Αυτοάνοσα νευρολογικά νοσήματα Χρυσούλα Νικολάου Αναπλ. Καθηγήτρια Ιατρική Σχολή Αθηνών
ΚΝΣ και Ανοσιακό Σύστημα Eνα ικανό πλήθος ενδείξεων (πειραματικών και κλινικών) φανερώνει την αμφίπλευρη επικοινωνία μεταξύ του ΚΝΣ και των ποικίλων συντελεστών του ανοσιακού συστήματος.
Ομοιότητες ΚΝΣ και Ανοσιακού Συστήματος α) συνδέουν τον οργανισμό με τον έξω κόσμο και αποτιμούν τις μεταβολές του ως επικίνδυνες ή αθώες. β) υπηρετούν λειτουργίες προσαρμογής και άμυνας. γ) κατέχουν μνήμη και μαθαίνουν μέσα από την εμπειρία. δ) συμβάλλουν στην ομοιόσταση ε) αποκλίσεις του καθενός έχουν αντίκτυπο στο άλλο, με συνέπεια την διαμόρφωση συνθηκών για την για την εκδήλωση και εξέλιξη νόσου
Οι αλληλεπιδράσεις δεν είναι μονοσήμαντες νευρικό σύστημα τροποποιητικές επιδράσεις στο ανοσιακό ανοσιακό σύστημα λειτουργικές επιδόσεις και διαταραχές του νευρικού συστήματος. νευρικό σύστημα + ανοσιακό σύστημα εξέλιξη πολλών νοσημάτων οι συντεταγμένες δραστηριότητες του νευρικού συστήματος και του ανοσιακού με τις αποκλίσεις των θεωρείται ότι συνεισφέρουν στην εκδήλωση και εξέλιξη πλείστων ασθενειών
ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΩΣ ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΣ ΑΝΤΙΓΟΝΟΥ ΚΑΙ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΟΣ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΠΑΘΗΤΙΚΗ ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΗΛΕΚΤΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΚΑΙ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΜΕΣΩ ΤΟΥ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΟΣ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ ΔΙΑ ΤΟΥ ΑΝΤΙΓΟΝΟΥ ΑΝΑΠΑΡΑΓΕΙ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΤΙΤΛΩΝ ΤΟΥ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΟΣ ΣΥΜΒΑΔΙΖΕΙ ΜΕ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΗΣ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ
Ο εγκέφαλος θεωρείται ένα ανοσολογικά προνομιούχο όργανο προστατευόμενο από τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό και τα πρωτεύοντα νευρωνικά στοιχεία του εκφράζουν ελάχιστα αντιγόνα του MHC-. ( ανοσοεπαγρύπνηση) Η ενεργοποίηση της ανοσο-απάντησης ξεκινάει έξω από το Νευρικό Σύστημα στην κυκλοφορία και τα λεμφικά όργανα Εγκέφαλος Α.E.Φραγμός
Οι παθογόνοι παράγοντες δεν δρουν απευθείας προκαλώντας φλεγμονή στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αλλά ουσιαστικά πυροδοτούν το ανοσιaκό σύστημα μέσα από μια διαδικασία μοριακής μίμησης, καθώς Τ λεμφοκύτταρα από την περιφέρεια ενεργοποιούνται και περνούν τον ΑΕΦ, γιαναφτάσουν στα αντιγόνα-στόχους του Κ Ν Σ, οι οποίοι παρουσιάζουν δομικές ομοιότητες με τους παθογόνους παράγοντες. Πολλοί αντιγονικοί στόχοι έχουν μελετηθεί, με κύριους εκπροσώπους τη βασική πρωτεϊνη της μυελίνης (MBP) καθώς και την γλυκοπρωτεϊνη MOG των ολιγοδενδρογλοιακών κυττάρων.
