Πόσο κοντά είμαστε στην ευρεία εφαρμογή του «τεχνητού παγκρέατος» ως θεραπεία του διαβήτη τύπου 1;

Πόσο κοντά είμαστε στην ευρεία εφαρμογή του «τεχνητού παγκρέατος» ως θεραπεία του διαβήτη τύπου 1; Σ. Λιάτης Παθολόγος με εξειδίκευση στον σακχαρώδη διαβήτη Επιμελητής Α ΕΣΥ Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Διαβητολογικό Κέντρο ΓΝΑ «Λαϊκό»

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Κάλυψη εξόδων για συμμετοχή σε ιατρικά συνέδρια, αμοιβή για συμμετοχή σε κλινικές μελέτες και τιμητική αμοιβή για παρουσιάσεις σε δορυφορικές διαλέξεις από τις εταιρείες: Astra-Zeneca, Boeringer, ELPEN, MSD, Novartis, Novo Nordisc, Sanofi, Βιανέξ, Φαρμασερβ Lilly,

Στόχοι στη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη τυπου 1 ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Καταστροφή των κυττάρων που παράγουν ινσουλίνη ΘΕΡΑΠΕΙΑ Χορήγηση ινσουλίνης εφ όρου ζωής ΣΤΟΧΟΙ Αντιμετώπιση υπεργλυκαιμίας Αποφυγή συμπτωμάτων Πρόληψη άμεσων σοβαρών επιπλοκών Πρόληψη μακροπρόθεσμων επιπλοκών

Μελέτη DCCT-EDIC Εντατικοποιημένη vs. συμβατική ινσουλινοθεραπεία Αμφιβληστροειδοπάθεια Μακροαγγειοπάθεια Νεφροπάθεια N Engl J Med 1993;329:977 86 N Engl J Med 2005;353:2643-53

Η μελέτη DCCT Υπογλυκαιμίες και σωματικό βάρος Υπογλυκαιμίες Σωματικό βάρος N Engl J Med 1993;329:977 86 Diabetes Care 24:1711 1721, 2001

Εντατικοποιημένη θεραπεία στον διαβήτη τύπου 1 Τήρηση λεπτής ισορροπίας Υπεργλυκαιμία Υπογλυκαιμία Το σημαντικότερο εμπόδιο για τη γλυκαιμική ρύθμιση Επιδρά αρνητικά στην ποιότητα ζωής Άμεσα επακόλουθα ΚΝΣ Καρδιαγγειακό σύστημα Ποιότητα ζωής Έμμεσα επακόλουθα Τραυματισμοί Κακή γλυκαιμική ρύθμιση Σύνδρομο μη επίγνωσης της υπογλυκαιμίας Τα επίπεδα της εξωγενώς χορηγούμενης ινσουλίνης δεν προσαρμόζονται επαρκώς στις ανάγκες των ιστών

«Τεχνητό πάγκρεας» Τι είναι το τεχνητό πάγκρεας Πού βρισκόμαστε σήμερα Μελέτες εφαρμογής «τεχνητού παγκρέατος» Προβλήματα δυσκολίες Τι φέρνει το μέλλον

Μίμηση της φυσιολογικής λειτουργίας του παγκρέατος Το παιχνίδι της μίμησης

Βασική ινσουλίνη Διορθωτική ινσουλίνη Μίμηση φυσιολογικής έκκρισης Γευματική ινσουλίνη Προγνωστι -κά μοντέλα Μετρήσεις σακχάρου

Χορήγηση ινσουλίνης Πένες/Αντλίες Βασική ινσουλίνη Εποπτικός ρόλος Διορθωτική ινσουλίνη Τεχνητό Μίμηση φυσιολογικής πάγκρεας έκκρισης Υπολογισμός Γευματικήδόσης με ινσουλίνη αυτόματους αλγορίθμους Υπολογισμός δόσης Εκπαίδευση/εμπειρία Προγνωστι -κά μοντέλα Μετρήσεις σακχάρου Μέτρηση γλυκόζης Μετρητές/Αισθητήρες

