EE - EP B1 KIRJELDUS

EE - EP 2 270 010 B1 KIRJELDUS [0001] Käesolev leiutis käsitleb pürrolobensodiasepiine (PBD-sid) ja eriti C2-asendatud ühendite sünteesil kasulikke pürrolobensodiasepiine. Leiutise taust [0002] Mõnedel pürrolobensodiasepiinidel (PBD-del) on võime ära tunda ja seonduda DNA spetsiifiliste järjestustega, eelistatav järjestus on PuGPu. Esimene PBD tüüpi kasvajavastane antibiootikum antramütsiin avastati 1965 (Leimgruber et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965)). Alates sellest on teatatud paljudest looduslikult esinevatest PBD-dest ja erinevate analoogide jaoks on välja töötatud üle 10 sünteesiviisi (Thurston et al., Chem. Rev., 1994, 433-465 (1994)). Selle perekonna liikmeteks on abeimütsiin (Hochlowski et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)), tsikamütsiin (Konishi et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)), DC-81 (Jaapani patent 58-180 487; Thurston et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)), masetramütsiin (Kuminoto et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)), neotramütsiinid A ja B (Takeuchi et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)), porotramütsiin (Tsunakawa et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)), protrakartsiin (Shimizu et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982); Langley, Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)), sibanomitsiin (DC-102) (Hara et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)), sibiromütsiin (Leber et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988)) ja tomamütsiin (Arima et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)). PBD-de üldine struktuur on järgmine:. [0003] Nad erinevad asendajate arvu, tüübi ja asendi poolest nii aromaatses A-tsüklis kui ka pürrolotsüklis C ning küllastatuse määra poolest C-tsüklis. B-tsüklis on asendis N10-C11 kas imiin (N=C), karbinoolamiin (NH-CH(OH)) või karbinoolamiini metüüleeter (NH- CH(OMe)), mis on DNA alküülimise eest vastutav elektrofiilne kese. Kõikidel tuntud looduslikel produktidel on C11a kiraalses asendis (S)-konfiguratsioon, mis annab neile paremale

2 pöörava struktuuri, kui vaadata C-tsükli poolt A-tsükli suunas. See annab neile sobiva kolmemõõtmelise kuju isohelikaalsuse saavutamiseks ja väikese B-vormis õnaruse DNA-le, mis viib mugavale sobitumisele seondumiskohas (Kohn, Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, 3-11 (1975); Hurley, Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)). Nende võime moodustada liitumisprodukti väikeses õnaruses võimaldab neil sekkuda DNA tootmisse ja seega kasutada neid kasvajavastaste ainetena. [0004] Leiutise autorid on varem avaldanud patenditaotluses WO 2004/043963 tsütotoksilised ühendid, mille C2-asendis on arüülrühm, näiteks [0005] Nende ühendite süntees toimus järgmise vaheühendi kaudu., mille sünteesi kirjeldati üksikasjalikult patenditaotluses WO 00/12508. See meetod hõlmab redutseerimist kui kaitserühma eemaldamise etappi, mis võib viia ühendi üleredutseerimisele, mis ei ole soovitav. Teatud C2-rühmadega ei toimu redutseerimist ka üldse. [0006] On avaldatud ka järgmine vaheühend kuid selle süntees osutus keeruliseks ja toimus vaid madala saagisega.,