Παθογένεια-Ενεργοποίηση
Στάδια ανάπτυξης αυτοανοσίας
ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΜΥΑΣΘΕΝΕΙA GRAVIS ΣΥΝΔΡΟΜΟ LAMBERT-EATON ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΕΣ ΑΠΟΜΥΕΛΙΝΩΤΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ ΕΞ ΑΝΤΙ MAG ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΩΝ ΚΙΝΗΤΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ ΜΕ ΑΝΤΙ GM1 Ig M ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΑΝΤΙ -GM1 IgG ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΝ ΡΟΜΗ GULLAIN BARRE ΣΥΝ ΡΟΜΗ MILLER FISHER ΚΑΙ ΑΝΤΙ - GQ1ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΑΝΤΙΣΟΥΛΦΑΤΙ ΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΑΙΣΘΗΤΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ ΑΝΤΙ GD1b ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΑΙΣΘΗΤΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ
ΠΙΘΑΝΑ ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική νευρόπάθεια ( C I D P ) Σκλύρυνση κατά πλάκας ( M S ) Φλεγμονώδεις Μυοπάθειες Αυτοάνοσος Νευρομυοτονία ( ISAAC S SYNDROME ) Σύνδρομο STIFF MAN Παρανεοπλασματικά Σύνδρομα
ΜΥΑΣΘΕΝΕΙΑ GRAVIS Χαρακτηρίζεται από αδυναμία και κόπωση των σκελετικών μυών. Πτώση των βλεφάρων και διπλωπία, δυσχέρεια στην ομιλία και στην κατάποση, προσβολή των μυών του κορμού, των άκρων και των μυών του αναπνευστικού συστήματος Το αίτιο που προκαλεί και συντηρεί την ανοσολογική απάντηση είναι άγνωστο
Μυασθένεια Gravis Η απώλεια της νευρομυικής επικοινωνίας λόγω των παραγομένων αυτοαντισωμάτων οφείλεται είτε σε μείωση του αριθμού των AChR (αντιγονική τροποποίηση ή δράση συμπληρώματος) είτε σε παρεμπόδιση δράσης των AChR Η παραγωγή των αντι- AChR αντισωμάτων είναι εξαρτώμενη από τα Τ- λεμφοκύτταρα.. Ο ρόλος του θύμου είναι κρίσιμος αλλά ο μηχανισμός εμπλοκής του δεν είναι σαφής.
Αντισώματα έναντι των υποδοχέων AChR έχουν ανιχνευθεί στο 85% των πασχόντων Νεογέννητα από μυασθενικές μητέρες φέρουν αντισώματα χωρίς να πάσχουν. Πολλοί μυασθενείς σε ανάρρωση συνεχίζουν να έχουν αντι- AChR Ab σε υψηλούς τίτλους. Συγγενείς μυασθενών παρουσιάζουν αντι- AChRAb. Προσδιορίζονται με ραδιοανοσολογική μέθοδο (υπάρχει απόλυτη ειδικότητα). Σε υγιή άτομα δεν ανιχνεύονται εκτός ειδικών περιπτώσεων.
ΑΠΟΜΥΕΛΙΝΩΤΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ ΕΞ ΑΝΤΙ MAG ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΩΝ Προσδιορισμός αντι MAG αντισωμάτων ( MYELIN ASSOCIATED GLYCOPROTEIN ), γλυκοπρωτείνη Μ.Β. 100, συστατικό τόσο της κεντρικής όσο και της περιφερικής μυελίνης και φέρει τον υδατανθρακικό επίτοπο που αναγνωρίζεται από το ΗΝΚ-1 μονοκλωνικό αντίσωμα. Ορος ELISA ΚΙΝΗΤΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ ΜΕ blockαντι GM1 Ig M ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ Τα ΑΝΤΙ GM1 IgM αντισώματα ανιχνεύονται στο 80% των περιπτώσεων με νόσο του κατώτερου κινητικού Νευρώνα. Τίτλοι > 1/6.400 φαίνεται να είναι ειδικοί της Κ.Ν. με block κινητικής αγωγής.
ΑΝΤΙ -GM1 IgG ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΝΔΡΟΜΟ GULLAIN BARRE Αντισώματα έναντι γλυκολιπιδίων ( γαγγλιοσίδια G.M, ASGM1, GD1a, D1b,Sulfatide) έχουν αναφερθεί στο 10 30% των περιπτώσεων GΒ. Ορος ELISA Ig ΑΝΤΙ GM1 αντισώματα αναφέρονται σε συχνότητα 15 28% στην Gullain Barre και ανήκουν στους Ig G, Ig A ισοτύπους. Συμμετοχή των Τ- λεμφοκυττάρων στην γένεση της ανοσοβιολογικής αντίδρασης εν αντιθέσει προς την Ν.Κ.Ν. όπου τα αντι- GM1 αντισώματα θεωρούνται επισυμβαίνοντα εντός των πλαισίων μιας ανοσοβιολογικής αντίδρασης ανεξαρτήτου των Τ- λεμφοκυττάρων.
