληπτικών αιμορραγία διαφυγής Συχνότερη γυναικολογική εξέταση αυξημένη πιθανότητα ανίχνευσης καρκίνου της μήτρας Υπερεκτίμηση του a Υπερεκτίμηση του OR Σφάλματα «υπερεξειδίκευσης» Τα περιστατικά που εκτέθηκαν έχουν διαφορετικές πιθανότητες να ενταχθούν στη μελέτη από τους μάρτυρες Έ κθ εσ η σ ε α µ ία ντο Κ α ρ κίνο ς το υ π νεύµ ο να a Μ ά ρ τυρ ες α π ό τη χειρ ο υ ρ γική κλινική b Κ α µ ία έκθ εσ η σ ε α µ ία ντο c d Η μελέτη έγινε σε ένα ειδικό κέντρο σχετικών με τον αμίαντο παθήσεων Τα περιστατικά που εκτέθηκαν στον αμίαντο δεν είναι αντιπροσωπευτικά για τον καρκίνο του πνεύμονα Υπερεκτίμηση του a Υπερεκτίμηση του OR 64

Σφάλματα επιβίωσης(survival bias) Μόνο οι επιζήσαντες από μια πολύ θανατηφόρο ασθένεια εισάγονται στη μελέτη Περιστατικά αιµορραγικού Μάρτυρες πυρετού (ΑΠ) Έκθεση σε «θανατηφόρο» αίτιο Μη έκθεση σε «θανατηφόρο» αίτιο a c b d Θνητότητα αιμορραγικού πυρετού = 80% Η έκθεση στον «θανατηφόρο» παράγοντα κινδύνου οδηγεί ταχύτατα στο θάνατο Υποεκτίμηση του a Υποεκτίμηση του OR Σφάλματα απαντητικότητας (Non-response bias) test Παπανικολάου Περιστατικά καρκίνου του τραχήλου της µήτρας Μάρτυρες εν έκαναν test a b έκαναν test c d Σύνολο 1000 1060 Οι μάρτυρες επιλέγηκαν μεταξύ γυναικών με επικοινωνία στο σπίτι Προσεγγίστηκαν 13000 σπίτια 1060 μάρτυρες Οι νοικοκυρές είχαν μικρότερες πιθανότητες να έχουν κάνει testαπ ότι οι εργαζόμενες Υπερεκτίμηση του b υποεκτίμηση του OR 65

Σφάλματα επιλογής σε μελέτες κοόρτης Φαινόμενο των «υγιών εργατών» Σε πολλές μελέτες συγκρίνεται η νοσηρότητα / θνησιμότητα μιας κατηγορίας εργαζομένων με τη νοσηρότητα / θνησιμότητα του γενικού πληθυσμού Εκτεθειµένοι εργάτες Γενικός πληθυσµός Θάνατοι 50 7,000 Άτοµα/έτη 1,000 100,000 Θνησιµότητα (θάνατοι ανά έτος) 0.05 0.07 RR=0.7 66

Φαινόμενο των «υγιών εργατών» Γενικός πληθυσµός Εκτεθειµέν οι εργάτες Εργάτες Μη εργάτες Σύνολο Θάνατοι 50 4,500 2,500 7,000 Άτοµα/έτη 1,000 90,000 10,000 100,000 Θνησιµότη τα (θάνατοι ανά έτος) 0.05 0.05 0.25 0.07 Σφάλματα απαντητικότητας Καρκίνος του πνεύμονα Ναι όχι Καπνιστής 9 91 100 Μη καπνιστής 1 99 100 RR = 9/100 : 1/100 = 9 67

Καρκίνος του πνεύμονα ναι όχι Αθλούμενοι καπνιστές* 0 7 7 Μη αθλούμενοι καπνιστές 9 51 60 Μη καπνιστές 1 99 100 *33 καπνιστές που αθλούνταν ντράπηκαν να απαντήσουν RR = 9/67 : 1/100 = 13.4 Απώλειες από την επανεξέταση (Loss to follow-up) Σφάλματα από διαφορές στην πληρότητα του followup μεταξύ των συγκρινόμενων ομάδων Οι απώλειες ατόμων κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης διαφέρουν μεταξύ εκτεθειμένων και μη εκτεθειμένων. 68

Παράδειγμα I Μελέτη σχέσης συχνότητας νοσήματος και μετανάστευσης Οι μετανάστες είναι πιθανό να επιστρέψουν στην πατρίδα τους όταν νοσήσουν απώλειες κατά την παρακολούθηση χαμηλότερη συχνότητα νοσήματοςμεταξύ των εκτεθειμένων (=μετανάστες) ΠαράδειγμαIIα Καρκίνος του πνεύμονα ναι όχι καπνιστές 90(α) 910(β) 1000(α+β) μη-καπνιστές 10 (γ) 990(δ) 1000(γ+δ) 90 10 RR = = 1000 1000 9 RR = Re/Ro= [α/(α+ β)]/ [γ/(γ+ δ)] 69

Παράδειγμα ΙΙβ 50% των περιπτώσεων που κάπνιζαν χάθηκαν κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης Καρκίνος του πνεύμονα ναι όχι καπνιστές 45(α) 910(β) 955(α+β) μη καπνιστές 10(γ) 990(δ) 1000(γ+δ) 45 10 RR = / = 4.7 955 1000 RR = Re/Ro = [α/(α+ β)] / [γ/(γ+ δ)] Πώς περιορίζεται το σφάλμα επιλογής; Σαφής καθορισμός του πληθυσμού μελέτης Ακριβείς ορισμοί περιστατικού και ομάδας ελέγχου Επιλογή περιστατικών και ομάδας ελέγχου από τον ίδιο πληθυσμό Επιλογήεκτεθειμένων και μη, χωρίς να γνωρίζουμε αν είναι ασθενείς ή όχι (αναδρομική κοόρτη) ΜΟΝΟ κατά το ΣΧΕΔΙΑΣΜΟ της μελέτης. Δεν διορθώνεται κατά την ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ 70

Σφάλματα πληροφορίας ή Information bias Σφάλματα πληροφορίας Συστηματικό σφάλμα στη μέτρηση της πληροφορίας για την έκθεση ή το αποτέλεσμα Διαφορές στην ακρίβεια Των δεδομένων της έκθεσης μεταξύ ασθενών και μαρτύρων Των αποτελεσμάτων μεταξύ των διαφόρων υποομάδων έκθεσης Πηγάζουν είτε από τους συμμετέχοντες, είτε από τον ερευνητή 71

Σφάλματα πληροφορίας σε μελέτες ασθενών -μαρτύρων Σφάλματα ανάκλησης(recall bias) Τα «περιστατικά» ανακαλούν την έκθεση καλύτερα από τους μάρτυρες Μητέρες: Χρήση αλκοόλ, καπνού, ναρκωτικών Παιδιών µε ανωµαλίες a Μαρτύρων b Όχι χρήση c d Οι μητέρες των παιδιών με ανωμαλίες θα θυμούνται καλύτερα την έκθεση Υπερεκτίμηση του a Υπερεκτίμηση του OR 72

Σφάλματα του ερευνητή (Interviewer bias) Ο ερευνητής ερωτά με διαφορετικό τρόπο τους ασθενείς και τους μάρτυρες σχετικά με την έκθεση Περιστατικά λιστερίωσης Μάρτυρες Έφαγαν µαλακό τυρί a b εν έφαγαν c d Ο ερευνητής καθοδηγεί τους ασθενείς σχετικά με την κατανάλωση μαλακού τυριού Υπερεκτίμηση του a Υπερεκτίμηση του OR Σφάλματα πληροφορίας σε μελέτες κοόρτης 73

Συστηματικό σφάλμα του ερευνητή (κατά τη διάγνωση) Οι μη εκτεθειμένοι είναι λιγότερο πιθανό να διαγνωστούν σε σχέση με τους εκτεθειμένους Έστω μια μελέτη σειρών για τη διερεύνηση των παραγόντων κινδύνου του μεσοθηλιώματος - Δύσκολη η ιστολογική διάγνωση του μεσοθηλιώματος - Παθολογοανατόμος πιο πιθανό να διαγνώσει μεσοθηλίωμα όταν είναι γνωστή η έκθεση σε αμίαντο Παραδείγµατα Μεσοθηλίωμα ναι όχι Έκθεση σε αμίαντο α β α+β Όχι έκθεση σε αμίαντο γ δ γ+δ Υπερεκτίμηση του α υπερεκτίμηση του RR RR = Re/Ro= [α/(α+ β)]/ [γ/(γ+ δ)] 74

Πώς περιορίζεται το σφάλμα πληροφορίας; Προτυποποίηση των εργαλείων μέτρησης Ισότιμη εφαρμογή των εργαλείων μέτρησης σε ασθενείς και ομάδα ελέγχου Χρήση πολλαπλών πηγών δεδομένων Ερωτηματολόγια Άμεσες μετρήσεις Αρχεία καταγραφής Φάκελοι ασθενών Χρήση πολλαπλών ομάδων ελέγχου Αναταξινόμησητων συμμετεχόντων για το έλεγχο της πιθανότητας συστηματικού σφάλματος ΜΟΝΟ κατά το ΣΧΕΔΙΑΣΜΟ της μελέτης. Δεν διορθώνεται κατά την ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ Δυσταξινόμηση ή Misclassification 75

Δυσταξινόμηση (misclassification) Πρόκειται για συστηματικό σφάλμα πληροφορίας Όταν το μελετώμενο χαρακτηριστικό αποτελεί κατηγορική μεταβλητή Το σφάλμα έχει ως αποτέλεσμα ένα άτομο να τοποθετηθεί σε λάθος κατηγορία. Η δυσταξινόμηση μπορεί να αφορά το μελετώμενο προσδιοριστή, το νόσημα ή και τα δύο και διακρίνεται, ανάλογα με τον τρόπο εμφάνισής της, σε διαφορική και μη διαφορική. Κατά τις μετρήσεις των μεταβλητών προκύπτουν δύο τύποι σφάλματος: Τυχαία Δυσταξινόμησηή Non-differential misclassification: Οι συμμετέχοντες σε όλα τα επίπεδα έκθεσης έχουν την ίδια πιθανότητα να ταξινομηθούν λάθος ως προς την έκβαση Οι συμμετέχοντες σε όλες τις κατηγορίες έκβασης έχουν την ίδια πιθανότητα να ταξινομηθούν λάθος ως προς την έκθεση Μη-τυχαίαή Διαφορική Δυσταξινόμησηή Differential misclassification: Η πιθανότητα να ταξινομηθούν λάθος οι συμμετέχοντες ως προς την έκθεση σχετίζεται με την έκβαση Η πιθανότητα να ταξινομηθούν λάθος οι συμμετέχοντες ως προς την έκβαση σχετίζεται με την έκθεση 76

Τυχαία Δυσταξινόμηση ή Non-differential misclassification: Σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων για τη σχέση μεταξύ κατανάλωσης αλκοόλ και καρκίνου του λάρυγγα, 10% και των δύο ομάδων δήλωσαν ψευδώς ότι δεν πίνουν αλκοόλ. Σε μια μελέτη κοόρτης για τη σχέση μεταξύ κατανάλωσης ιχθυελαίου κατά την κύηση και βάρους γέννησης του νεογνού, η κατανάλωση ορίστηκε ως οι φορές / μήνα που η έγκυος έτρωγε ψάρι Κατά τις μετρήσεις των μεταβλητών προκύπτουν δύο τύποι σφάλματος: Τυχαία Δυσταξινόμησηή Non-differential misclassification: Οι συμμετέχοντες σε όλα τα επίπεδα έκθεσης έχουν την ίδια πιθανότητα να ταξινομηθούν λάθος ως προς την έκβαση Οι συμμετέχοντες σε όλες τις κατηγορίες έκβασης έχουν την ίδια πιθανότητα να ταξινομηθούν λάθος ως προς την έκθεση Μη-τυχαίαή Διαφορική Δυσταξινόμησηή Differential misclassification: Η πιθανότητα να ταξινομηθούν λάθος οι συμμετέχοντες ως προς την έκθεση σχετίζεται με την έκβαση Η πιθανότητα να ταξινομηθούν λάθος οι συμμετέχοντες ως προς την έκβαση σχετίζεται με την έκθεση 77

Μη-τυχαία Δυσταξινόμηση ή Differential misclassification: Σε μια μελέτη της αποτελεσματικότητας του εμβολιασμού για την ιλαρά, ο ερευνητής που έχει πρόσβαση στο βιβλιάριο υγείας του παιδιού είναι πιθανότερο να διαγνώσει ιλαρά σε ένα παιδί με εξάνθημα αν γνωρίζει ότι είναι ανεμβολίαστο Σε μια μελέτη της επίδρασης της χορήγησης αντισυλληπτικών δισκίων στην αρτηριακή πίεση, οι γυναίκες που λάμβαναν αντισυλληπτικά μετρούσαν τακτικά την ΑΠ και έτσι ήταν πιθανότερο να βρεθεί αυξημένη κάποιες φορές Μελέτες κοόρτης: μη διαφορική δυσταξινόμηση Έστω πως μελετώμενος παράγοντας κινδύνου είναι η κατανάλωση αλκοόλ. Τα άτομα που καταναλώνουν μεγαλύτερες ποσότητες αλκοόλ δεν έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να διαγνωστούν με εμφύσημα. Κάποιοι από τους πάσχοντες και πάλι δεν θα διαγνωστούν. Η αναλογία των ατόμων αυτών αναμένεται να είναι η ίδια για αυτούς που καταναλώνουν και για αυτούς που δεν καταναλώνουν αλκοόλ, με αποτέλεσμα η δυσταξινόμηση να είναι μη διαφορική. 78