Τεχνητό πάγκρεας - Ορισμός Κλειστό κύκλωμα: επικοινωνία αισθητήρα-αντλίας Τεχνητό πάγκρεας: κλειστό κύκλωμα και πλήρως αυτόνομη λειτουργία της αντλίας με βάση τις μετρήσεις του αισθητήρα Diabetologia. 2016;59:1795-805

«Τεχνητό πάγκρεας» Τι είναι το τεχνητό πάγκρεας Πού βρισκόμαστε σήμερα Μελέτες εφαρμογής κλειστού κυκλώματος Προβλήματα δυσκολίες Τι φέρνει το μέλλον

1. Αντλία χορήγησης ινσουλίνης Συσκευή που χορηγεί συνεχώς ινσουλίνη υποδορίως Πολύ μικρές δόσεις βάσει ενός αποθηκευμένου πρότυπου ρυθμού έγχυσης (βασικός ρυθμός [basal rate]) Μεγαλύτερες δόσεις ινσουλίνης σε διάστημα λίγων λεπτών (δόσεις εφόδου [bolus doses]), για τη διόρθωση τυχόν υπεργλυκαιμιών (διορθωτικές δόσεις) ή την προληπτική αντιμετώπιση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας

2. Αισθητήρες συνεχούς καταγραφής γλυκόζης Ελάχιστα αιματηρή μέθοδος συνεχούς και πραγματικού χρόνου μέτρησης και καταγραφής της γλυκόζης στον υποδόριο ιστό Ηλεκτρόδιο που ανιχνεύει μεταβολές στο ηλεκτρικό ρεύμα που προκαλούνται από την ενζυμική οξείδωση της γλυκόζης προς Η 2 Ο 2 Μετρήσεις κάθε 1-5 λεπτά, 24/24 για 7-14 ημέρες Μέση απόκλιση 9-11% (τελευταίας γενιάς αισθητήρες) Diabetes Technol Ther. 2015;17:801-7

3. Υπολογισμός δόσης της ινσουλίνης Μεταβλητότητα απορρόφησης Σεξουαλική δραστηρι ότητα Προηγηθε ίσα υπογλυκα -ιμία Διάρκεια γευμάτων Σωματική δραστηριότητα Περιεχόμενο γεύματος Τιμή σακχάρου Ώρες γευμάτων Ποσότητα γεύματος Λοιμώξεις Συγκινησι ακή κατάστασ η Άσκηση Τιμή σακχάρου πριν Τάση της τιμής σακχάρου

Μεταβλητότητα της γλυκόζης στον διαβήτη τύπου 1

Τεχνητό πάγκρεας Λογισμικά ρυθμού έγχυσης της ινσουλίνης Παλίνδρομο PID Απόκλιση τιμής γλυκόζης από τον στόχο Περιοχή της καμπύλης εντός στόχου Ρυθμός μεταβολής της γλυκόζης Προγνωστικό Προσαρμογές για την καθυστέρηση της απορρόφησης ινσουλίνης και τα manual bolus Μοντέλα πρόβλεψης της τιμής γλυκόζης για τον καθορισμό έγχυσης της ινσουλίνης Ασαφούς λογικής (fuzzy logic) Υβριδική προσέγγιση Μη αυτόματη χορήγηση της γευματικής δόσης (bolus) Diabetes 55:3344 3350, Physiol Meas 25:905 920

Απ ευθείας επικοινωνία με τον αισθητήρα αντλίας στις αντλίες που κυκλοφορούν σήμερα Συναγερμοί υψηλής/χαμηλής γλυκόζης Συναγερμοί απότομης αύξησης/μείωσης γλυκόζης Αυτόματη διακοπή αντλίας επί υπογλυκαιμίας ( suspend to low ) με αυτόματη επανέναρξη στην ανάταξη ή σε 2 ώρες αν δεν υπάρξει αντίδραση Αυτόματη διακοπή αντλίας επί πρόγνωσης υπογλυκαιμίας ( suspend before low )

«Τεχνητό πάγκρεας» Τι είναι το τεχνητό πάγκρεας Πού βρισκόμαστε σήμερα Μελέτες εφαρμογής κλειστού κυκλώματος Προβλήματα δυσκολίες Τι φέρνει το μέλλον

Αυτόματη διακοπή της αντλίας επί υπογλυκαιμίας Μελέτη ASPIRE N Engl J Med 2013;369:224-32.