Δομή γαγγλιοσιδίων σχετιζομένων με GBS νευρογλοία συμπαγής μυελίνη (αισθητικές ίνες) νευρώνες κινητικοί νευρώνες Willison et al. 2000
LOSs και LPSs of Campylobacter jejuni με περιοχές μίμησης γαγγλιοσιδίων HS(O):4/HS(O):19 Sugars in the pyranosidic form : P = phosphate; PEA = phosphoethanolamine; Glc = Glucose; Gal = galactose; Kdo = 3-deoxy-D-manno-2-octulosonic acid; Hep = L-glycero-D-manno-heptose; GalNac = N-acetylgalactosamine; Neu5Ac = N-acetylneuraminic (sialic) acid Moran et al., 2000
ΣΥΝΔΡΟΜΗ MILLER FISHER ΚΑΙ ΑΝΤΙ -GQ1β ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ Αυξημένοι τίτλοι αντι- GQ1 Ig G ισοτύπου σε ποσοστό 80 % -100% Η γαγγλιοσίδη GQ1β ενισχύει την ανάπτυξη των κυττάρων στις καλλιέργειες των νευροβλαστωμάτων. Αντισώματα έναντι αυτών αναγνωρίζουν λιποπολυσακχαρίτες του Camp. Jejuni. Η παθογόνος δράση των αντισωμάτων γίνεται επί της νευρομυικής σύναψης όπου τα αντισώματα εμποδίζουν την απελευθέρωση της Ach από τα τελικά κλωνία των κινητικών ινών.
ΧΡΟΝΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΑΠΟΜΥΕΛΙΝΩΤΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ ( C I D P ) Κινητική και αισθητική Πολυνευροπάθεια Παθολογοανατομικά παρατηρείται ήπια κυτταρική διήθηση, τμηματική απομυελίνωση και μερική βλάβη του άξονα. Αντισώματα έναντι γαγγλιοσίδων υπάρχουν σε μικρό ποσοστό.
ΧΡΟΝΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΑΠΟΜΥΕΛΙΝΩΤΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ ( C I D P ) Ενεργοποίηση κυτταρικών παραγόντων( αυξημένα επίπεδα Ε- Selectin, ELAM-1, CD4,CD8, Τ- λεμφοκυττάρων έκφραση MHC-1, MHC-II ) Είναι πιθανόν ότι τα ενδονεύρια μακροφάγα λειτουργούν ως κύτταρα παρουσιάζοντα το αντιγόνο στα CD4 Τ- λεμφοκύτταρα οδηγώντας έτσι στην αυτοάνοση αντίδραση. Το ή τα αντιγόνα τα οποία είναι υπεύθυνα δεν έχουν διευκρινισθεί
ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΜΥΟΠΑΘΕΙΕΣ Ετερογενής ομάδα επίκτητων νόσων του μυός και αναγνωρίζονται τρεις διακριτές οντότητες: Πολυομυοσίτιδα (ΠΜ ) Δερματομυοσίτιδα (ΔΜ ) κεντρική Μυοσίτιδα εξ εγκλείστων σωματίων (Μ.Ε.Σ ) περιφερική Συμμετέχουν ανοσολογικοί μηχανισμοί: Μυοκυτταροτοξικότητα με την μεσολάβηση του Τ κυττάρου (ΠΜ) Μικροαγγειοπάθεια με την μεσολάβηση του συμπληρώματος (ΔΜ) Ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία (ΜΕΣ)
ΑΥΤΟΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΣΤΙΣ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΜΥΟΠΑΘΕΙΕΣ ΜΗ ΕΙΔΙΚΑ Anti Ku ANA (nucl) Smith (nucl) SS-a, SS-b (nucl) ACA (centr) Anti-U1, snrnp (nucl) PMI (PM-Scl) (nucl, cytopl) ΣΥΝΟΔΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ Σ.Ε.Λ, Sjorgen s, ΜΗ ΕΙΔΙΚΗ Σ.Ε.Λ Σ.Ε.Λ, Sjorgen s Crest Μ.Ν.Σ.Ι, Σ.Ε.Λ Ε.Σ.Σ ΕΙΔΙΚΑ SRP (cytopl) Jo -1 (trna synth) Mi 2 (nucl) ΠΜ ΑΝΘ.ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΔΜ ή ΠΜ με διάμεσο πνευμονίτιδα ΔΜ > ΠΜ με σχετική απάντηση στα στεροειδή
ΠΑΡΑΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Είναι νοσήματα που εμφανίζονται σε ασθενείς με κακοήθη νεοπλασία χωρίς μετάσταση ή επέκταση της νόσου στο Ν.Σ. Θεωρούνται αποτέλεσμα έμμεσης ή «απόμακρης» επίδρασης του καρκίνου στο Κεντρικό ή Περιφερικό Ν.Σ. Δυνατόν να εμφανισθούν χωρίς να προυπάρχει διαγνωσμένη κακοήθης εξεργασία, αποτελούν ισχυρή ένδειξη ύπαρξης νεοπλασματικής νόσου σε λανθάνουσα μορφή
Η αιτιολογία των ΠΜΝΣ παραμένει άγνωστη Οι εκδηλώσεις της νόσου αποδίδονται σε αυτοάνοσους μηχανισμούς. Τα κύτταρα του όγκου περιέχουν διάφορα αντιγόνα (ογκοαντιγόνα), που εκφράζουν κοινούς αντιγονικούς επιτόπους με αντιγόνα του νευρικού κυττάρου. Τα κοινά αντιγόνα ονομάζονται ογκονευρωνικά αντιγόνα και αποτελούν συστατικά της κυτταρικής μεμβράνης του κυτταρεοπλάσματος ή του πυρήνα.
Νευρωνικά αντιγόνα και η τοποθεσία τους Αμφιφυσίνη : μεμβράνη των συναπτικών κύστεων CV2 : κυτταρόπλασμα ολιγοδενδροκυττάρων PNMA2 (Ma2/Ta) : νευρώνες και όρχεις Ri/ANNA-2 : κυτταρικοί πυρήνες νευρώνων στο ΚΝΣ Yo/PCA-1 : κυτταρόπλασμα κυττάρων Purkinje (παρεγγεφαλίδα) Hu/ANNA-1 : κυτταρικοί πυρήνες και νευρώνες του κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήματος.
ΑΥΤΟΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΣΤΑ ΠΝΜΣ ΑΝΤΙΝΕΥΡΩΝΙΚΑ : Πολυκλωνικά IgG ισοτύπου, στρέφονται έναντι διαφόρων συστατικών του νευρώνα και είναι ενδοκυττάριες πρωτείνες. - Anti-Hu - Anti-Ri - Anti-Yo ΕΝΑΝΤΙ ΤΗΣ ΝΕΥΡΟΜΥΙΚΗΣ ΣΥΝΑΨΗΣ: - Αντισώματα έναντι των διαύλων ασβεστίου (anti-vgcc) Ανιχνεύονται στον ορό και στο ΕΝΥ
ΠΑΡΑΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΠΑΡΑΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΠΑΡΕΓΚΕΦΑΛΙΔΙΚΗ ΕΚΦΥΛΙΣΗ (ΠΠΣ) Anti-Yo Ab, Γυναικολογικούς καρκίνους Anti-Hu Ab, αναγνωρίζουν πρωτεΐνες ΜΒ 35 40 KD ΟΨΟΚΛΟΝΟΣ/ΜΥΟΚΛΟΝΟΣ ΚΑΙ Anti-Ri ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ Βαρύτατη διαταραχή οφθαλμοκινητικότητας και αταξία Παιδιά με νευροβλάστωμα και σπανιότερα σε ενήλικες με καρκίνο του πνεύμονα. Αναγνωρίζουν πρωτεΐνες ΜΒ 55-60 KD ΠΑΡΑΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΕΚΦΥΛΙΣΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΥΣ Σπάνιο σύνδρομο, συνδέεται με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και σπανιότερα με μελάνωμα ή γυναικολογικό καρκίνο. Ανιχνεύονται Ab που αντιδρούν με πρωτείνη ΜΒ 23 kd, ρεκοβερίνη που ρυθμίζει την παραγωγή γουανιλικού οξέως