Μη διαφορική δυσταξινόμηση Κατανάλωση αλκοόλ εμφύσημα Χωρίς δυσταξινόμηση Μη δυσταξινόµηση Επίπτωση /1000000 RR Κατανάλωση αλκοόλ 50 1,0 Μη κατανάλωση αλκοόλ 50 Μη διαφορική δυσταξινόµηση εµφυσήµατος Επίπτωση / 1000000 RR Κατανάλωση αλκοόλ 30 30 3,0 Μη κατανάλωση αλκοόλ 30 10 Μελέτες κοόρτης: διαφορική δυσταξινόμηση Έστω μια μελέτη για την εκτίμηση της σχέσης του καπνίσματος και της συχνότητας του εμφυσήματος στην οποία η πληροφορία σχετικά με την παρουσία ή μη του νοσήματος προέρχεται από προϋπάρχουσες ιατρικές γνωματεύσεις. Είναι πιθανόν το εμφύσημα, που αποτελεί νόσημα που διαγιγνώσκεται δύσκολα, να αναγνωρίζεται συχνότερα στους καπνιστές σε σχέση με τους μη καπνιστές, αφού οι ιατροί έχουν την τάση να αναζητούν περισσότερο διεξοδικά την παρουσία αναπνευστικού νοσήματος στους καπνιστές, λόγω των εκ των προτέρων γνώσεών τους. 79

Διαφορική δυσταξινόμηση Κάπνισμα εμφύσημα Χωρίς δυσταξινόμηση Μη δυσταξινόµηση Επίπτωση /1000000 RR Καπνιστές 50 1,0 2,5 Μη καπνιστές 250 ιαφορική δυσταξινόµηση εµφυσήµατος Επίπτωση / 1000000 RR Καπνιστές 50 5,0 Μη καπνιστές 10 Υπερεκτίμηση του σχετικού κινδύνου. Μελέτη ασθενών-μαρτύρων: μη διαφορική δυσταξιμόμηση Μελέτη της σχέσης της δίαιτας υψηλής περιεκτικότητας σε λίπη και της συχνότητας του εμφράγματος του μυοκαρδίου Έστω πως ο πραγματικός λόγος των oddsείναι γνωστός και ίσος με 2.3. Η μη διαφορική δυσταξινόμηση προκύπτει όταν κάποιοι από τους συμμετέχοντες στη μελέτη δεν μπορούν να ανακαλέσουν την ποσότητα των λιπαρών φαγητών που κατανάλωναν στο παρελθόν, αλλά η αδυναμία ανάκλησης δεν εξαρτάται από το αν είχαν βιώσει έμφραγμα του μυοκαρδίου ή όχι. Έστω 20% των νοσούντων και 20% των μαρτύρων υποδηλώνουν την κατανάλωση λιπαρών (OR= 2.0)(υποεκτίμηση του πραγματικού OR). 80

Μη διαφορική δυσταξινόμηση της κατανάλωσης λιπών Πραγµατική κατανάλωση λιπών Αναφερόµενη κατανάλωση λιπών Υψηλή Χαµηλή Υψηλή Χαµηλή ΕΜ + 60 40 48 52 ΕΜ 40 60 32 68 Υποεκτίμηση του odds ratio. OR= (60x60)/(40x40)= 2.3 OR= (48x68)/(52x32)= 2.0 Μελέτη ασθενών μαρτύρων: διαφορική δυσταξιμόμηση Προκύπτει όταν όλοι οι ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου ανακαλούν ορθά την κατανάλωση λιπών, ενώ κάποιοι από τους μάρτυρες την υποδηλώνουν. Αν το ποσοστό των «μαρτύρων» που υποδηλώνει την κατανάλωση τροφών υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά είναι και πάλι 20%, η δυσταξινόμηση οδηγεί σε υπερεκτίμηση του πραγματικού λόγου των odds. 81

ιαφορική δυσταξινόµηση της κατανάλωσης λιπών Πραγµατική κατανάλωση λιπών Αναφερόµενη κατανάλωση λιπών Υψηλή Χαµηλή Υψηλή Χαµηλή ΕΜ + 60 40 60 40 ΕΜ 40 60 32 68 OR= (60x60)/(40x40)= 2.3 OR= (60x68)/(40x32)= 3.2 Υπερεκτίμηση του odds ratio. Κλινική Επιδημιολογία Τυχαίο Σφάλμα Συστηματικό Σφάλμα Συγχυτικοί παράγοντες 82

Ακόμη και διαμορφώνοντας την καλύτερη ερευνητική υπόθεση, μπορούν να προκύψουν δύο τύποι σφάλματος Τύπος Ι: παρατηρώντας διαφορές που δεν υπάρχουν στην πραγματικότητα Τύπος ΙΙ: αποτυγχάνοντας στην ανίχνευση διαφορών που υπάρχουν στην πραγματικότητα Τυχαίο σφάλμα ή Random error Τα αποτελέσματα και οι συσχετίσεις αποκλίνουν από την αλήθεια εξαιτίας της τύχης 83

Πώς προλαμβάνονται τα τυχαία σφάλματα σε μια έρευνα; Εξασφαλίζοντας ότι δεν είναι πιθανό τα αποτελέσματα να οφείλονται στην τύχη, π.χ. εξασφαλίζοντας p<.05 Ελέγχοντας για τις τιμές της μεταβλητής p δεν προλαμβάνονται λάθη εξαιτίας συστηματικών σφαλμάτων ή συγχυτικών παραγόντων Αυξάνοντας το μέγεθος του δείγματος Χρησιμοποιώντας κατάλληλες ερευνητικές υποθέσεις, π.χ. υποθέτοντας μεγάλες διαφορές μεταξύ των τιμών των μεταβλητών Σφάλματα στις επιδημιολογικές μελέτες 84

Διαφέρουν οι συγχυτικοί παράγοντες από το συστηματικό σφάλμα; Οι συγχυτικοί παράγοντεςπεριγράφουν μια αληθή σχέση που πιθανώς είναι αποπροσανατολιστική Το συστηµατικό σφάλµαδημιουργεί μια αναληθή σχέση μεταξύ έκθεσης και έκβασης Σφάλμα προκατάληψης (Bias) Κάθε συστηματικό σφάλμα σε μια επιδημιολογική μελέτη που έχει σαν αποτέλεσμα την εσφαλμένη εκτίμηση της σχέσης μεταξύ της έκθεσης και του κινδύνου για νόσηση: Σφάλμα επιλογής (selection bias) Σφάλμα πληροφορίας (information bias) 85

Σφάλμα επιλογής (Selection bias) Σφάλματα στη διαδικασία ταυτοποίησης του υπό μελέτη πληθυσμού Επιλεκτική συμμετοχή των ατόμων σε σχέση με: Περιστατικά / Μάρτυρες Έκθεση Συστηματικά σφάλματα σε μελέτες ασθενών/μαρτύρων 86

Σφάλματα επιλογής Βαριά κατανάλωση αλκοόλ Κίρρωση ήπατος Ασθενείς (κίρρωση) Μάρτυρες Α (Τραυµατίες) Βαριά κατανάλωση αλκοόλ 80 40 Ελαφριά/καθόλου κατανάλωση 20 60 OR=6.0 Είναι αντιπροσωπευτικός ο πληθυσµός των µαρτύρων; Σφάλματα επιλογής Βαριά κατανάλωση αλκοόλ Ελαφριά/καθόλου κατανάλωση Ασθενείς (κίρρωση) Μάρτυρες Α (τραυµατίες) Μάρτυρες Β (µη τραυµατίες) 80 40 10 20 60 90 OR=6 OR=36 87

Σφάλματα διάγνωσης Η γνώση της κατάστασης έκθεσης μεταβάλλει τη διαγνωστική προσέγγιση Έπαιρνε αντισυλληπτικά Περιστατικά καρκίνου της µήτρας a Μάρτυρες b εν έπαιρνε αντισυλληπτικά c d Χρήση αντισυλληπτικών αιμορραγία διαφυγής Συχνότερη γυναικολογική εξέταση αυξημένη πιθανότητα ανίχνευσης καρκίνου της μήτρας Υπερεκτίμηση του a Υπερεκτίμηση του OR Σφάλματα «υπερεξειδίκευσης» Τα περιστατικά που εκτέθηκαν έχουν διαφορετικές πιθανότητες να ενταχθούν στη μελέτη από τους μάρτυρες Έ κθ εσ η σ ε α µ ία ντο Κ α ρ κίνο ς το υ π νεύµ ο να a Μ ά ρ τυρ ες α π ό τη χειρ ο υ ρ γική κλινική b Κ α µ ία έκθ εσ η σ ε α µ ία ντο c d Η μελέτη έγινε σε ένα ειδικό κέντρο σχετικών με τον αμίαντο παθήσεων Τα περιστατικά που εκτέθηκαν στον αμίαντο δεν είναι αντιπροσωπευτικά για τον καρκίνο του πνεύμονα Υπερεκτίμηση του a Υπερεκτίμηση του OR 88

Σφάλματα επιβίωσης Μόνο οι επιζήσαντες από μια πολύ θανατηφόρο ασθένεια εισάγονται στη μελέτη Περιστατικά αιµορραγικού Μάρτυρες πυρετού (ΑΠ) Έκθεση σε «θανατηφόρο» αίτιο a b Μη έκθεση σε «θανατηφόρο» αίτιο c d Θνητότητα αιμορραγικού πυρετού = 80% Η έκθεση στον «θανατηφόρο» παράγοντα κινδύνου οδηγεί ταχύτατα στο θάνατο Υποεκτίμηση του a Υποεκτίμηση του OR Σφάλματα απαντητικότητας test Παπανικολάου Περιστατικά καρκίνου του τραχήλου της µήτρας Μάρτυρες εν έκαναν test a b έκαναν test c d Σύνολο 1000 1060 Οι μάρτυρες επιλέγηκαν μεταξύ γυναικών με επικοινωνία στο σπίτι Προσεγγίστηκαν 13000 σπίτια 1060 μάρτυρες Οι νοικοκυρές είχαν μικρότερες πιθανότητες να έχουν κάνει testαπ ότι οι εργαζόμενες Υπερεκτίμηση του b υποεκτίμηση του OR 89

Σφάλματα επιλογής σε μελέτες κοόρτης Φαινόμενο των «υγιών εργατών» Εκτεθειµένοι εργάτες Γενικός πληθυσµός Θάνατοι 50 7,000 Άτοµα/έτη 1,000 100,000 Θνησιµότητα (θάνατοι ανά έτος) 0.05 0.07 RR=0.7 90

Φαινόμενο των «υγιών εργατών» Γενικός πληθυσµός Εκτεθειµέν οι εργάτες Εργάτες Μη εργάτες Σύνολο Θάνατοι 50 4,500 2,500 7,000 Άτοµα/έτη 1,000 90,000 10,000 100,000 Θνησιµότη τα (θάνατοι ανά έτος) 0.05 0.05 0.25 0.07 Σφάλματα απαντητικότητας Καρκίνος του πνεύμονα Ναι όχι Καπνιστής 9 91 100 Μη καπνιστής 1 99 100 RR = 9/100 : 1/100 = 9 91

Καρκίνος του πνεύμονα ναι όχι Αθλούμενοι καπνιστές* 0 7 7 Μη υγιείς καπνιστές 9 51 60 Μη καπνιστές 1 99 100 *33 καπνιστές που αθλούνταν ντράπηκαν να απαντήσουν RR = 9/67 : 1/100 = 13.4 Απώλειες από την επανεξέταση Σφάλματα από διαφορές στην πληρότητα του followup μεταξύ των συγκρινόμενων ομάδων Παράδειγμα: Μελέτη για παράγοντες κινδύνου σε μετανάστες Οι μετανάστες είναι πιθανότερο να γυρίσουν στη χώρα τους όταν αρρωστήσουν απώλειες από το follow-up χαμηλότεροι δείκτες της νόσου μεταξύ των «εκτεθειμένων» (μεταναστών) 92

Πώς περιορίζεται το σφάλμα επιλογής; Σαφής καθορισμός του πληθυσμού μελέτης Ακριβείς ορισμοί περιστατικού και ομάδας ελέγχου Επιλογή περιστατικών και ομάδας ελέγχου από τον ίδιο πληθυσμό Επιλογήεκτεθειμένων και μη, χωρίς να γνωρίζουμε αν είναι ασθενείς ή όχι (αναδρομική κοόρτη) Σφάλματα πληροφορίας 93

Σφάλματα πληροφορίας Συστηματικό σφάλμα στη μέτρηση της πληροφορίας για την έκθεση ή το αποτέλεσμα Διαφορές στην ακρίβεια Των δεδομένων της έκθεσης μεταξύ ασθενών και μαρτύρων Των αποτελεσμάτων μεταξύ των διαφόρων υποομάδων έκθεσης Σφάλματα ανάκλησης Τα «περιστατικά» ανακαλούν την έκθεση καλύτερα από τους μάρτυρες Μητέρες: Χρήση αλκοόλ, καπνού, ναρκωτικών Παιδιών µε ανωµαλίες a Μαρτύρων b Όχι χρήση c d Οι μητέρες των παιδιών με ανωμαλίες θα θυμούνται καλύτερα την έκθεση Υπερεκτίμηση του a Υπερεκτίμηση του OR 94

Σφάλματα του ερευνητή Ο ερευνητής ερωτά με διαφορετικό τρόπο τους ασθενείς και τους μάρτυρες σχετικά με την έκθεση Έφαγαν µαλακό τυρί Περιστατικά λιστερίωσης a Μάρτυρες b εν έφαγαν c d Ο ερευνητής καθοδηγεί τους ασθενείς σχετικά με την κατανάλωση μαλακού τυριού Υπερεκτίμηση του a Υπερεκτίμηση του OR Πώς περιορίζεται το σφάλμα πληροφορίας; Προτυποποίηση των εργαλείων μέτρησης Ισότιμη εφαρμογή των εργαλείων μέτρησης σε ασθενείς και ομάδα ελέγχου Χρήση πολλαπλών πηγών δεδομένων Ερωτηματολόγια Άμεσες μετρήσεις Αρχεία καταγραφής Φάκελοι ασθενών Χρήση πολλαπλών ομάδων ελέγχου Αναταξινόμηση των συμμετεχόντων για το έλεγχο της πιθανότητας συστηματικού σφάλματος 95