3 Chen et al. on kirjeldanud pürrolobensodiasepiiniühendite valmistamist, mille C2-asendis on asendajana alküülrühm, näiteks [0007] Chen et al. ei avaldanud dimeerseid pürrolobensodiasepiiniühendeid (Chen et al. BIOORGANIC MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2004, 14, 1547-1549).. Leiutise avamine [0008] Esimese eripärana hõlmab leiutis ühendit valemiga III ja selle sooli ning solvaate, milles R 6 ja R 9 on sõltumatult valitud H, R, OH, OR, SH, SR, NH 2, NHR, NRR', nitro-, Me 3 Sn ja halorühma hulgast; R ja R' on sõltumatult valitud vajadusel asendatud C 1-12 -alküül-, C 3-20 -heterotsüklüül- ja C 5-20 -arüülrühmade hulgast; R 7 on sõltumatult valitud H, R, OH, OR, SH, SR, NH 2, NHR, NRR', nitro-, Me 3 Sn ja halorühma hulgast; ühend on dimeer, milles iga monomeer on valemiga (III), kusjuures iga monomeeri R 8 - rühmad moodustavad koos dimeriseeriva silla valemiga -X-R"-X-, mis ühendab monomeere, kusjuures R" on C 3-12 -alküleenrühm, mille ahel võib olla katkestatud ühe või enama heteroaatomi ja/või aromaatse tsükliga ning iga X on sõltumatult valitud O, S või NH hulgast; R 10 ja R 16 moodustavad koos kaksiksideme N10 ja C11 vahele või R 10 on H ja R 16 on OH; ning R 15 on valitud järgmistest: (i) asendatud C 2 -alküülrühmad ja (ii) vajadusel asendatud C 3-7 -alküülrühmad;

4 nende rühmade süsinik-süsinik kaksik- või kolmikside on konjugeeritud C2 ja C3 vahelise sidemega. [0009] Teise eripärana esitatakse leiutises ühend valemiga III ja selle soolad ning solvaadid, milles R 6 ja R 9 on sõltumatult valitud H, R, OH, OR, SH, SR, NH 2, NHR, NRR', nitro-, Me 3 Sn ja halorühma hulgast; R ja R' on sõltumatult valitud vajadusel asendatud C 1-12 -alküül-, C 3-20 -heterotsüklüül- ja C 5-20 -arüülrühmade hulgast; ühend on dimeer, milles iga monomeer on valemiga (III), kusjuures iga monomeeri R 8 - rühmad moodustavad koos dimeriseeriva silla valemiga -X-R"-X-, mis ühendab monomeere, kusjuures R" on C 3-12 -alküleenrühm, mille ahel võib olla katkestatud ühe või enama heteroaatomi ja/või aromaatse tsükliga ning iga X on sõltumatult valitud O, S või NH hulgast ja R 7 on valitud H, R, OH, OR, SH, SR, NH 2, NHR, NRR', nitro-, Me 3 Sn ja halorühma hulgast; R 10 on karbamaadipõhine lämmastiku kaitserühm; R 16 on -O-R 11 ; R 11 on hapniku kaitserühm või H ja R 15 on valitud järgmistest: (i) asendatud C 2 -alküülrühmad ja (ii) vajadusel asendatud C 3-7 -alküülrühmad; nende rühmade süsinik-süsinik kaksik- või kolmikside on konjugeeritud C2 ja C3 vahelise sidemega. [0010] Kolmanda eripärana hõlmab leiutis valemiga III ühendi sünteesimeetodit

5 mis hõlmab ühendi valemiga I, reaktsiooni viimise etappi ühendiga z-r 15 sidestusreaktsiooni kohaselt, kusjuures R 6 ja R 9 on sõltumatult valitud H, R, OH, OR, SH, SR, NH 2, NHR, NRR', nitro-, Me 3 Sn ja halorühma hulgast; R ja R 1 on sõltumatult valitud vajadusel asendatud C 1-12 -alküül-, C 3-20 -heterotsüklüül- ja C 5-20 -arüülrühmade hulgast; R 7 ja R 8 on sõltumatult valitud H, R, OH, OR, SH, SR, NH 2, NHR, NRR', nitro-, Me 3 Sn ja halorühma hulgast, või ühend on dimeer, milles iga monomeer on valemiga (III), kusjuures iga monomeeri R 7 - rühmad või R 8 -rühmad moodustavad koos dimeriseeriva silla valemiga -X-R"-X-, mis ühendab monomeere, kusjuures R" on C 3-12 -alküleenrühm, mille ahel võib olla katkestatud ühe või enama heteroaatomi ja/või aromaatse tsükliga ja iga X on sõltumatult valitud O, S või NH hulgast; või mis tahes külgnevate rühmade paar asendajatest R 6 kuni R 9 moodustab koos rühma -O-(CH 2 ) p -O-, milles p on 1 või 2; R 10 on karbamaadipõhine lämmastiku kaitserühm; R 2 on labiilne lahkuv rühm; R 16 on kas O-R 11, kus R 11 on hapniku kaitserühm, või OH, või R 10 ja R 16 moodustavad koos kaksiksideme N10 ja C11 vahele; z-r 15 on sidestusreaktsiooniks sobiv mis tahes reaktiivne rühm ja R 15 on valitud (i) asendatud C 2 -alküülrühmade ja (ii) vajadusel asendatud C 3-7 -alküülrühmade hulgast, nende rühmade süsinik-süsinik kaksik- või kolmikside on konjugeeritud C2 ja C3 vahelise sidemega.