Διάρκεια νυκτερινής υπογλυκαιμίας με το σύστημα suspend before low 45 παιδιά για 42 νύκτες Τυχαιοποιημένη ενεργοποίηση ή μη του συστήματος Diabetes Care 2015;38:1197 1204

Διακοπή επί υποκείμενης υπογλυκαιμίας

Κλινικές μελέτες με τεχνητό πάγκρεας Υπό εποπτεία Σε εργαστήρια Σε «κατασκηνώσεις» Υπό ελεύθερες συνθήκες Παιδιά/έφηβοι Ενήλικες Μόνο τη νύκτα Νύκτα-μέρα Τυχαιοποιημένες/διπλέςτυφλές Μελέτες μετάβασης ή παρατήρησης

56 ασθενείς 10-18 ετών Σύγκριση με αντλία + αισθητήρα (ανοικτό κύκλωμα) 2 ημέρες (crossover) υπό εποπτεία N Engl J Med 2013;368:824-33

Κλειστό κύκλωμα Ανοικτό κύκλωμα N Engl J Med 2013;368:824-33

24 ασθενείς 12-43 ετών 6 εβδομάδες νύκτες (crossover) Σύγκριση με αντλία + αισθητήρα (ανοικτό κύκλωμα) Παρακολούθηση των τιμών από ομάδα ειδικών για ασφάλεια

Diabetes Care 2014;37:3025 3032

58 ασθενείς Παιδιά, έφηβοι (νύκτα) και ενήλικες (μέρα και νύκτα/υβριδική) 12 εβδομάδες Σύγκριση με αντλία + αισθητήρα (ανοικτό κύκλωμα) Συνήθεις δραστηριότητες χωρίς παρακολούθηση N Engl J Med 2015;373:2129-40

N Engl J Med 2015;373:2129-40

14 ασθενείς 4 εβδομάδες (νύκτα) και επέκταση έως τον τοκετό (μέρα και νύκτα - υβριδική) Σύγκριση με αντλία + αισθητήρα (ανοικτό κύκλωμα) Συνήθεις δραστηριότητες χωρίς παρακολούθηση

N Engl J Med 2016;375:644-54

Ικανοποίηση των ασθενών από τη χρήση του τεχνητού παγκρέατος Γενική ικανοποίηση: 44.2 (32-53) Εμπιστοσύνη στην προσδιδόμενη γλυκαιμική ρύθμιση: 7.8 (3-12) Εύκολο στη χρήση (70.5%), Θα το χρησιμοποιούσαν επί μακρόν (94%), Ικανό να βελτιώσει τη γλυκαιμική ρύθμιση: 67% Diabetes Care 2016 Dec; 39(12): 2158-2164

Πώς φαντάζεστε ένα επιτυχημένο τεχνητό πάγκρεας; Τι θα σας εμπόδιζε να το χρησιμοποιήσετε; Μικρό 31.9% Διακριτικό/χωρίς καθετήρα 20.7% Αποτελεσματικό (γλυκόζη εντός στόχου/όπως το πάγκρεας 15.8% Ελάχιστη παρέμβαση από τον χρήστη/μικρή συντήρηση 14.3% Κόστος 35.0 Μέγεθος/Εμφάνιση/Σταθερή σύνδεση/ουλή 23.7 Έλλειψη αξιοπιστίας/ακρίβειας 11.7 Τίποτα 10.5 Diabetes Technol Ther. 2015;17:311-5

Τι συμπέρασμα βγαίνει από τις μελέτες κλειστού κυκλώματος; Έναντι αντλίας με αισθητήρα σε ανοικτό κύκλωμα Μείωση του χρόνου που η γλυκόζη βρίσκεται σε υπο- ή υπεργλυκαιμικά επίπεδα (30-60%) Αύξηση του χρόνου εντός στόχου (30-50%) Μικρές μελέτες (proof of concept) Οι περισσότερες μονοκεντρικές Ε εκπαιδευμένους ασθενείς Μικρή διάρκεια (έως 12 εβδομάδες) Λίγες χωρίς στενή παρακολούθηση Υβριδικές (manual bolus) Παρατηρούνται σε ικανό ποσοστό υπο και υπεργλυκαιμικά επεισόδια Ανασκόπηση σε: Diabetologia. 2016;59:1795-805