Κατά τις μετρήσεις των μεταβλητών προκύπτουν δύο τύποι σφάλματος: Τυχαία Δυσταξινόμησηή Non-differential misclassification: Οι συμμετέχοντες σε όλα τα επίπεδα έκθεσης έχουν την ίδια πιθανότητα να ταξινομηθούν λάθος ως προς την έκβαση Οι συμμετέχοντες σε όλες τις κατηγορίες έκβασης έχουν την ίδια πιθανότητα να ταξινομηθούν λάθος ως προς την έκθεση Μη-τυχαίαή Διαφορική Δυσταξινόμησηή Differential misclassification: Η πιθανότητα να ταξινομηθούν λάθος οι συμμετέχοντες ως προς την έκθεση σχετίζεται με την έκβαση Η πιθανότητα να ταξινομηθούν λάθος οι συμμετέχοντες ως προς την έκβαση σχετίζεται με την έκθεση Τυχαία Δυσταξινόμηση ή Non-differential misclassification: Σε μια μελέτη ασθενών-ομάδας ελέγχου για τη σχέση μεταξύ κατανάλωσης αλκοόλ και καρκίνου του λάρυγγα, 10% και των δύο ομάδων δήλωσαν ψευδώς ότι δεν πίνουν αλκοόλ. Σε μια μελέτη κοόρτης για τη σχέση μεταξύ κατανάλωσης ιχθυελαίου κατά την κύηση και βάρους γέννησης του νεογνού, η κατανάλωση ορίστηκε ως οι φορές / μήνα που η έγκυος έτρωγε ψάρι 96

Μη-τυχαία Δυσταξινόμηση ή Differential misclassification: Σε μια μελέτη της αποτελεσματικότητας του εμβολιασμού για την ιλαρά, ο ερευνητής που έχει πρόσβαση στο βιβλιάριο υγείας του παιδιού είναι πιθανότερο να διαγνώσει ιλαρά σε ένα παιδί με εξάνθημα αν γνωρίζει ότι είναι ανεμβολίαστο Σε μια μελέτη της επίδρασης της χορήγησης αντισυλληπτικών δισκίων στην αρτηριακή πίεση, οι γυναίκες που λάμβαναν αντισυλληπτικά μετρούσαν τακτικά την ΑΠ και έτσι ήταν πιθανότερο να βρεθεί αυξημένη κάποιες φορές Πρέπει να πιστέψουμε τις μετρήσεις μας; Κάπνισμα Καρκίνος Πνεύμονα OR = 9.1 Πραγματική σχέση αιτιολογική μη-αιτιολογική Τύχη; Συγχυτικοί παράγοντες; Συστηματικό σφάλμα; 97

Έκθεση Έκβαση Άλλη µεταβλητή: Ρυθμιστικός παράγοντας ή Effect modifier Συγχυτικός παράγοντας ή Confounder Ενδιάμεσος παράγοντας ή Mediator Ρυθμιστικός παράγοντας ή Εffect Modifier Συμβαίνει όταν το OR ή RRδιαφέρει μεταξύ υποομάδων ενός πληθυσμού (strata) Εκφράζει τη διαφορετική έκβαση μιας έκθεσης στα διάφορα επίπεδα μιας τρίτης μεταβλητής Χρησιμεύει στην ανίχνευση υποομάδων χαμηλού ή υψηλού κινδύνου για τον προσανατολισμό των δράσεων της Δημόσιας Υγείας 98

Αποτελεσματικότητα εμβολίων Εµβόλιο Πληθυσµός Περιστατικά Περιστατικά / 1000 RR ναι 301 545 150 0.49 0.28 όχι 298 655 515 1.72 Ref. σύνολο 600 200 665 1.11 VE = 1 -RR = 1-0.28 VE = 72% αποτελεσματικότητα Αποτελεσματικότητα εμβολίων κατά ηλικιακή ομάδα ηλικία εµβόλιο πληθ. Περιστ. Περιστ. /1000 <1y ναι 35 625 38 1.07 0.87 13% όχι 24 375 30 1.23 1-4y ναι 44 220 34 0.77 0.42 58% όχι 46780 86 1.84 5-9y ναι 78 200 50 0.64 0.19 81% όχι 75 000 250 3.33 10-24y ναι 83 400 18 0.22 0.15 85% όχι 82 600 120 1.45 > 24y ναι 60 100 10 0.17 0.40 60% όχι 69 900 29 0.41 RR VE 99

Συγχυτικός παράγοντας ή Confounder Έκθεση Έκβαση Συγχυτικός παράγοντας Πρέπει να σχετίζεται με την έκθεση χωρίς να είναι συνέπεια αυτής Πρέπει να σχετίζεται με την έκβαση ανεξάρτητα από την έκθεση Περιστατικά με σύνδρομο Downκατά σειρά γέννησης παιδιού περιστατικά ανά 100000 γεννήσεις ζώντων 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 σειρά γέννησης 100

Περιστατικά με σύνδρομο Downκατά ηλικιακή ομάδα μητέρας π ερισ τ ατ ικά α νά 100000 γεννή σ εις ζώ ντ ω ν 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 < 20 20-24 25-29 30-34 35-39 40+ ηλικιακή οµάδα Περιστατικά με σύνδρομο Downκατά σειρά γέννησης παιδιού και ηλικιακή ομάδα μητέρας περιστατικά100000 γεννήσεις ζώντων 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 30-34 25-29 20-24 < 20 40+ 35-39 ηλικιακή οµάδα σειρά γέννησης 101

confounding Καφές Όχι καφες Καρκίνος παγκρέατος 450 300 Οµάδα ελέγχου 200 250 Odds Ratio = 1.9 confounding Μη καπνιστές Καφές Οχι Καφές καπνιστές Καφές Όχι καφες Καρκίνος παγκρέατος Οµάδα ελέγχου 50 100 400 200 100 200 100 50 Odds Ratio = 1.0 Odds Ratio = 1.0 102

Ηλικία μητέρας Σύνδρομο Down Συγχυτικός παράγοντας: Σειρά γέννησης παιδιού Ενδιάμεσος παράγοντας ή Mediator Σχετίζεται τόσο με την έκθεση όσο και με την έκβαση Είναι μέρος της αλυσίδας της αιτιολογικής σχέσης μεταξύ έκθεσης και έκβασης Δεν διακρίνεται με στατιστικές μεθόδους αλλά κατανοώντας λογικά τη διαδικασία μεταξύ έκθεσης και έκβασης 103

Ενδιάμεσος παράγοντας ή Mediator Έκθεση Υπερχοληστερολαιμία Έκβαση Έμφραγμα Μυοκαρδίου mediator Αθηρωματώδης πλάκα Πώς ελέγχονται οι συγχυτικοί παράγοντες σε μια έρευνα; Κατά το σχεδιασμό της έρευνας: Περιορισμός της μελέτης σε μια υποομάδα (stratum) Επιλογή ασθενών και ομάδας ελέγχου με ίδια χαρακτηριστικά (matching) Τυχαιοποίηση του δείγματος Κατά την ανάλυση των δεδομένων: Ανάλυση κατά στρώματα (stratification) Ανάλυση με πολυπαραγοντικά μοντέλα (regression modelling) 104

Έρευνες κοόρτης: βαδίζοντας προς την έκβαση Τι είναι κοόρτη; Μια από τις 10 υποδιαιρέσεις της Ρωμαϊκής Λεγεώνας Μια ομάδα ατόμων Με κοινή εμπειρία Που παρακολουθούνται για ένα συγκεκριμένο χρονικό διάστημα Παραδείγματα Όσοι γεννήθηκαν μια συγκεκριμένη χρονιά Οι καλεσμένοι σε μια γαμήλια δεξίωση (που έπαθαν γαστρεντερίτιδα) Οι εργάτες ενός χημικού εργοστασίου Οι μεταπτυχιακοί φοιτητές που παρακολουθούν την Επιδημιολογία 105

Περίοδος παρακολούθησης Μέτρο της συχνότητας της νόσου: Αθροιστική επίπτωση Πηλίκο επίπτωσης Πηλίκο προσβολής (attack rate) σε επιδημία Πυκνότητα επίπτωσης Τέλος της παρακολούθησης 106

Σκοπός Μελέτες κοόρτης Να μελετήσουμε αν μια έκθεση σχετίζεται με μια ή περισσότερες νόσους (εκβάσεις) Να εκτιμήσουμε την πιθανότητα («κίνδυνο») της έκβασης Στην εκτεθειμένη κοόρτη Στη μη εκτεθειμένη κοόρτη Να συγκρίνουμε τις πιθανότητες («κίνδυνο») για την έκβαση μεταξύ των δύο ομάδων Μελέτες κοόρτης Τα μέλη της κοόρτης πρέπει: Να βρίσκονται σε κίνδυνο να νοσήσουν από την (τις) νόσους που εξετάζουμε Να είναι ζωντανοί και υγιείς (χωρίς την υπό εξέταση νόσο) στην αρχή της παρακολούθησης Είναι μελέτες παρατήρησης. Χωρίζονται σε: Περιγραφικές (μελέτες φυσικής ιστορίας) Αναλυτικές 107

Μελέτες κοόρτης εκτεθειμένοι Μη εκτεθειμένοι Μελέτες κοόρτης εκτεθειμένοι Επίπτωση μεταξύ των εκτεθειμένων Μη εκτεθειμένοι Επίπτωση μεταξύ των μη εκτεθειμένων 108

Παρουσίαση των δεδομένων μιας κοόρτης: ο πίνακας 2Χ2 ασθενείς υγιείς Έφαγαν χοιρινό 49 49 98 Δεν έφαγαν χοιρινό 4 6 10 Παρουσίαση των δεδομένων μιας κοόρτης: ο πληθυσμός υπό κίνδυνο Η λοίμωξη με τον ιο HIV αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης ΤΒ σε ένα πληθυσμό χρηστών ναρκωτικών; Πληθυσμός (παρακολούθηση: 2 χρόνια) Ασθενείς HIV + 215 8 HIV - 289 1 Πηγή: Selwyn et al., New York, 1989 109

Παρουσίαση των δεδομένων μιας κοόρτης: Ανθρωπο-έτη υπό κίνδυνο Κάπνισμα και καρκίνος του πνεύμονα, England & Wales, 1951 Ανθρωπο-έτη ασθενείς καπνιστές 102,600 133 μη καπνιστές 42,800 3 Πηγή: Doll & Hill Παρουσίαση των δεδομένων μιας κοόρτης: Διαφορετικά επίπεδα έκθεσης 110

Προοπτική μελέτη κοόρτης Έκθεση Έναρξη μελέτης Νόσηση χρόνος Έναρξη μελέτης Έκθεση Νόσηση χρόνος Αναδρομική (ιστορική) μελέτη κοόρτης Έκθεση Νόσηση Έναρξη μελέτης χρόνος 111

Ο στόχος είναι να συγκρίνουμε: Την επίπτωση στον εκτεθειμένο πληθυσμό Με την επίπτωση που θα παρατηρούσαμε στον ίδιο πληθυσμό, τον ίδιο χρόνο, αν δεν ήταν εκτεθειμένος Βήματα κατά τη διενέργεια μιας μελέτης κοόρτης 1. Καθορισμός του ερευνητικού ερωτήματος 2. Επιλογή του πληθυσμού της μελέτης 3. Μέτρηση της έκθεσης 4. Παρακολούθηση των συμμετεχόντων 5. Επιβεβαίωση της έκβασης 6. Ανάλυση των δεδομένων 7. Ερμηνεία των αποτελεσμάτων 112

Επιλογή του πληθυσμού της μελέτης Κοινή (συνηθισμένη) έκθεση Επιλέγουμε έναν πληθυσμό Χωρίζουμε τα άτομα, στην αρχή της μελέτης, ανάλογα με την έκθεση Παρακολουθούμε και τις δύο ομάδες Συγκρίνουμε την έκβαση Εσωτερική ομάδα σύγκρισης Internal comparison group Επιλογή του πληθυσμού της μελέτης Σπάνια έκθεση Επιλέγουμε πρώτα μια ομάδα με γνωστή έκθεση Επιλέγουμε μια (ενίοτε δύο) κατάλληλη ομάδα σύγκρισης από παρόμοιο ή το γενικό πληθυσμό Εξωτερική ομάδα σύγκρισης External comparison group 113

Παρακολούθηση (follow-up) Τακτικές συνεντεύξεις (προσωπικές ή τηλεφωνικές) Ερωτηματολόγια με ταχυδρομείο Σύστημα ανεύρεσης αυτών που δεν απαντούν Συχνά επιλέγονται ομάδες πληθυσμού με τις οποίες η μακρόχρονη επαφή θα είναι πιο εύκολη: British Doctors study (Doll) Whitehall study of British civil servants Nurses Health study Συστηματικά σφάλματα (bias)στις μελέτες κοόρτης Σφάλμα επιλογής (selection bias) Διαφορές σε αυτούς που χάνονται κατά την παρακολούθηση (θάνατος, μετανάστευση κλπ.) Οι δύο ομάδες (εκτεθειμένοι και μη) διαφέρουν σημαντικά σε άλλα χαρακτηριστικά, πέρα από την υπό μελέτη έκθεση Αποφυγή του σφάλματος επιλογής: Εξεύρεση εναλλακτικών τρόπων επικοινωνίας (π.χ. συγγενείς) Matching 114