6 [0011] Neljanda eripärana esitatakse leiutises esimese eripära kohane ühend kasutamiseks ravimeetodis. Leiutises esitatakse ka esimese eripära kohane ühend kasutamiseks proliferatiivse haiguse ravis. [0012] Järgmise eripärana esitatakse leiutises farmatseutiline kompositsioon, mis sisaldab esimese eripära kohast ühendit ja farmatseutiliselt vastuvõetavat kandjat või lahjendit. Määratlused Karbamaadipõhised lämmastiku kaitserühmad [0013] Karbamaadipõhised lämmastiku kaitserühmad on tehnika tasemes hästi teada ja on järgmise struktuuriga:, milles R' 10 on R, nagu on määratletud eespool. Suurel arvul sobivaid rühmi on kirjeldatud teoses Greene, T. W. ja Wuts, G. M., Protective Rühms in Organic Synthesis, 3. väljaanne, John Wiley & Sons, Inc., 1999, lehekülgedel 503-549. [0014] Eriti eelistatavad kaitserühmad on Troc, Teoc, Fmoc, BOC, Doc, Hoc, TcBOC, 1-Adoc ja 2-Adoc. [0015] Kaitserühmad nagu Alloc, mida saab eemaldada pallaadiumkatlüsaatorite abil, ei ole eelistatavad. [0016] Leiutise kohaselt sobivad kasutamiseks ka lämmastiku kaitserühmad, mida saab eemaldada in vivo (nt ensümaatiliselt, kasutades valgust), nagu on kirjeldatud patenditaotluses WO 00/12507. Nende kaitserühmade näideteks on mis on nitroreduktaasilabiilne (eraldatakse, kasutades ADEPT/GDEPT); mis on fotolabiilsed, ja,

7 mis on glutatioonilabiilne (eraldatakse, kasutades NPEPT)., Hapniku kaitserühmad [0017] Hapniku kaitserühmad on tehnika tasemes hästi teada. Suurel arvul sobivaid rühmi on kirjeldatud teoses Greene, T. W. ja Wuts, G. M., Protective Rühms in Organic Synthesis, 3. väljaanne, John Wiley & Sons, Inc., 1999, lehekülgedel 23-200. [0018] Erilist huvi pakkuvad klassid on silüüleetrid, metüüleetrid, alküüleetrid, bensüüleetrid, estrid, bensoaadid, karbonaadid ja sulfonaadid. [0019] Eelistatavad hapniku kaitserühmad C11-asendis hapnikuaatomile on TBS, THP ja C2-asendis hapnikuaatomile (kui see esineb) metüülester. [0020] Nagu eespool on mainitud, peaks hapniku kaitserühm R 14 olema ortogonaalne hapniku kaitserühma R 11 suhtes. Kaitserühmad, mis on teineteise suhtes ortogonaalsed, võib mõlemad eemaldada sobivaid reagente või tingimusi kasutades nii, et ei eemaldata teist kaitserühma. [0021] Samuti võib olla eelistatav, et mis tahes sünteesis kasutatav ja valemiga I ühendites kasutatav kaitserühm on ortogonaalne teise suhtes. Sageli ei ole siiski vajalik, kuid võib olla soovitav, et karbamaadipõhine lämmastiku kaitserühm ja R 11 on teineteise suhtes ortogonaalsed, sõltuvalt sellest, kas valemiga III ühendit tuleb kasutada samuti lämmastiku kaitserühmaga. Labiilsed lahkuvad rühmad [0022] Leiutise kohaselt sobivad labiilsed lahkuvad rühmad on täpsemalt sellised, mis võimaldavad pallaadiumi-katalüüsitavat sidestamist, näiteks kasutamist Suzuki või Stille sidestamisel. Sobivad rühmad on mesülaat (-OSO 2 CH 3 ), -OSO 2 (C n F 2n+1 ), milles n = 0, 1 või 4, -OSO 2 -R s, milles R s on vajadusel asendatud fenüülrühm (nt 4-Me-Ph, tosülaat), I, Br ja Cl. Eelistatavam on -OSO 2 (C n F 2n+1 ), milles n = 0, 1 või 4, I, Br ja Cl, kõige eelistatavamad on triflaat (-OSO 2 CF 3 ) ja Br.