ΣΥΝΔΡΟΜΟ Stiff-Man ΚΑΙ anti-gad ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ Αξονική δυσκαμψία και επώδυνους μυικούς σπασμούς Ανιχνεύονται αυτοαντισώματα έναντι της αποκαρβοξυλάσης του γλουταμινικού οξέος ( GAD ) Συνδέεται με καρκίνο μαστού, παχέως εντέρου, λέμφωμα ή θύμωμα. Απομονώνονται διάφορα «ανώνυμα» Ab που αντιδρούν με μία πρωτεΐνη ΜΒ 128 KD
ΣΥΝΔΡΟΜΟ LAMBERT-EATON ΚΑΙ Ab ΕΝΑΝΤΙ ΔΙΑΥΛΩΝ ΑΒΕΣΤΙΟΥ(anti-VGCC) Σε 60% ασθενών με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα με κύριο σύμπτωμα την μυική αδυναμία. Ανιχνεύονται IgG Ab έναντι των ελεγχομένων από τάση διαύλων ασβεστίου, Τα οποία εναποτίθενται σε περιοχές της προσυναπτικής μεμβράνης της νευρομυικής σύναψης όπου εντοπίζονται δίαυλοι ασβεστίου και αναστέλλουν απελευθέρωση ακετυλοχολίνης από τις τελικές απολήξεις των κινητικών.
Διαγνωστικός Αλγόριθμος Παρανεοπλασματικών Νοσημάτων
ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ Ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα, περνούν τον ΑΕΦ και φτάνουν στα αντιγόνα στόχους του ΚΝΣ οι οποίοι παρουσιάζουν δομικές ομοιότητες με τα παθογόνα. Στο ΚΝΣ τα CD Τ λεμφοκύτταρα παράγουν συγκεκριμένες κυτταροκίνες ανάλογα με την ταυτότητα τους ( Th 1 και Th 2) και ρυθμίζουν την απάντηση. Τα Th 1 (IL-2, INF-γ, TNF-a) στο ΕΝΥ ασθενών στην οξεία φάση της νόσου. Τα Th 2 ( IL-4, IL-6 και IL-10) η παρουσία των οποίων είναι εμφανής στην περίοδο ύφεσης της νόσου.
ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ Η φλεγμονώδης αντίδραση κατευθύνεται έναντι αντιγονικού στόχου, πιθανώς τμημάτων της βασικής πρωτεΐνης της μυελίνης (MBP), της γλυκοπρωτεΐνης των ολιγοδενδρογλοιακών κυττάρων (MOG) της γλυκοπρωτεΐνης της σχετιζόμενης με τη μυελίνη (MAG ). ή άλλων Στόχοι αποτελούν και άλλες αντιγονικές δομές (δεν είναι ίδιοι σε κάθε ασθενή ) ενώ έχει παρατηρηθεί το φαινόμενο της διασποράς του αντιγονικού στόχου μετά την έναρξη της αυτοάνοσης διαδικασίας
ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ Η απώλεια των αξόνων είναι ένα εύρημα που παρατηρείται από την αρχή της νόσου. Σοβαρότερη αξονική βλάβη παρατηρείται σε περιοχές που υπάρχει σημαντική διήθηση Τ- λεμφοκυττάρων (ειδικότερα CD8+), καθώς και μακροφάγων. Η καταστροφή των αξόνων προκαλείται επίσης εξ αιτίας της συσσώρευσης τοξικών μορίων στην περιοχή της φλεγμονής όπως TNF-a και αντισωμάτων
ΑΝΤΙΓΟΝΑ Βασική πρωτείνη της μυελίνης (MBP) και αντι- MBPAb στο ΕΝΥ Πρωτεολιπιδική πρωτεΐνη της μυελίνης (P.L.P) αντι- P.L.P Ab στο ΕΝΥ Πρωτείνη της μυελίνης του ολιγοδενδροκυττάρου (M.O.G) αντι- M.O.G Ab στο ΕΝΥ ( MYELIN ASSOCIATED GLYCOPROTEIN ) αντι- M.A.G Ab στο ΕΝΥ Θερμοπληκτικές πρωτείνες (αβ κρυσταλίνη) HSP S 100 Γαλακτοκερεβροσίδη και Ab στο ΕΝΥ ως συστατικά ανοσοσυμπλεγμάτων.