Συστηματικά σφάλματα (bias)στις μελέτες κοόρτης Σφάλμα πληροφορίας (information bias) Ο ερευνητής που διαπιστώνει τη διάγνωση είναι προκατειλημμένος Αποφυγή του σφάλματος πληροφορίας: Αυστηροί ορισμοί περιστατικού Χρήση αντικειμενικών μεθόδων μέτρησης (εργαστηριακές μετρήσεις κλπ.) «Τυφλή» μελέτη (όποιος κάνει τη διάγνωση δε γνωρίζει την έκθεση) Πλεονεκτήματα Η έκθεση μετριέται στην αρχή της μελέτης, πριν την έκβαση και δεν επηρεάζεται από αυτή Παρέχονται δεδομένα για την φυσική πορεία από την έκθεση στη νόσηση, καθώς και για πιθανές καθυστερημένες επιδράσεις Μπορούμε να διερευνήσουμε περισσότερα από ένα νοσήματα (έκβαση) Μπορεί να ερευνηθεί η έκθεση σε σπάνιους παράγοντες, με την κατάλληλη επιλογή πληθυσμού 115

Μειονεκτήματα Οι προοπτικές μελέτες αργούν πολύ και κοστίζουν μακρά περίοδος μεταξύ έκθεσης και νόσου Δεν είναι κατάλληλες για σπάνιες νόσους εκτός αν το κλάσμα του αποδιδόμενου κινδύνου είναι υψηλό Αναδρομικές κοόρτεις: βασίζονται στην ύπαρξη και αξιοπιστία των δεδομένων έκθεσης Η κατάσταση της έκθεσης μπορεί να αλλάξει χρειάζεται τακτική επανεκτίμηση Μακρά παρακολούθηση: Μεγάλες απώλειες τα διαγνωστικά κριτήρια μπορεί να αλλάζουν, ειδικά αν χρησιμοποιούνται δεδομένα ρουτίνας Whitehall Cohort Study Άνδρες δημόσιοι υπάλληλοι Εργαζόμενοι στο Whitehall, London Παράγοντες κινδύνου για θνησιμότητα Ερωτηματολόγιο και εξέταση 1967-70 Παρακολούθηση για θάνατο ή μετανάστευση, μέσω του κεντρικού αρχείου των υπηρεσιών υγείας Καταγραφή ημερομηνίας και αιτίας θανάτου 116

Whitehall Cohort Study Ερευνητικό ερώτημα: Οι χαμηλόβαθμοι υπάλληλοι έχουν διαφορετική θνησιμότητα από τους υψηλόβαθμους; Ποιότητα των δεδομένων: χρόνος παρακολούθησης π ο σ ο σ τ ό α ν δ ρ ώ ν Άνδρες που δεν πέθαναν 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 Χρόνια παρακολούθησης Π ο σ ο σ τ ό α ν δ ρ ώ ν Άνδρες που πέθαναν 0,5 0,45 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 χρόνια παρακολούθησης 117

Ποιότητα των δεδομένων: χρόνος παρακολούθησης π ο σ ο σ τ ό τ ω ν α ν δ ρ ώ ν 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Άνδρες που δεν πέθαναν Υψηλόβαθµοι υπάλληλοι 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 Χρόνια παρακολούθησης π ο σ ο σ τ ό τ ω ν α ν δ ρ ώ ν 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Άνδρες που δεν πέθαναν Χαµηλόβαθµοι υπάλληλοι 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 Χρόνια παρακολούθησης Αποτελέσματα είκτες θνησιµότητας ανά βαθµό υπαλλήλου Βαθµός Θάνατοι Ανθρ/έτη (Χ1000 ) είκτης (ανά 1000 ανθρ/έτη) 95% Α Υψηλός 221 20340 10,87 9,53 12,40 Χαµηλός 182 7265 25,05 21,67 28,96 Πηλίκο δεικτών: 2,3(Rate Ratio, RR) 95 % ΔΑ του RR:RR X EF (error factor) [1,89 2,80] Μηδενική υπόθεση (Null hypothesis): RR=1 Έλεγχος με σύγκριση παρατηρούμενων αναμενόμενων περιστατικών p<0,0001 118

Ερευνητικό ερώτημα: Η έκθεση στον αμίαντο σχετίζεται με την εμφάνιση καρκίνου του πνεύμονα; Ανάλυση κατά στρώματα Έκθεση σε αµίαντο Ναι Όχι Καρκίνος πνεύµονα 27 10 Ανθρωπο έτη 40000 80000 Δείκτης επίπτωσης στους εκτεθειμένους: 27/4000 Δείκτης επίπτωσης στους μη εκτεθειμένους: 10/80000 Αδρό πηλίκο επίπτωσης: 5,4 119

Συγχυτικοί παράγοντες Καπνιστές Μη καπνιστές Αμίαντος Όχι αμίαντος Αμίαντος Όχι αμίαντος Συγχυτικοί παράγοντες Πως σχετίζεται το κάπνισμα με τον αμίαντο και τον καρκίνο του πνεύμονα; Έκθεση σε αµίαντο Καπνιστές Μη καπνιστές Ναι Όχι Ναι Όχι Καρκίνος πνεύµονα 25 5 2 5 Ανθρωπο έτη 30000 20000 10000 60000 Πηλίκο (ανά 1000) 8,33 2,50 2,00 0,83 Αναλογία Πηλίκου (Rate ratio): Καπνιστές: 3,33 (1,28 8,71) Μη καπνιστές: 2,41 (0,47 12,37) 120

Συγχυτικοί παράγοντες Έκθεση σε αµίαντο Καπνιστές Μη καπνιστές Ναι Όχι Ναι Όχι Καρκίνος πνεύµονα 25 5 2 5 Ανθρωπο έτη 30000 20000 10000 60000 Πηλίκο (ανά 1000) 8,33 2,50 2,00 0,83 Το RRγια κάθε επίπεδο έκθεσης στον πιθανό συγχυτικό παράγοντα διαφέρει από το αδρό Τα δύο RR δε διαφέρουν σημαντικάμεταξύ τους (τα ΔΑ επικαλύπτονται test of homogeneity) Μπορούμε να υπολογίσουμε το σταθμισμένο RR με τη μέθοδο Mantel Haenszel) Συγχυτικοί παράγοντες Mantel-Haenszel rate ratio: RR M-H = Q/R Q= (D 1i N 0i /N i ) R= (D 0i Ν 1i /N i ) Έκθεση Μη έκθεση Σύνολο Ασθενείς D 1i D 0i D i Υγιείς H 1i H 0i H i Σύνολο N 1i N 0i N i 121

Συγχυτικοί παράγοντες Καπνιστές Αµίαντος Ναι Όχι Καρκίνος πνεύµονα 25 5 Ανθρωπο έτη 30000 20000 Q= (25*20000/50000)+(2*60000/7 0000)=11,71 R= (5*30000/50000)+5*10000/700 00)=3,71 Μη καπνιστές Ναι Αµίαντος Όχι RR M-H = Q/R=3.16 Καρκίνος πνεύµονα 2 5 Ανθρωπο έτη 10000 60000 Συγχυτικοί παράγοντες Αναλογία Πηλίκου (Rate ratio): Καπνιστές: 3,33 (1,28 8,71) Μη καπνιστές: 2,41 (0,47 12,37) RR αδρό = 5.4(2.6-11.2) RR M-H = 3.2(1.4-7.0) Είναι το κάπνισμα συγχυτικός παράγοντας; 122

Είναι το κάπνισμα συγχυτικός παράγοντας; Ναι, το RR M-H είναι μικρότερο από το RR αδρό. Άρα το κάπνισμα είναι θετικός συγχυτικός παράγοντας στη σχέση του καρκίνου του πνεύμονα και της έκθεσης σε αμίαντο. Είναι το κάπνισμα συγχυτικός παράγοντας; Στο παράδειγμά μας, ας υποθέσουμε ότι: RR καπνιστών = 6,5 RR μη καπνιστών = 1,3 Σε μια τέτοια κατάσταση, το κάπνισμα τροποποιεί τη σχέση μεταξύ καρκίνου του πνεύμονα και έκθεσης στον αμίαντο. Αν το RR δεν είναι παρόμοιο μεταξύ των δύο στρωμάτων (strata), τότε πρέπει να παρουσιάσουμε χωριστά τα RR για κάθε στρώμα και να περιγράψουμε την αλληλεπίδραση 123

Ανοιχτός πληθυσμός x x x x χρήση έννοιας ανθρωπο-χρόνου x x Μήνας 1 Μήνας 12 x έναρξη νόσου Λαμβάνεται υπόψη ότι τα άτομα μπορεί να μην είναι για το ίδιο χρονικό διάστημα στον πληθυσμό ΠΜΣ Ιατρικής ΑΠΘ 2009-10 σε κίνδυνο Επιδημιολογία Ανθρωπο-χρόνος 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 Έτη σε κίνδυνο A B C D E x x 6,0 6,0 11,0 9,5 5,0 Σύνολο ετών σε κίνδυνο 37,5 -- χρόνος παρακολούθησης x έναρξη νόσου IR= 2 / 37,5 ανθρωπο-έτη = 0,053 ανθρωπο-έτη 124

Παράδειγμα 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Ιαν Φεβ Μαρ Απρ Μαι Ιουν Ιουλ ασθενής (σε παρακολούθηση) υγιής (σε παρακολούθηση) Επιπολασμός1 Μαρτίου =3 /8 Αναλογία επίπτωσηςμάρ-ιουν =4 /8 4 άτομα απέκτησαν νόσο τον Μάρτιο-Ιούνιο από?? ανθρωπο-μήνες 16 σε κίνδυνο Πηλίκο επίπτωσης =4/16ανθρωπο-μήνες = 1 / 4 ανθρωπο-μήνες Μελέτες ασθενών ομάδας ελέγχου 125

Μελέτες ασθενών ομάδας ελέγχου ως μέθοδος αναπτύχθηκε στις αρχές του 50 διερεύνηση παραγόντων κινδύνου σε ασθένειες με μακρά λανθάνουσα περίοδο, όπου οι μελέτες κοόρτης δεν είναι εφικτές πρώτο παράδειγμα η μελέτη για τη σχέση καπνίσματος και καρκίνου του πνεύμονα από τους Doll and Hill το 1950 Δύο είδη μελετών ασθενών ομάδας ελέγχου Διερευνητικές: Νέα νοσήματα Νέοι παράγοντες κινδύνου Πολλές διαφορετικές εκθέσεις «Ψάρεμα» Αναλυτικές: Εξακρίβωση μιας υπόθεσης Δοσοεξαρτώμενη σχέση Αποτελεσματικότητα εμβολίων Διερεύνηση επιδημιών 126

Μελέτες παρατήρησης στην αναλυτική επιδημιολογία 1. Μελέτες σειρών (cohort studies) Αφετηρία: έκθεση / μη έκθεση σε υπό μελέτη παράγοντα Μέτρο συσχέτισης: Λόγος Κινδύνων (Risk Ratio) Χρήση (συνήθως) σε «κλειστή» επιδημία Μπορεί να υπολογιστεί το Πηλίκο Προσβολής (Attack Rate) 2. Μελέτες ασθενών-μαρτύρων (case-control studies) Αφετηρία: νόσηση / μη νόσηση από υπό μελέτη νόσημα Μέτρο συσχέτισης: Odds Ratio Χρήση (συνήθως) σε «ανοιχτή» επιδημία Δεν μπορεί να υπολογιστεί το Πηλίκο Προσβολής (Attack Rate)[από στοιχεία της μελέτης αυτής και μόνο] Έκθεση Μη έκθεση Πληθυσμός προέλευσης (source population) δείγμα (κλασικά: όχι ασθενείς) Ασθενείς Μάρτυρες: Δείγμα του πληθυσμού προέλευσης, αντιπροσωπευτικό ως προς έκθεση Μάρτυρες 127

Μελέτες ασθενών ομάδας ελέγχου Έκθεση?? Ασθενείς Ομάδα ελέγχου Αναδρομική σχέση Σε συνθήκες μελέτης ασθενών-μαρτύρων το RR δεν μπορεί να υπολογιστεί [ RR = a/(a+b) / c/(c+d)] δείγμα Dis + Dis - Exp + a b a+b Exp - c d c+d Το άθροισμα των στηλών Dis+ και Dis-δεν έχει έννοια (δεν αντιπροσω-πεύει κάτι πραγματικό) Το RR δεν μπορεί να υπολογιστεί a+c b+d To μέτρο συσχέτισης που χρησιμοποιείται: OR 128

Πιθανότητα / Κίνδυνος(Probabiltity / Risk) και Πιθανότητα τύπου οdds (Odds) Ποιά είναι η πιθανότητα (κίνδυνος) να φέρεις 6άρι με ένα ζάρι; 1 στα6 (1/6 = 16,7%) Ο αριθμητής είναι μέρος του παρονομαστή Ποιά είναι η πιθανότητα τύπου odds να φέρεις 6άρι με ένα ζάρι; 1 προς5 (1/5 = 20%) Αριθμητής: συμβάν(π.χ. Αριθ. εκτεθειμένων) Παρονομαστής: μη συμβάν(π.χ. Αριθ. μη-εκτεθειμένων) Κατανόηση του OR -1 Ερμηνεία του Odds Ratio OR = A E /A 0 / B E /B 0 OR>1 OR=1 OR<1 βλαπτική επίδραση του παράγοντα προστατευτική επίδραση του παράγοντα Ερμηνεία OR<1 OR = 0,50 είναι ισοδύναμο (αντίστροφο) με OR = 2 OR = 0,33είναι ισοδύναμο (αντίστροφο) με OR = 3 129