8 Asendajad [0023] Siin kasutatuna tähendab fraas "vajadusel asendatud" algset rühma, mis võib olla asendatud või mis ei tarvitse olla asendatud. [0024] Kui pole täpsustatud teisiti, tähendab termin "asendatud" siin kasutatuna algset rühma, milles on üks või enam asendajat. Siin kasutatakse terminit "asendaja" tavapärases tähenduses ja see tähendab keemilist rühma, mis on kovalentselt seotud või sobival juhul kondenseeritud algse rühmaga. Suur hulk asendajaid on hästi teada ja nende valmistamise meetodid ning sisestamine erinevatesse algsetesse rühmadesse on samuti hästi teada. [0025] Allpool kirjeldatakse asendajate näiteid üksikasjalikumalt. [0026] C 1-12 -alküülrühm: Siin kasutatuna tähendab termin "C 1-12 -alküülrühm" monovalentset rühma, mis on saadud vesiniku eraldamisel 1 kuni 12 süsinikuaatomiga süsivesinikühendi, mis võib olla alifaatne või alitsükliline ja mis võib olla küllastunud või küllastumata (nt osaliselt küllastumata, täielikult küllastumata), süsinikuaatomi juurest. Seega hõlmab termin "alküülrühm" alaklasse alkenüül-, alkünüül-, tsükloalküülrühm jne, nagu arutletakse allpool. [0027] Küllastunud alküülrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, metüül- (C 1 ), etüül- (C 2 ), propüül- (C 3 ), butüül- (C 4 ), pentüül- (C 5 ), heksüül- (C 6 ) ja heptüülrühm (C 7 ). [0028] Küllastunud lineaarsete alküülrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, metüül- (C 1 ), etüül- (C 2 ), n-propüül- (C 3 ), n-butüül- (C 4 ), n-pentüül- (amüül-) (C 5 ), n-heksüül- (C 6 ) ja n-heptüülrühm (C 7 ). [0029] Küllastunud hargnenud alküülrühmade näited on isopropüül- (C 3 ), isobutüül- (C 4 ), sec-butüül- (C 4 ), tert-butüül- (C 4 ), isopentüül- (C 5 ) ja neopentüülrühm (C 5 ). [0030] C 2-12 -alkenüülrühm: Siin kasutatuna tähendab termin "C 2-12 -alkenüülrühm" alküülrühma, milles on üks või enam süsinik-süsinik kaksiksidet. [0031] Küllastumata alkenüülrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, etenüül- (vinüül-, -CH=CH 2 ), 1-propenüül- (-CH=CH-CH 3 ), 2-propenüül- (allüül-, -CH-CH=CH 2 ), isopropenüül- (1-metüülvinüül-, -C(CH 3 )=CH 2 ), butenüül- (C 4 ), pentenüül- (C 5 ) ja heksenüülrühm (C 6 ). [0032] C 2-12 -alkünüülrühm: Siin kasutatuna tähendab termin "C 2-12 -alkünüülrühm" alküülrühma, milles on üks või enam süsinik-süsinik kolmiksidet.