«Τεχνητό πάγκρεας» Τι είναι το τεχνητό πάγκρεας Πού βρισκόμαστε σήμερα Μελέτες εφαρμογής κλειστού κυκλώματος Προβλήματα δυσκολίες Τι φέρνει το μέλλον

Κύριες δυσκολίες στην εφαρμογή του κλειστού κυκλώματος Ινσουλίνες Καθυστέρηση έναρξης Παρατεταμένη δράση Συστηματική απορρόφηση Μετρήσεις Χρονική υστέρηση μεταξύ γλυκόζης στο αίμα και στον διάμεσο ιστό Κάλυψη γευματικής δόσης εφόδου Υπολογισμός CHO Κάλυψη πρωτεϊνών-λίπους Διάρκεια και απορρόφηση του γεύματος

«Τεχνητό πάγκρεας» Τι είναι το τεχνητό πάγκρεας Πού βρισκόμαστε σήμερα Μελέτες εφαρμογής κλειστού κυκλώματος Προβλήματα δυσκολίες Τι φέρνει το μέλλον

Diabetes, Obesity and Metabolism 17: 682 688, 2015

Καθετήρες διπλής λειτουργίας Acta Diabetol. 2014;51:883-6

Άλλες προσεγγίσεις Κλειστό κύκλωμα με δύο ορμόνες (ινσουλίνη/γλυκαγόνη) Επιτρέπει πιο επιθετική χορήγηση ινσουλίνης λόγω της χορήγησης γλυκαγόνης επί επικείμενης υπογλυκαιμίας Συγχορήγηση πραμλιντίδης ή GLP-1 στα γεύματα Θέρμανση στο σημείο έγχυσης για αύξηση της ταχύτητας απορρόφησης Αντλίες ενδοπεριτοναϊκής έγχυσης

Κλειστό κύκλωμα με μία vs. Κλειστό κύκλωμα με δύο ορμόνες J Clin Endocrinol Metab 101: 214 223, 2016

Αυτόνομη ρύθμιση βασικού ρυθμού Έγκριση από FDA

Σύνοψη - Συμπεράσματα Από τεχνικής πλευράς ένα σύστημα κλειστού κυκλώματος είναι εφικτό Τα αποτελέσματα των μελετών σε ελεγχόμενο αλλά και μη ελεύθερο περιβάλλον είναι ενθαρρυντικά και δείχνουν πρόοδο Αναμένεται πρόσβαση των ασθενών στην τεχνολογία κλειστού κυκλώματος πριν το τέλος της δεκαετίας FDA: έγκριση σε υβριδικό σύστημα κλειστού κυκλώματος που θα κυκλοφορήσει στην αγορά των ΗΠΑ εντός του 2017 Ζωτικής σημασίας η εφαρμογή συστημάτων ασφαλείας που θα διασφαλίζει την λειτουργία από κυβερνοεπιθέσεις (επίδραση σε ασύρματα πρωτόκολλα και ανάκτηση προσωπικών δεδομένων)

Μελλοντικές ανάγκες - κατευθύνσεις Μελέτες κόστους-αποτελεσματικότητας Αξιολόγηση στις πολύ μικρές ηλικίες, στο νοσοκομείο Μελέτες μεγαλύτερης διάρκειας Βελτίωση αισθητήρων (μικρότερο μέγεθος, μεγαλύτερη διάρκεια, χωρίς καλιμπράρισμα) Βελτίωση στη χορήγηση ινσουλίνης (ταχύτερη απορρόφηση, μεγαλύτερη διάρκεια καθετήρων, αποφυγή σιωπηρών δυσλειτουργιών των συστημάτων έγχυσης) Ανάπτυξη συστημάτων πλήρους σύγκλεισης του κυκλώματος

We can only see a short distance ahead, but we can see plenty there that needs to be done. Alan Turing