Κατανόηση του OR -2 Διάστημα αξιοπιστίας κατά 95% (confidence interval) «Το διάστημαμέσα στο οποίο βρίσκεται η τιμή του OR σε 95% των περιπτώσεων εάν η συλλογή και ανάλυση στοιχείων επαναληφθούν πολλές φορές» Πρακτικά: το διάστημα μέσα στο οποίο βρίσκεται με πιθανότητα 95% το πραγματικό OR 95%CI τουlog e OR = log e OR ±1.96 SE (log e OR) SE (log e OR) = 1/Α E +1/Β E +1/Α 0 +1/Β 0 95%CI τουor anti-log e του95%ci τουlog e OR Τιμή κριτηρίου P(P-value) «Η πιθανότητα να βρεθεί το ORπου βρέθηκε ή μεγαλύτερο (για βλαπτικό παράγοντα) εάν δεν υπάρχει συσχέτιση έκθεσης και νόσου (εάν OR=1)» SOSπαγίδα:α/επικέντρωση σε P (και όχιci), β/διχοτομική ερμηνεία στατιστικά σημαντικού ευρήματος(p<0,05 vs p>0,05) Κατανόηση του OR-3 Ποσοστό ασθενών που είναι εκτεθειμένοι στον παράγοντα a 100 / (a+c) Έχει σημασία κυρίως εάν βρεθεί συσχέτιση έκθεσης και νόσου Αντιπροσωπεύει την αναλογία των ασθενών που η ασθένειά τους μπορεί δυνητικά να ερμηνευθεί από τον παράγοντα έκθεσης Dis + Dis Exp + a b Exp c d a+c b+d 130

Λόγος Πιθανοτήτων τύπου odds μέτρο/δείκτης συσχέτισης Ασθενείς } Odds έκθεσης σε Ασθενείς (Α) A E / A 0 A E / A 0 = 16 / 8 OddsRatio OR = A E /A 0 / B E /B 0 OR = 16/8 / 27/24 Μάρτυρες } Odds έκθεσης σε Μάρτυρες (Β) B E / B 0 B E / B 0 = 27 / 24 Έκθεση Μη έκθεση Παρουσίαση στοιχείων μελέτης ασθενών-μαρτύρων με μορφή τετράπτυχου πίνακα Dis + Dis - Exp + a b a+b Exp - c d c+d ΟR= = Α E /Α 0 / Β Ε /Β 0 = = a/c / b/d = = [ ad / bc ] a+c b+d Λόγος διαγώνιων γινομένων (cross-product ratio) 131

Η κλασική προσέγγιση: Eάν το ΝΟΣΗΜΑ είναι σπάνιο... Dis + Dis - τότε το RR είναι κατά προσέγγιση ίσο με το OR... Dis + Dis - Exp + a b a+b Exp - c d c+d Exp + a b a+b Exp - c d c+d a+c b+d a+c b+d Σπάνιο νόσημα: a+b b c+d d RR = = a/(a+b) / c/(c+d) a/(b) / c/(d) a/c / b/d OR... και μπορεί να υπολογιστεί (κατά προσέγγιση) από μελέτη ασθενώνμαρτύρων Eάν οι ΜΑΡΤΥΡΕΣ είναι δείγμα του συνολικού πληθυσμού (και όχι δείγμα των μη-ασθενών ) και το δείγμα είναι αντιπροσωπευτικό ως προς την έκθεση... Dis + Dis - Exp + a b a+b Exp - c d c+d Dis + Dis - Μάρτυρες Exp + a b (a+b) x f Exp - c d (c+d) x f a+c b+d a+c b+d ΟR = = Α E /Α 0 / Β Ε /Β 0 = = a/c / b/d = = [ ad / bc ] ΟR = = a/c / (a+b )x f/ (c+d)x f= = a/c / (a+b ) / (c+d) = = a/(a+b) / c/(c+d) = RR 132

Eάν οι ΜΑΡΤΥΡΕΣ είναι δείγμα του συνολικού πληθυσμού (και όχι δείγμα των μη-ασθενών ) και το δείγμα είναι αντιπροσωπευτικό ως προς την έκθεση... Dis + Dis - Μάρτυρες Exp + a b (a+b) x f Exp - c d (c+d) x f ΟR = = a/c / (a+b )x f/ (c+d)x f = a/c / (a+b ) / (c+d) = a/(a+b) / c/(c+d) = RR a+c b+d } Odds έκθεσης σε Ασθενείς προς Odds έκθεσης σε Μάρτυρες Κίνδυνος νόσησης σε Εκτεθειμένους προς Κίνδυνο νόσησης σε Μη εκτεθειμένους Eάν οι ΜΑΡΤΥΡΕΣ είναι δείγμα του συνολικού πληθυσμού (και όχι δείγμα των μη-ασθενών ) και το δείγμα είναι αντιπροσωπευτικό ως προς την έκθεση... Dis + Dis - Μάρτυρες Exp + a b (a+b) x f Exp - c d (c+d) x f OR= = Α E /Α 0 / N Ε x f/ N 0 x f = Α E /Α 0 / N Ε /N 0 =Α E /N Ε / Α 0 /N 0 = RR a+c b+d } Odds έκθεσης σε Ασθενείς προς Odds έκθεσης σε Μάρτυρες Κίνδυνος νόσησης σε Εκτεθειμένους προς Κίνδυνο νόσησης σε Μη εκτεθειμένους 133

Eάν οι ΜΑΡΤΥΡΕΣ είναι δείγμα του συνολικού πληθυσμού (και όχι δείγμα των μη-ασθενών ) και το δείγμα είναι αντιπροσωπευτικό ως προς την έκθεση... ΟR = = a/c / (a+b )x f/ (c+d)x f = a/c / (a+b ) / (c+d) = a/(a+b) / c/(c+d) = RR Dis + Dis - Μάρτυρες Exp + a b (a+b) x f Exp - c d (c+d) x f a+c b+d... τότε το ΟR αποτελεί εκτίμηση του RRχωρίς συστηματικό σφάλμα (unbiased estimate). Υπεισέρχεται δειγματοληψία: γίνεται εκτίμηση του RR (και όχι μέτρηση) OR διαφέρει από RR μόνο ως προς τυχαίο σφάλμα (ευρύτερα όρια αξιοπιστίας) Αυτός ο σχεδιασμός μελέτης έχει αποκληθεί case-cohort (Κ Rothman) Λογικό συμπέρασμα: Αν η συχνότητα της έκθεσης είναι υψηλότερη στους ασθενείς από την ομάδα ελέγχου τότε και το πηλίκο επίπτωσης πιθανότατα θα είναι μεγαλύτερο στους εκτεθειμένους από τους μη εκτεθειμένους 134

Παράδειγμα Επιδημία γαστρεντερίτιδας σε κτηριακό συγκρότημα γραφείων Σε μεγάλο κτηριακό συγκρότημα γραφείων, όπου εργάζονται περίπου 1400 άτομα, εμφανίστηκαν 37 κρούσματα γαστρεντερίτιδας. (Από την προκαταρκτική διερεύνηση προέκυψε η υπόθεση της συσχέτισης της επιδημίας με την καντίνα του συγκροτήματος). Πώς μπορούμε να εντοπίσουμε τους παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με νόσηση στην επιδημία αυτή; Για να διερευνηθούν οι ενδεχόμενοι παράγοντες κινδύνου, επιλέχθηκαν με τυχαιοποιημένο τρόπο 58 εργαζόμενοι στο κτήριο, στους οποίους δόθηκε το ίδιο ερωτηματολόγιο που δόθηκε στους ασθενείς. Προσαρμογή από: J Giesecke. Modern Infectious Disease Epidemiology. 2nd edition. 2002. p. 35-50. Παράδειγμα Ανοιχτός πληθυσμός μελέτη ασθενών-μαρτύρων (case-control study) χρήση Odds Ratio Odds έκθεσης στους ασθενείς OR = Odds έκθεσης στους μάρτυρες Ή ΟR = Α E /Α 0 / Β E /Β 0 = a/c / b/d A E : Ασθενείς Εκτεθειμένοι Dis + Dis Α 0 : Ασθενείς Μή-εκτεθειμένοι Exp + a b B E : Μάρτυρες Εκτεθειμένοι Exp c d B 0 : Μάρτυρες Μή-εκτεθειμένοι a+c b+d 135

Παράδειγμα Επιδημία γαστρεντερίτιδας σε κτηριακό συγκρότημα γραφείων Σε μεγάλο κτηριακό συγκρότημα γραφείων όπου εργάζονται περίπου 1400 άτομα, εμφανίστηκαν 37 κρούσματα γαστρεντερίτιδας. Για να διερευνηθούν οι ενδεχόμενοι παράγοντες κινδύνου, επιλέχθηκαν με τυχαιοποιημένο τρόπο 58 μάρτυρες. Γεύµα ή Ασθενείς Μάρτυρες % ασθενών φαγητό Έφαγαν εν έφαγαν Έφαγαν εν έφαγαν OR (95%CI) P µε έκθεση Γεύµα 22 Ιαν. 6 31 9 48 1,03 (0,33-3,19) 0,96 16% Γεύµα 23 Ιαν. 18 19 14 43 2,91 (1,20-7,03) 0,02 48% Σαλάτα 12 24 5 52 5,20 (1,65-16,4) 0,003 33% Σάντουϊτς 16 21 14 44 2,39 (0,99-5,80) 0,05 43% Κοτόπουλο 4 33 4 54 1,64 (0,38-6,70) 0,51 10% (n = 37) (n = 58) OR: Odds Ratio, 95%CI: ιάστηµα Αξιοπιστίας κατά 95%, P: τιµή κριτηρίου P Παράδειγμα Επιδημία γαστρεντερίτιδας σε κτηριακό συγκρότημα γραφείων Σε μεγάλο κτηριακό συγκρότημα γραφείων όπου εργάζονται περίπου 1400 άτομα, εμφανίστηκαν 37 κρούσματα γαστρεντερίτιδας. Για να διερευνηθούν οι ενδεχόμενοι παράγοντες κινδύνου, επιλέχθηκαν με τυχαιοποιημένο τρόπο 58 μάρτυρες. Γεύµα ή Ασθενείς Μάρτυρες % ασθενών φαγητό Έφαγαν εν έφαγαν Έφαγαν εν έφαγαν OR (95%CI) P µε έκθεση Γεύµα 22 Ιαν. 6 31 9 48 1,03 (0,33-3,19) 0,96 16% Γεύµα 23 Ιαν. 18 19 14 43 2,91 (1,20-7,03) 0,02 48% Σαλάτα 12 24 5 52 5,20 (1,65-16,4) 0,003 33% Σάντουϊτς 16 21 14 44 2,39 (0,99-5,80) 0,05 43% Κοτόπουλο 4 33 4 54 1,64 (0,38-6,70) 0,51 10% (n = 37) (n = 58) OR: Odds Ratio, 95%CI: ιάστηµα Αξιοπιστίας κατά 95%, P: τιµή κριτηρίου P 136

Παράδειγμα Επιδημία γαστρεντερίτιδας σε κτηριακό συγκρότημα γραφείων Σε μεγάλο κτηριακό συγκρότημα γραφείων όπου εργάζονται περίπου 1400 άτομα, εμφανίστηκαν 37 κρούσματα γαστρεντερίτιδας. Για να διερευνηθούν οι ενδεχόμενοι παράγοντες κινδύνου, επιλέχθηκαν με τυχαιοποιημένο τρόπο 58 μάρτυρες. Γεύµα ή Ασθενείς Μάρτυρες % ασθενών φαγητό Έφαγαν εν έφαγαν Έφαγαν εν έφαγαν OR (95%CI) P µε έκθεση Γεύµα 22 Ιαν. 6 31 9 48 1,03 (0,33-3,19) 0,96 16% Γεύµα 23 Ιαν. 18 19 14 43 2,91 (1,20-7,03) 0,02 48% Σαλάτα 12 24 5 52 5,20 (1,65-16,4) 0,003 33% Σάντουϊτς 16 21 14 44 2,39 (0,99-5,80) 0,05 43% Κοτόπουλο 4 33 4 54 1,64 (0,38-6,70) 0,51 10% (n = 37) (n = 58) OR: Odds Ratio, 95%CI: ιάστηµα Αξιοπιστίας κατά 95%, P: τιµή κριτηρίου P Βήματα σε μια μελέτη ασθενών ομάδας ελέγχου 1. Καθορισμός του ερευνητικού ερωτήματος 2. Επιλογή των περιστατικών 3. Επιλογή της κατάλληλης ομάδας ελέγχου 4. Μέτρηση της έκθεσης 5. Ανάλυση των δεδομένων 6. Επεξήγηση των αποτελεσμάτων και αναζήτηση πιθανών πηγών σφάλματος 137

Βήματα σε μια μελέτη ασθενών ομάδας ελέγχου 1. Καθορισμός του ερευνητικού ερωτήματος Η συγκεκριμένη έκθεση σχετίζεται με το συγκεκριμένο αποτέλεσμα / νόσο; Βήματα σε μια μελέτη ασθενών ομάδας ελέγχου 2. Επιλογή των περιστατικών: Ξεκάθαρος και σαφής ορισμός περιστατικού (κλινικός, εργαστηριακός κλπ.) Πηγές περιστατικών: οι ασθενείς να είναι αντιπροσωπευτικό δείγμα του συνόλου των ασθενών και όχι μόνο μιας ομάδας (π.χ. αυτών που νοσηλεύονται σε νοσοκομείο) Επίπτωση ή επιπολασμός; Επίπτωση: παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την έναρξη της νόσου Επιπολασμός: σχετίζεται με την επιβίωση και με τη συμπεριφορά της νόσου 138