9 [0033] Küllastumata alkünüülrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, etünüül- (etinüül-, -C CH) ja 2-propünüülrühm (propargüülrühm, -CH 2 -C CH). [0034] C 3-12 -tsükloalküülrühm: Siin kasutatuna tähendab termin "C 3-12 -tsükloalküülrühm" alküülrühma, mis on ka tsüklüülrühm, see on monovalentne rühm, mis on saadud vesinikuaatomi eraldamisel tsüklilise süsivesinikühendi (karbotsüklilise ühendi) alitsüklilise tsükliaatomi juurest, selles rühmas on 3 kuni 7 süsinikuaatomit, sealhulgas 3 kuni 7 tsükliaatomit. [0035] Tsükloalküülrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, need, mis on saadud: küllastunud monotsüklilistest süsivesinikühenditest: tsüklopropaan (C 3 ), tsüklobutaan (C 4 ), tsüklopentaan (C 5 ), tsükloheksaan (C 6 ), tsükloheptaan (C 7 ), metüültsüklopropaan (C 4 ), dimetüültsüklopropaan (C 5 ), metüültsüklobutaan (C 5 ), dimetüültsüklobutaan (C 6 ), metüültsüklopentaan (C 6 ), dimetüültsüklopentaan (C 7 ) ja metüültsükloheksaan (C 7 ); küllastumata monotsüklilistest süsivesinikühenditest: tsüklopropeen (C 3 ), tsüklobuteen (C 4 ), tsüklopenteen (C 5 ) tsüklohekseen (C 6 ), metüültsüklopropeen (C 4 ), dimetüültsüklopropeen (C 5 ), metüültsüklobuteen (C 5 ), dimetüültsüklobuteen (C 6 ), metüültsüklopenteen (C 6 ), dimetüültsüklopenteen (C 7 ) ja metüültsüklohekseen (C 7 ); ja küllastunud polütsüklilistest süsivesinikühenditest: norkaraan (C 7 ), norpinaan (C 7 ), norbornaan (C 7 ). [0036] C 3-20 -heterotsüklüülrühm: Siin kasutatuna tähendab termin "C 3-20 -heterotsüklüülrühm" monovalentset rühma, mis on saadud vesinikuaatomi eraldamisel heterotsüklilise ühendi, milles on 3 kuni 20 tsükliaatomit, millest 1 kuni 10 on tsükli heteroaatomid, tsükliaatomi juurest. Eelistatavalt on igas tsüklis 3 kuni 7 tsükliaatomit, millest 1 kuni 4 on tsükli heteroaatomid. [0037] Selle kontekstis tähistavad alaindeksid (nt C 3-20, C 3-7, C 5-6, jne) tsükliaatomite arvu või tsükliaatomite vahemikku, olgu need kas süsinikuaatomid või heteroaatomid. Näiteks termin "C 5-6 -heterotsüklüülrühm" tähendab siin kasutatuna 5 või 6 tsükliaatomiga heterotsüklüülrühma.