Βήματα σε μια μελέτη ασθενών ομάδας ελέγχου 3. Επιλογή της κατάλληλης ομάδας ελέγχου Πηγές ομάδας ελέγχου: εξαρτάται από τις πηγές των περιστατικών. Συχνά χρησιμοποιούμενες πηγές (λίστες ιατρών, δεδομένα απογραφής κλπ.) μπορεί να μην είναι αξιόπιστες Όταν χρησιμοποιούνται ειδικές ομάδες πληθυσμού (π.χ. νοσηλευόμενοι, εθελοντές, υγιείς εργάτες) υπεισέρχεται σφάλμα επιλογής Πόσες ομάδες ελέγχου να χρησιμοποιήσουμε; Πάνω από μια, όταν δεν είμαστε σίγουροι ότι έχουμε αντιπροσωπευτικότητα Πόσους «μάρτυρες» ανά περιστατικό; Περισσότεροι από 1: αύξηση της στατιστικής ακρίβειας Συνήθως μέχρι 4 (περισσότεροι δεν αυξάνουν τη στατιστική δύναμη) Βήματα σε μια μελέτη ασθενών ομάδας ελέγχου 3. Επιλογή της κατάλληλης ομάδας ελέγχου Πρέπει οι «μάρτυρες» να είναι «ταιριασμένοι» με τους ασθενείς (matching); Όσο πιο πολλά τα χαρακτηριστικά που ταιριάζουν, τόσο πιο δύσκολη η ανεύρεση «μαρτύρων» Πρέπει να διαφέρουν ως προς την έκθεση που μας ενδιαφέρει Ατομικό ομαδικό επίπεδο «Ταιριασμένη» σχεδίαση σημαίνει και «ταιριασμένη» ανάλυση (υπεισέρχεται συστηματικό σφάλμα που απαλείφεται με συγκεκριμένες στατιστικές μεθόδους) Δε μπορούμε να εξετάσουμε την επίδραση των «ταιριασμένων» χαρακτηριστικών χρησιμοποιούμε χαρακτηριστικά των οποίων τη σχέση με το νόσημα κατανοούμε απόλυτα Να αποφύγουμε την υπερβολή (overmatching): κρύβουμε τη συσχέτιση 139

Βήματα σε μια μελέτη ασθενών ομάδας ελέγχου 4. Μέτρηση της έκθεσης Σε ποια χρονική περίοδο θα μετρήσουμε την έκθεση; H έκθεση μπορεί να έγινε πολλά χρόνια πριν Η έκθεση δε πρέπει να επηρεάζεται από το αποτέλεσμα (ανάδρομη αιτιότητα reverse causality) Περιορισμός του σφάλματος πληροφορίας (information bias) Προτιμούμε αντικειμενικές μετρήσεις παρά υποκειμενικές Χρησιμοποιούμε μετρήσεις της έκθεσης που έγιναν πριν να συμβεί η έκβαση Ο ερευνητής να μη γνωρίζει αν ο εξεταζόμενος είναι ασθενής ή όχι (blinding) Βήματα σε μια μελέτη ασθενών ομάδας ελέγχου 5. Ανάλυση των δεδομένων Δε μπορούμε να υπολογίσουμε τον ακριβή επιπολασμό της έκθεσης στον γενικό πληθυσμό (δειγματοληψία) Δε μπορούμε να μετρήσουμε την επίπτωση μιας νόσου στο γενικό πληθυσμό Δε χρησιμοποιούμε σχετικό κίνδυνο (RR)αλλά πηλίκο συμπληρωματικών πιθανοτήτων(or) Όταν υπάρχουν περισσότερα από ένα επίπεδα έκθεσης, χρησιμοποιούμε το πρώτο ως βάση σύγκρισης (συνηθέστερα τους μη εκτεθειμένους) 140

Βήματα σε μια μελέτη ασθενών ομάδας ελέγχου 6. Επεξήγηση των αποτελεσμάτων και αναζήτηση πιθανών πηγών σφάλματος Έλεγχος συγχυτικών παραγόντων: Στο επίπεδο της σχεδίασης: περιορισμός και «ταίριασμα» Στο επίπεδο της ανάλυσης: ανάλυση κατά στρώματα και παλινδρόμηση Έλεγχος για συστηματικά σφάλματα: Σφάλματα επιλογής Σφάλματα πληροφορίας Σφάλματα ανάκλησης Σφάλματα παρατηρητή Βήματα σε μια μελέτη ασθενών ομάδας ελέγχου 6. Επεξήγηση των αποτελεσμάτων και αναζήτηση πιθανών πηγών σφάλματος Έλεγχος για σφάλματα μέτρησης (δυσταξινόμηση) Περιορισμός τυχαίου σφάλματος: Μέγεθος δείγματος Κατάλληλη στατιστική επεξεργασία 141

Πλεονεκτήματα των μελετών ασθενών ομάδας ελέγχου Σπάνια νοσήματα Πολλές διαφορετικές εκθέσεις Μακρά λανθάνουσα περίοδος Ταχύτητα Χαμηλό κόστος Μικρό μέγεθος δείγματος Διαθέσιμα δεδομένα Χωρίς ηθικά διλήμματα Περιορισμοί των μελετών ασθενών ομάδας ελέγχου Αδυναμία απ ευθείας υπολογισμού του Σχετικού Κινδύνου Ακατάλληλες για σπάνιες εκθέσεις Δύσκολη η τεκμηρίωση διαχρονικής σχέσης μεταξύ έκθεσης και νόσου Συστηματικά σφάλματα +++ Στην επιλογή της ομάδας ελέγχου Στην ανάκληση πληροφοριών Απώλεια της ακρίβειας λόγω της δειγματοληψίας 142

Διερεύνηση επιδημιών: Αρχές και Πρακτικά Βήματα Τι είναι επιδημία «Η εμφάνιση αριθμού κρουσμάτων σαφώς μεγαλύτερου από το αναμενόμενο» ανάγκη ορισμού κρούσματος ανάγκη πληροφοριών για συνηθισμένη συχνότητα νόσου (επιδημιολογική επιτήρηση) 143

Φάσεις διερεύνησης επιδημίας Αρχική εκτίμηση και ενέργειες Διαμόρφωση υποθέσεων Περιγραφική επιδημιολογία Περιβαλλοντικός έλεγχος Διατύπωση υποθέσεων (για παθογόνο αίτιο, αγωγό παθογόνου, αλληλουχία γεγονότων που οδήγησαν στην επιδημία) Έλεγχος υποθέσεων (τεκμηρίωση, επιβεβαίωση) Αναλυτική επιδημιολογία Ειδικές μελέτες Μέτρα ελέγχου και πρόληψης Έκθεση και επικοινωνία αποτελεσμάτων Αρχική εκτίμηση / ενέργειες Πρόκειται πράγματι για επιδημία ; Επιβεβαίωση διάγνωσης, αίσθηση κλινικού φάσματος Λήψη άμεσων μέτρων ελέγχου της επιδημίας Χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση ; Ρύθμιση πρακτικών ζητημάτων για διερεύνηση 144

Πρόκειται πράγματι για επιδημία; Εκτίμηση του μεγέθους του προβλήματος (αριθ. κρουσμάτων, σοβαρότητα, θάνατοι κλπ.) Λήψη πληροφοριών για συνηθισμένη συχνότητα νόσου (ποια η αναμενόμενη συχνότητα ;) Τι δείγματα έχουν ληφθεί, τι εργαστηριακοί έλεγχοι έχουν γίνει, υπάρχουν αποτελέσματα ; Υπάρχουν αλλαγές στον τρόπο δήλωσης / κλινικές πρακτικές ; Υπάρχουν εμφανείς σχέσεις μεταξύ κρουσμάτων ; Υπάρχει εμφανές περιβαλλοντικό αίτιο ; Επιβεβαίωση διάγνωσης Ανασκόπηση του ιστορικού ορισμένων τυπικών περιπτώσεων Επικοινωνία με γιατρούς / επαγγελματίες υγείας που νοσήλευσαν ασθενείς Λήψη ιστορικού / εξέταση ορισμένων περιπτώσεων Συζήτηση για εξετάσεις / ποιότητα δειγμάτων με εμπλεκόμενα εργασήρια Αναζήτηση βιβλιογραφίας, συμβουλή από ειδικούς Κατανοήστε καλά την κλινική εικόνα και το κλινικό φάσμα των εκδηλώσεων 145

Λήψη άμεσων μέτρων ελέγχου της επιδημίας (εάν έχει θέση) Απομάκρυνση συμπτωματικών χειριστών τροφίμων Πρόληψη μετάδοσης από άτομο σε άτομο Εμβολιασμός Καθαρισμός / απολύμανση χώρων Τροποποίηση πρακτικών μη εφαρμογής προδιαγραφών Αναστολή λειτουργίας καταστημάτων, ανάκληση προϊόντων (προσωρινά, π.χ. βάσει μη τήρησης προδιαγραφών) Χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση της επιδημίας; Συνεχίζεται η εμφάνιση κρουσμάτων ; Πρόκειται για σοβαρό συμβάν; (έκταση, βαρύτητα) Έχει αδιευκρίνιστη αιτία ; Υπάρχει κίνδυνος υποτροπής ; 146

Ρύθμιση πρακτικών ζητημάτων για τη διερεύνηση Ποιοί φορείς πρέπει να συμμετέχουν ; Κατάλογος τροφίμων που καταναλώθηκαν κλπ. Λήψη δειγμάτων (π.χ. τρόφιμα, κόπρανα κλπ.) Ορισμός ομάδας διερεύνησης και ρόλου κάθε μέλους Πρακτικές οργανωτικές/διοικητικές ρυθμίσεις Ορισμός υπεύθυνου ομάδας για επικοινωνία με ΜΜΕ Περιγραφική επιδημιολογία- 1 Ορισμός κρούσματος Αναζήτηση κρουσμάτων Συλλογή στοιχείων Ανάλυση στοιχείων Σύνθεση: διατύπωση υποθέσεων 147

Περιγραφική επιδημιολογία- 2 Ορισμός κρούσματος και αναζήτηση κρουσμάτων Ορισμός κρούσματος ευαισθησία και ειδικότητα ορισμού κρούσματος Ορισμός πληθυσμού σε κίνδυνο Κατάλογος προσκεκλημένων, εργαζομένων κλπ. Εκτίμηση εάν άλλες ομάδες είναι εκτεθειμένες Συνεννόηση με αρχές δημόσιας υγείας για κρούσματα αλλού Αναζήτηση κρουσμάτων Ρωτήστε ασθενείς εάν γνωρίζουν άλλους προσβεβλημένους Επικοινωνία με υπηρεσίες υγείας Μελέτη από σπίτι σε σπίτι Δημόσια ανακοίνωση Τα πρώτα περιστατικά μπορεί να μηνείναι αντιπροσωπευτικά συνόλου Περιγραφική επιδημιολογία- 3 Παράδειγμα ορισμού κρούσματος «Όλα τα παιδιά της Γ Γυμνασίου του 2ου Γυμνασίου τα οποία έλαβαν μέρος στην εκδρομή της 20 Νοεμβρίου και αρρώστησαν με εμέτους και/ή διάρροια ανάμεσα στις 12 το μεσημέρι της 20ης και τις 12 τα μεσάνυχτα της 21ης Νοεμβρίου.» Ποια είναι τα χαρακτηριστικά αυτού του ορισμού; 148

Περιγραφική επιδημιολογία- 4 Συλλογή και ανάλυση στοιχείων Χρόνος (time) περιλ. επιδημική καμπύλη Τόπος(place) περιλ. τόπο κατοικίας, εργασίας, ταξιδιού κλπ. Άτομα(person) ηλικία και φύλο άλλες δημογραφικές πληροφορίες κλινικές εκδηλώσεις ευρήματα εργαστηριακών εξετάσεων Θυμηθείτε: χρησιμοποιήστε ενιαία μορφή καταγραφής πληροφοριών οργανώστε καλά τη συλλογή πληροφοριών (καλή εικόνα συνόλου κρουσμάτων) στοιχεία για παρονομαστές!! Ερωτηματολόγια Μημεταφράζετε ερωτηματολόγια και φόρμες συλλογής στοιχείων Προσαρμόστε τα στο τοπικό πλαίσιο: κοινωνικό / πολιτιστικό / υπηρεσιών υγείας. 149

Ερωτηματολόγια Παράδειγμα ερωτηματολογίου για τροφιμογενές νόσημα -Ονοματεπώνυμο:... -Ηλικία:... έτη -Φύλο: Α Θ - Ασθενής: Οχι Nαι ΕΑΝ ΑΣΘΕΝΗΣ: -Έναρξη συμπτωμάτων:.../.../...(ημ/νία)... (ώρα) - Πυρετός Οχι Nαι- Κοιλιακός πόνος Οχι Nαι - Ναυτία Οχι Nαι- Διάρροια Οχι Nαι - Έμετοι Οχι Nαι- Αιμορραγικές κενώσεις Οχι Nαι -Διάρκεια συμπτωμάτων:... -Θεραπεία:... - Νοσηλεία: Οχι Nαι -Έκβαση:... -Εργαστηριακές εξετάσεις:... Ερωτηματολόγια Παράδειγμα ερωτηματολογίου για τροφιμογενές νόσημα (συνέχεια) Γεύμα 1 Γεύμα 2 Γεύμα 3 Γεύμα 4 Ημ/νία-ώρα Ημ/νία-ώρα Ημ/νία-ώρα Ημ/νία-ώρα............ Τόπος γεύματος:............ Τροφές που καταναλώθηκαν:................................................ 150

Επιδημική καμπύλη- 1 Aριθµός κρουσµάτων 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Ηµεροµηνία Επιδημία από κοινή σημειακή πηγή Επιδημική καμπύλη- 2 Αριθµός κρουσµάτων 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Ηµεροµηνία Επιδημία από συνεχή κοινή πηγή 151

Επιδημική καμπύλη- 3 Aριθµός κρουσµάτων 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Ηµεροµηνία Επιδημία με μετάδοση από άτομο σε άτομο Τόπος + 152