10 [0038] Monotsükliliste heterotsüklüülrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, need, mis on saadud järgmistest: N 1 : asiridiin (C 3 ), asetidiin (C 4 ), pürrolidiin (tetrahüdropürrool) (C 5 ), pürroliin (nt 3-pürroliin, 2,5-dihüdropürrool) (C 5 ), 2H-pürrool või 3H-pürrool (isopürrool, isoasool) (C 5 ), piperidiin (C 6 ), dihüdropüridiin (C 6 ), tetrahüdropüridiin (C 6 ), asepiin (C 7 ); O 1 : oksiraan (C 3 ), oksetaan (C 4 ), oksolaan (tetrahüdrofuraan) (C 5 ), oksool (dihüdrofuraan) (C 5 ), oksaan (tetrahüdropüraan) (C 6 ), dihüdropüraan (C 6 ), püraan (C 6 ), oksepiin (C 7 ); S 1 : tiiraan (C 3 ), tietaan (C 4 ), tiolaan (tetrahüdrotiofeen) (C 5 ), tiaan (tetrahüdrotiopüraan) (C 6 ), tiepaan (C 7 ); O 2 : dioksolaan (C 5 ), dioksaan (C 6 ) ja dioksepaan (C 7 ); O 3 : trioksaan (C 6 ); N 2 : imidasolidiin (C 5 ), pürasolidiin (diasolidiin) (C 5 ), imidasoliin (C 5 ), pürasoliin (dihüdropürasool) (C 5 ), piperasiin (C 6 ); N 1 O 1 : tetrahüdrooksasool (C 5 ), dihüdrooksasool (C 5 ), tetrahüdroisoksasool (C 5 ), dihüdroisoksasool (C 5 ), morfoliin (C 6 ), tetrahüdrooksasiin (C 6 ), dihüdrooksasiin (C 6 ), oksasiin (C 6 ); N 1 S 1 : tiasoliin (C 5 ), tiasolidiin (C 5 ), tiomorfoliin (C 6 ); N 2 O 1 : oksadiasiin (C 6 ); O 1 S 1 : oksatiool (C 5 ) ja oksatiaan (tioksaan) (C 6 ); ja N 1 O 1 S 1 : oksatiasiin (C 6 ). [0039] Asendatud monotsükliliste heterotsüklüülrühmade näited hõlmavad neid, mis saadakse tsüklilisel kujul sahhariididest, näiteks furanoosidest (C 5 ), nagu arabinofuranoos, lüksofuranoos, ribofuranoos ja ksülofuranoos, ja püranoosidest (C 6 ), nagu allopüranoos, altropüranoos, glükopüranoos, mannopüranoos, gulopüranoos, idopüranoos, galaktopüranoos ja talopüranoos. [0040] C 5-20 -arüülrühm: Siin kasutatuna tähendab termin "C 5-20 -arüülrühm" monovalentset rühma, mis on saadud vesinikuaatomi eraldamisel aromaatse ühendi, milles on 3 kuni 20 tsükliaatomit, aromaatse tsükliaatomi juurest. Eelistatavalt on igas tsüklis 5 kuni 7 tsükliaatomit.

11 [0041] Selles kontekstis tähistavad alaindeksid (nt C 3-20, C 5-7, C 5-6, jne) tsükliaatomite arvu või tsükliaatomite vahemikku, olgu need kas süsinikuaatomid või heteroaatomid. Näiteks termin "C 5-6 -arüülrühm" tähendab siin kasutatuna 5 või 6 tsükliaatomiga arüülrühma. [0042] Tsükliaatomid võivad kõik olla süsinikuaatomid nagu "karboarüülrühmades". Karboarüülrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, need, mis saadakse benseenist (s.o fenüülrühm) (C 6 ), naftaleenist (C 10 ), asuleenist (C 10 ), antratseenist (C 14 ), fenantreenist (C 14 ), naftatseenist (C 18 ) ja püreenist (C 16 ). [0043] Arüülrühmade, mis hõlmavad kondenseerunud tsükleid, millest vähemalt üks on aromaatne tsükkel, näited on, kuid nendega piirdumata, rühmad, mis