Κατανομή κατά ηλικία και φύλο Άρρενες Θήλεις 70+ ετών 60-69 ετ. 50-59 ετ. 40-49 ετ. 30-39 ετ. 20-29 ετ. 10-19 ετ. 5-9 ετ. 1-4 ετ. <1 έτους 6 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 Αριθµός κρουσµάτων Πηλίκο προσβολής (attack rate) Αριθ. εκτεθειμένων ατόμων που ασθένησαν Πηλίκο Προσβολής = Σύνολο εκτεθειμένων ατόμων Ανάγκη παρονομαστή (Σύνολο εκτεθειμένων) AR = Α E / N E 153

Περιβαλλοντικός έλεγχος- 1 Περιβαλλοντικός έλεγχος- 2 Πληροφορίες για συνηθισμένες πρακτικές Επιθεώρηση εγκαταστάσεων και πρακτικών Λήψη δειγμάτων Πληροφορίες για αποθήκευση και χειρισμό τροφίμων (ψυχρήθερμή αλυσίδα) Πληροφορίες για προσωπικό (ιατρικό ιστορικό, ταξίδια κλπ.) Σχεδιαγράμματα χώρου, χάρτες Ανάγκη ειδικού επόπτη υγείας Έχετε τα μάτια ανοιχτά για «μη αναμενόμενα» στοιχεία ή πληροφορίες 154

Διατύπωση υποθέσεων Για παθογόνο αγωγό (π.χ. τρόφιμο) οδός μετάδοσης περιβαλλοντικοί παράγοντες που ευνόησαν επιδημία Από Συμπτώματα και χρόνο επώασης Επιδημική καμπύλη και κατανομή κατά τόπο Κατανομή κατά ηλικία και φύλο Ανασκόπηση όλων των διαθέσιμων στοιχείων Προηγούμενη εμπειρία, βιβλιογραφία Παράδειγμα A Γαστρεντερίτιδα μετά από πρωτοχρονιάτικο γεύμα 15 άτομα έλαβαν μέρος σε πρωτοχρονιάτικο γεύμα. Στις επόμενες24 ώρες, 5από αυτούς αρρώστησαν με γαστρεντερίτιδα. Στο γεύμα προσφέρθηκαν διάφορα φαγητά και όπως συνήθως σε τέτοιες περιπτώσεις δεν έφαγαν όλοι οι συνδαιτυμόνες τα ίδια πράγματα. Πώς μπορούμε να εντοπίσουμε το φαγητό που αποτέλεσε τον αγωγό του παθογόνου; Προσαρμογή από: J Giesecke. Modern Infectious Disease Epidemiology. 2nd edition. 2002. p. 26-34. 155

Παράδειγμα A Κλειστός πληθυσμός αναδρομική μελέτη σειρών (retrospective cohort study) χρήση Λόγου Κινδύνων (Risk Ratio) Κίνδυνος νόσησης στους εκτεθειμένους ΛΚ = RR = Κίνδυνος νόσησης στους μη-εκτεθειμένους Ή RR = R E /R 0 = Α E /N E / Α 0 /N 0 = a/(a+b) / c/(c+d) A E : Ασθενείς Εκτεθειμένοι Dis + Dis Α 0 : Ασθενείς Μή-εκτεθειμένοι Exp + a b a+b Ν E : Σύνολο Εκτεθειμένων Ν 0 : Σύνολο Μη-εκτεθειμένων Exp c d c+d Παράδειγμα A Γαστρεντερίτιδα μετά από πρωτοχρονιάτικο γεύμα 15 άτομα έλαβαν μέρος σε πρωτοχρονιάτικο γεύμα. Στις επόμενες 24 ώρες, 5 από αυτούς αρρώστησαν με γαστρεντερίτιδα. 156

Παράδειγμα A Γαστρεντερίτιδα μετά από πρωτοχρονιάτικο γεύμα 15 άτομα έλαβαν μέρος σε πρωτοχρονιάτικο γεύμα. Στις επόμενες 24 ώρες, 5 από αυτούς αρρώστησαν με γαστρεντερίτιδα. Έφαγαν εν έφαγαν % ασθενών Φαγητό Ασθενείς Σύνολο AR Ασθενείς Σύνολο AR RR (95%CI) P µε έκθεση Ψάρι 2 10 20% 3 5 60% 0,33 (0,08-1,39) 0,13 40% Κρέας 4 5 80% 1 10 10% 8,00 (1,18-54,0) 0,009 80% Ρύζι 3 7 43% 2 8 25% 1,71 (0,39-7,48) 0,48 60% Σαλάτα 1 3 33% 4 12 33% 1,00 (0,17-5,98) 0,64 20% Γλυκό 4 11 36% 1 4 25% 1,45 (0,22-9,43) 0,69 80% AR: Πηλίκο Προσβολής, RR: Λόγος Κινδύνων, 95%CI: ιάστηµα Αξιοπιστίας κατά 95% P: τιµή κριτηρίου P Παράδειγμα A Γαστρεντερίτιδα μετά από πρωτοχρονιάτικο γεύμα 15 άτομα έλαβαν μέρος σε πρωτοχρονιάτικο γεύμα. Στις επόμενες 24 ώρες, 5 από αυτούς αρρώστησαν με γαστρεντερίτιδα. Έφαγαν εν έφαγαν % ασθενών Φαγητό Ασθενείς Σύνολο AR Ασθενείς Σύνολο AR RR (95%CI) P µε έκθεση Ψάρι 2 10 20% 3 5 60% 0,33 (0,08-1,39) 0,13 40% Κρέας 4 5 80% 1 10 10% 8,00 (1,18-54,0) 0,009 80% Ρύζι 3 7 43% 2 8 25% 1,71 (0,39-7,48) 0,48 60% Σαλάτα 1 3 33% 4 12 33% 1,00 (0,17-5,98) 0,64 20% Γλυκό 4 11 36% 1 4 25% 1,45 (0,22-9,43) 0,69 80% AR: Πηλίκο Προσβολής, RR: Λόγος ΠΜΣ Κινδύνων, Ιατρικής ΑΠΘ 95%CI: 2009-10 Επιδημιολογία ιάστηµα Αξιοπιστίας κατά 95% P: τιµή κριτηρίου P 157

Παράδειγμα A Γαστρεντερίτιδα μετά από πρωτοχρονιάτικο γεύμα 15 άτομα έλαβαν μέρος σε πρωτοχρονιάτικο γεύμα. Στις επόμενες 24 ώρες, 5 από αυτούς αρρώστησαν με γαστρεντερίτιδα. Έφαγαν εν έφαγαν % ασθενών Φαγητό Ασθενείς Σύνολο AR Ασθενείς Σύνολο AR RR (95%CI) P µε έκθεση Ψάρι 2 10 20% 3 5 60% 0,33 (0,08-1,39) 0,13 40% Κρέας 4 5 80% 1 10 10% 8,00 (1,18-54,0) 0,009 80% Ρύζι 3 7 43% 2 8 25% 1,71 (0,39-7,48) 0,48 60% Σαλάτα 1 3 33% 4 12 33% 1,00 (0,17-5,98) 0,64 20% Γλυκό 4 11 36% 1 4 25% 1,45 (0,22-9,43) 0,69 80% AR: Πηλίκο Προσβολής, RR: Λόγος ΠΜΣ Κινδύνων, Ιατρικής ΑΠΘ 95%CI: 2009-10 Επιδημιολογία ιάστηµα Αξιοπιστίας κατά 95% P: τιµή κριτηρίου P Παράδειγμα B Επιδημία γαστρεντερίτιδας σε κτηριακό συγκρότημα γραφείων Σε μεγάλο κτηριακό συγκρότημα γραφείων, όπου εργάζονται περίπου 1400 άτομα, εμφανίστηκαν 37 κρούσματα γαστρεντερίτιδας. (Από την προκαταρκτική διερεύνηση προέκυψε η υπόθεση της συσχέτισης της επιδημίας με την καντίνα του συγκροτήματος). Πώς μπορούμε να εντοπίσουμε τους παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με νόσηση στην επιδημία αυτή; Για να διερευνηθούν οι ενδεχόμενοι παράγοντες κινδύνου, επιλέχθηκαν με τυχαιοποιημένο τρόπο 58 εργαζόμενοι στο κτήριο, στους οποίους δόθηκε το ίδιο ερωτηματολόγιο που δόθηκε στους ασθενείς. Προσαρμογή από: J Giesecke. Modern Infectious Disease Epidemiology. 2nd edition. 2002. p. 35-50. 158

Παράδειγμα B Ανοιχτός πληθυσμός μελέτη ασθενών-μαρτύρων (case-control study) χρήση Odds Ratio Odds έκθεσης στους ασθενείς OR = Odds έκθεσης στους μάρτυρες Ή ΟR = Α E /Α 0 / Β E /Β 0 = a/c / b/d A E : Ασθενείς Εκτεθειμένοι Dis + Dis Α 0 : Ασθενείς Μή-εκτεθειμένοι Exp + a b B E : Μάρτυρες Εκτεθειμένοι Exp c d B 0 : Μάρτυρες Μή-εκτεθειμένοι a+c b+d Παράδειγμα B Επιδημία γαστρεντερίτιδας σε κτηριακό συγκρότημα γραφείων Σε μεγάλο κτηριακό συγκρότημα γραφείων όπου εργάζονται περίπου 1400 άτομα, εμφανίστηκαν 37 κρούσματα γαστρεντερίτιδας. Για να διερευνηθούν οι ενδεχόμενοι παράγοντες κινδύνου, επιλέχθηκαν με τυχαιοποιημένο τρόπο 58 μάρτυρες. 159

Παράδειγμα B Επιδημία γαστρεντερίτιδας σε κτηριακό συγκρότημα γραφείων Σε μεγάλο κτηριακό συγκρότημα γραφείων όπου εργάζονται περίπου 1400 άτομα, εμφανίστηκαν 37 κρούσματα γαστρεντερίτιδας. Για να διερευνηθούν οι ενδεχόμενοι παράγοντες κινδύνου, επιλέχθηκαν με τυχαιοποιημένο τρόπο 58 μάρτυρες. Γεύµα ή Ασθενείς Μάρτυρες % ασθενών φαγητό Έφαγαν εν έφαγαν Έφαγαν εν έφαγαν OR (95%CI) P µε έκθεση Γεύµα 22 Ιαν. 6 31 9 48 1,03 (0,33-3,19) 0,96 16% Γεύµα 23 Ιαν. 18 19 14 43 2,91 (1,20-7,03) 0,02 48% Σαλάτα 12 24 5 52 5,20 (1,65-16,4) 0,003 33% Σάντουϊτς 16 21 14 44 2,39 (0,99-5,80) 0,05 43% Κοτόπουλο 4 33 4 54 1,64 (0,38-6,70) 0,51 10% (n = 37) (n = 58) OR: Odds Ratio, 95%CI: ιάστηµα Αξιοπιστίας κατά 95%, P: τιµή κριτηρίου P Παράδειγμα B Επιδημία γαστρεντερίτιδας σε κτηριακό συγκρότημα γραφείων Σε μεγάλο κτηριακό συγκρότημα γραφείων όπου εργάζονται περίπου 1400 άτομα, εμφανίστηκαν 37 κρούσματα γαστρεντερίτιδας. Για να διερευνηθούν οι ενδεχόμενοι παράγοντες κινδύνου, επιλέχθηκαν με τυχαιοποιημένο τρόπο 58 μάρτυρες. Γεύµα ή Ασθενείς Μάρτυρες % ασθενών φαγητό Έφαγαν εν έφαγαν Έφαγαν εν έφαγαν OR (95%CI) P µε έκθεση Γεύµα 22 Ιαν. 6 31 9 48 1,03 (0,33-3,19) 0,96 16% Γεύµα 23 Ιαν. 18 19 14 43 2,91 (1,20-7,03) 0,02 48% Σαλάτα 12 24 5 52 5,20 (1,65-16,4) 0,003 33% Σάντουϊτς 16 21 14 44 2,39 (0,99-5,80) 0,05 43% Κοτόπουλο 4 33 4 54 1,64 (0,38-6,70) 0,51 10% (n = 37) (n = 58) OR: Odds Ratio, 95%CI: ιάστηµα Αξιοπιστίας κατά 95%, P: τιµή κριτηρίου P 160

Παράδειγμα B Επιδημία γαστρεντερίτιδας σε κτηριακό συγκρότημα γραφείων Σε μεγάλο κτηριακό συγκρότημα γραφείων όπου εργάζονται περίπου 1400 άτομα, εμφανίστηκαν 37 κρούσματα γαστρεντερίτιδας. Για να διερευνηθούν οι ενδεχόμενοι παράγοντες κινδύνου, επιλέχθηκαν με τυχαιοποιημένο τρόπο 58 μάρτυρες. Γεύµα ή Ασθενείς Μάρτυρες % ασθενών φαγητό Έφαγαν εν έφαγαν Έφαγαν εν έφαγαν OR (95%CI) P µε έκθεση Γεύµα 22 Ιαν. 6 31 9 48 1,03 (0,33-3,19) 0,96 16% Γεύµα 23 Ιαν. 18 19 14 43 2,91 (1,20-7,03) 0,02 48% Σαλάτα 12 24 5 52 5,20 (1,65-16,4) 0,003 33% Σάντουϊτς 16 21 14 44 2,39 (0,99-5,80) 0,05 43% Κοτόπουλο 4 33 4 54 1,64 (0,38-6,70) 0,51 10% (n = 37) (n = 58) OR: Odds Ratio, 95%CI: ιάστηµα Αξιοπιστίας κατά 95%, P: τιµή κριτηρίου P Eάν οι ΜΑΡΤΥΡΕΣ είναι δείγμα του συνολικού πληθυσμού (και όχι δείγμα των μη-ασθενών ) και το δείγμα είναι αντιπροσωπευτικό ως προς την έκθεση... Dis + Dis - Exp + a b a+b Exp - c d c+d Dis + Dis - Μάρτυρες Exp + a b (a+b) x f Exp - c d (c+d) x f a+c b+d a+c b+d ΟR = = Α E /Α 0 / Β Ε /Β 0 = = a/c / b/d = = [ ad / bc ] ΟR = = a/c / (a+b )x f/ (c+d)x f= = a/c / (a+b ) / (c+d) = = a/(a+b) / c/(c+d) = RR 161

Eάν οι ΜΑΡΤΥΡΕΣ είναι δείγμα του συνολικού πληθυσμού (και όχι δείγμα των μη-ασθενών ) και το δείγμα είναι αντιπροσωπευτικό ως προς την έκθεση... Dis + Dis - Μάρτυρες Exp + a b (a+b) x f Exp - c d (c+d) x f ΟR = = a/c / (a+b )x f/ (c+d)x f = a/c / (a+b ) / (c+d) = a/(a+b) / c/(c+d) = RR a+c b+d Odds έκθεσης σε Ασθενείς προς Odds έκθεσης σε Μάρτυρες Κίνδυνος νόσησης } σε Εκτεθειμένους προς Κίνδυνο νόσησης σε Μη εκτεθειμένους Eάν οι ΜΑΡΤΥΡΕΣ είναι δείγμα του συνολικού πληθυσμού (και όχι δείγμα των μη-ασθενών ) και το δείγμα είναι αντιπροσωπευτικό ως προς την έκθεση... Dis + Dis - Μάρτυρες Exp + a b (a+b) x f Exp - c d (c+d) x f OR= = Α E /Α 0 / N Ε x f/ N 0 x f = Α E /Α 0 / N Ε /N 0 =Α E /N Ε / Α 0 /N 0 = RR a+c b+d } Odds έκθεσης σε Ασθενείς προς Odds έκθεσης σε Μάρτυρες Κίνδυνος νόσησης σε Εκτεθειμένους προς Κίνδυνο νόσησης σε Μη εκτεθειμένους 162

Eάν οι ΜΑΡΤΥΡΕΣ είναι δείγμα του συνολικού πληθυσμού (και όχι δείγμα των μη-ασθενών ) και το δείγμα είναι αντιπροσωπευτικό ως προς την έκθεση... ΟR = = a/c / (a+b )x f/ (c+d)x f = a/c / (a+b ) / (c+d) = a/(a+b) / c/(c+d) = RR Dis + Dis - Μάρτυρες Exp + a b (a+b) x f Exp - c d (c+d) x f a+c b+d... τότε το ΟR αποτελεί εκτίμηση του RRχωρίς συστηματικό σφάλμα (unbiased estimate). γίνεται εκτίμηση του RR (και όχι μέτρηση) OR διαφέρει από RR μόνο ως προς τυχαίο σφάλμα (ευρύτερα όρια αξιοπιστίας) Αυτός ο σχεδιασμός μελέτης έχει αποκληθεί case-cohort (Κ Rothman) ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΗ ΕΠΙΤΗΡΗΣΗ SURVEILLANCE Αρχές και Αναγκαιότητα 163

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΗ ΕΠΙΤΗΡΗΣΗ SURVEILLANCE Συνεχήςσυλλογή στοιχείων, καταχώρηση, επεξεργασία, ανάλυσητων αποτελεσμάτων και διάθεση τους σ αυτούς που πρέπει να πάρουν αποφάσεις για τη λήψη μέτρωνπροστασίας της Δημόσιας Υγείας. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΗ ΕΠΙΤΗΡΗΣΗ SURVEILLANCE Κύρια χαρακτηριστικά: Συστηματική και συνεχιζόμενη Ανάλυση και ερμηνεία δεδομένων Επιστημονική εγκυρότητα Μαχόμενος χαρακτήρας με στόχο την πράξη Δημόσιας Υγείας Επικοινωνία, Διασπορά πληροφοριών Συνεργασία φορέων και ατόμων 164

Το σημερινό πλαίσιο: χαρακτηριστικά λοιμωδών νοσημάτων Γιατί οι ανεπτυγμένες χώρες δεν φοβούνται τις λοιμώξεις υψηλό βιοτικό επίπεδο εμβολιασμοί αντιβιοτικά μηχανισμοί ελέγχου καλό σύστημα υγείας Τα αντιβιοτικά και τα εµβόλια έχουν προσθέσει 10 χρόνια στο προσδόκιµο επιβίωσης των ανεπτυγµένων χωρών 165

Τα πράγματα όμως αλλάζουν Αυξημένη κυκλοφορία αγαθών και πληθυσμών Οικολογικές αλλαγές Νέες μέθοδοι παραγωγής τροφίμων Μικροβιακή αντοχή = αντίσταση στα αντιβιοτικά Σχέσεις που διαφοροποιούνται (μεγαλουπόλεις, σεξουαλικές σχέσεις) Κοινωνική αποδιάρθρωση (πόλεμοι) 166

Εμφανίζονται νέα νοσήματα 1977 Ebola virus 1989Hepatitis C 1977 Legionaire's disease 1991Venezuelan HF 1977 Hantaan virus 1992New cholera strain 1977 Campylobacter 1992Bacillary angiomatosis 1980 HTLV I 1993Four-corner disease 1981 STSS 1994Brazilian HF ("tampon disease") 1996HHV-8 (Kaposis sarcoma) 1982 E.coli O:157 (EHEC) 1996 variant Creutzfeldt-Jakob's 1982 HTLV II disease 1982 Borrelia 1998Bird influenza in 1983 HIV Hongkong 1983 Helicobacter pylori 1999Nipah virus 2000 West Nile fever in US 1988 HHV-6 2003 SARS corona virus 1989 Erlichiosis Τα «παλιά και ξεχασμένα» επανέρχονται Μικροβιακή αντοχή = αντίσταση στα αντιβιοτικά Ανεπάρκειες των υπηρεσιών υγείας Κοινωνική αποδιάρθρωση (πόλεμοι) 167

168

Και με τα χρόνια νοσήματα; Καρκίνος του τραχήλου της μήτρας human papillomavirus Έκτος πιο κοινός καρκίνος παγκοσμίως Γαστρίτιδα, γαστρικό και έλκος δωδεκαδακτύλου Helicobacter pylori Πρωτοπαές ηπατικό Cα Ηπατίτιδα Β, C Επιδημιολογική Επιτήρηση: Στόχοι Άμεση ανίχνευση και έλεγχος επιδημιών Πρόβλεψη επιδημιών Εντοπισμός Κρουσμάτων Παρακολούθηση διαχρονικών τάσεων για νοσήματα και καταστάσεις Εκτίμηση επίπτωσης Εκτίμηση διασποράς Προσδιορισμός παραγόντων κινδύνου 169

Επιδημιολογική Επιτήρηση: Στόχοι Αξιολόγηση δράσεων Δημόσιας Υγείας Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας μιας παρέμβασης ή ενός προγράμματος Έλεγχος ασφάλειας νέων φαρμάκων και ανθεκτικότητας μικροβίων Διαμόρφωση των προτεραιοτήτων για τη Δημόσια Υγεία Κατανόηση της φυσικής πορείας νοσημάτων ή συμβάντων υγείας Ανίχνευση επιδηµιών Περιστατικά οξείας αιμορραγικής διάρροιας σε μια αγροτική περιοχή κατά τους μήνες Ιανουάριο 1994- Aπρίλιο 1995 120 100 περιστατικά 80 60 40 20 0 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 170

Έλεγχος της αποτελεσματικότητας παρεμβάσεων και προγραμμάτων Περιστατικά πολιοµυελίτιδας σε παιδιά µιας αγροτικής περιοχής στα οποία αποµονώθηκε ο άγριος τύπος του ιού, 1980-1996 250 200 NID περιστατικά 150 NID 100 50 0 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 Έλεγχος της αποτελεσματικότητας παρεμβάσεων και προγραμμάτων Ολοκλήρωση θεραπευτικού σχήµατος και ίαση σε περιπτώσεις φυµατίωσης, 1994-1997 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 1994 1995 1996 1997 περιστατικά ολοκλήρωση ίαση 171

Παρακολούθηση διαχρονικών τάσεων νοσημάτων και καταστάσεων Περιπτώσεις µε AIDS σε µια αστική περιοχή, 1990-2004 700 600 500 400 300 200 100 0 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 0 1 2 3 4 Επιδημιολογική Επιτήρηση vsεπιδημιολογική Έρευνα ιάρκεια συλλογής δεδοµένων Μέθοδος συλλογής δεδοµένων Ποσότητα στοιχείων ιακίνηση πληροφορίας Χρήση δεδοµένων Συνεχής Περιορισµένη Μέρος της ρουτίνας Ειδική διαδικασία Εµπλέκονται πολλοί ή λίγοι επαγγελµατίες υγείας Αδρή Λεπτοµερής Τακτική Σποραδική Με ή χωρίς άµεση ανάδραση ιαµόρφωση ή έλεγχος ερευνητικής υπόθεσης Ανίχνευση του προβλήµατος Παρακολούθηση τάσεων Λεπτοµερής ΠΜΣ Ιατρικής ΑΠΘ 2009-10 περιγραφή Επιδημιολογία 172

Επιδημιολογική Επιτήρηση: Βασικές Αρχές Σύστηµα Υγείας Κέντρο Ελέγχου Νοσηµάτων Νόσηµα Στην πράξη. Αναµενόµενες αλλαγές Λήψη µέτρων ήλωση Απόφαση (Feedback) εδοµένα Επεξεργασία και Ανάλυση Πληροφορία 10+1 βήματα σχεδιασμού Καθορισμός στόχων Καθορισμός βασικών χαρακτηριστικών Ανάπτυξη ορισμών κρούσματος Καθορισμός πηγών στοιχείων Ανάπτυξη εργαλείου συλλογής Καθορισμός ροής δεδομένων Ανάπτυξη και έλεγχος τρόπου ανάλυσης στοιχείων Δοκιμή μεθόδων στην πράξη Σχεδιασμός τρόπων ερμηνείας και απόκρισης Σχεδιασμός μηχανισμών διάχυσης πληροφοριών Αξιολόγηση 173

Επιδημιολογική Επιτήρηση: Καθορισμός στόχων Specific Ειδική Measurable- Μετρήσιμη Action oriented Παρεμβατική Realistic Ρεαλιστική Timely Έγκαιρη Καθορισμός βασικών χαρακτηριστικών Τύποι συστημάτων επιδημιολογικής επιτήρησης στην Ελλάδα: Υποχρεωτικής δήλωσης νοσημάτων Παρατηρητών νοσηρότητας στην ΠΦΥ Εργαστηριακής δήλωσης Κλινικο-εργαστηριακής συνεργασίας Συνδρομικής επιτήρησης 174

Καθορισμός βασικών χαρακτηριστικών Κριτήρια επιλογής νοσημάτων Επιπολασμός νοσήματος ή κατάστασης Σοβαρότητα και συνέπειες Κοινωνικό, ψυχολογικό ή οικονομικό κόστος Δυνατότητα πρόληψης Μεταδοτικότητα και δυνατότητα πρόκλησης επιδημιών Ενδιαφέρον από το κοινωνικό σύνολο 10+1 βήματα σχεδιασμού Καθορισμός στόχων Καθορισμός βασικών χαρακτηριστικών Ανάπτυξη ορισμών κρούσματος Καθορισμός πηγών στοιχείων Ανάπτυξη εργαλείου συλλογής Καθορισμός ροής δεδομένων Ανάπτυξη και έλεγχος τρόπου ανάλυσης στοιχείων Δοκιμή μεθόδων στην πράξη Σχεδιασμός τρόπων ερμηνείας και απόκρισης Σχεδιασμός μηχανισμών διάχυσης πληροφοριών Αξιολόγηση 175

10+1 βήματα σχεδιασμού Καθορισμός στόχων Καθορισμός βασικών χαρακτηριστικών Ανάπτυξη ορισμών κρούσματος Καθορισμός πηγών στοιχείων Ανάπτυξη εργαλείου συλλογής Καθορισμός ροής δεδομένων Ανάπτυξη και έλεγχος τρόπου ανάλυσης στοιχείων Δοκιμή μεθόδων στην πράξη Σχεδιασμός τρόπων ερμηνείας και απόκρισης Σχεδιασμός μηχανισμών διάχυσης πληροφοριών Αξιολόγηση Καθορισμός ροής δεδομένων Υποδομές Συχνότητα Μέσο Ασφάλεια 176

Ανάλυση Δεδομένων ΧΡΟΝΟΣ ηλωθέντα κρούσµατα Ιλαράς στο Υπουργείο Υγείας Πρόνοιας στο διάστηµα 1981-1998 Αριθµός περιπτώσεων 25000 20000 15000 10000 5000 0 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 Ετη Ανάλυση Δεδομένων ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Κατανοµή ηλικίας κρουσµάτων βακτηριακής µηνιγγίτιδας 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 to 2 3 to 5 6 to 8 9 to 11 12 to 14 15 to 17 18 to 20 21 to 23 24 to 26 27 to 29 30 to 32 33 to 35 36 to 38 39 to 41 42 to 44 45 to 47 51 to 53 57 to 59 60 to 62 63 to 65 66 to 68 78 to 80 177

Ανάλυση Δεδομένων ΧΩΡΟΣ 10+1 βήματα σχεδιασμού Καθορισμός στόχων Καθορισμός βασικών χαρακτηριστικών Ανάπτυξη ορισμών κρούσματος Καθορισμός πηγών στοιχείων Ανάπτυξη εργαλείου συλλογής Καθορισμός ροής δεδομένων Ανάπτυξη και έλεγχος τρόπου ανάλυσης στοιχείων Δοκιμή μεθόδων στην πράξη Σχεδιασμός τρόπων ερμηνείας και απόκρισης Σχεδιασμός μηχανισμών διάχυσης πληροφοριών Αξιολόγηση 178