saadakse indaanist (nt 2,3-dihüdro-1H-indeenrühm) (C 9 ), indeenist (C 9 ), isoindeenist (C 9 ), tetraliinist (1,2,3,4-tetrahüdronaftaleenrühm) (C 10 ), atsenafteenist (C 12 ), fluoreenist (C 13 ), fenaleenist (C 13 ), atsefenantreenist (C 15 ) ja atseantreenist (C 16 ). [0044] Tsükliaatomid võivad alternatiivselt hõlmata ühte või enamat heteroaatomit nagu "heteroarüülrühmades". Monotsükliliste heteroarüülrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, need, mis saadakse järgmistest: N 1 : pürrool (asool) (C 5 ), püridiin (asiin) (C 6 ); O 1 : furaan (oksool) (C 5 ); S 1 : tiofeen (tiool) (C 5 ); N 1 O 1 : oksasool (C 5 ), isoksasool (C 5 ), isoksasiin (C 6 ); N 2 O 1 : oksadiasool (furasaan) (C 5 ); N 3 O 1 : oksatriasool (C 5 ); N 1 S 1 : tiasool (C 5 ), isotiasool (C 5 ); N 2 : imidasool (1,3-diasool) (C 5 ), pürasool (1,2-diasool) (C 5 ), püridasiin (1,2-diasiin) (C 6 ), pürimidiin (1,3-diasiin) (C 6 ) (nt tsütosiin, tümiin, uratsiil), pürasiin (1,4-diasiin) (C 6 ); N 3 : triasool (C 5 ), triasiin (C 6 ) ja N 4 : tetrasool (C 5 ). [0045] Heteroarüülrühmade, mis hõlmavad kondenseerunud tsükleid, näited on, kuid nendega piirdumata:

12 C 9 (2 kondenseerunud tsükliga), mis saadakse bensofuraanist (O 1 ), isobensofuraanist (O 1 ), indoolist (N 1 ), isoindoolist (N 1 ), indolisiinist (N 1 ), indoliinist (N 1 ), isoindoliinist (N 1 ), puriinist (N 4 ) (nt adeniin, guaniin), bensimidasoolist (N 2 ), indasoolist (N 2 ), bensoksasoolist (N 1 O 1 ), bensisoksasoolist (N 1 O 1 ), bensodioksoolist (O 2 ), bensofurasaanist (N 2 O 1 ), bensotriasoolist (N 3 ), bensotiofurasaanist (S 1 ), benotiasoolist (N 1 S 1 ), bensotiadiasoolist (N 2 S); C 10 (2 kondenseerunud tsükliga), mis saadakse kromeenist (O 1 ), isokromeenist (O 1 ), kromaanist (O 1 ), isokromaanist (O 1 ), bensodioksaanist (O 2 ), kinoliinist (N 1 ), isokinoliinist (N 1 ), kinolisiinist (N 1 ), bensoksasiinist (N 1 O 1 ), bensodiasiinist (N 2 ), püridopüridiinist (N 2 ), kinoksaliinist (N 2 ), kinasoliinist (N 2 ), tsinnoliinist (N 2 ), ftalasiinist (N 2 ), naftüridiinist (N 2 ) pteridiinist (N 4 ); C 11 (2 kondenseerunud tsükliga), mis saadakse bensodiasepiinist (N 2 ); C 13 (3 kondenseerunud tsükliga), mis saadakse karbasoolist (N 1 ), dibensofuraanist (O 1 ), dibensotiofeenist (S 1 ), karboliinist (N 2 ), perimidiinist (N 2 ), püridoindoolist (N 2 ) ja C 14 (3 kondenseerunud tsükliga), mis saadakse akridiinist (N 1 ), ksanteenist (O 1 ), tioksanteenist (S 1 ), oksantreenist (O 2 ), fenoksatiinist (O 1 S 1 ), fenasiinist (N 2 ), fenoksasiinist (N 1 O 1 ), fenotiasiinist (N 1 S 1 ), tiantreenist (S 2 ), fenantridiinist (N 1 ), fenantroliinist (N 2 ), fenasiinist (N 2 ). [0046] Ülaltoodud rühmad, kas üksi või osana teisest asendajast, võivad ise olla vajadusel asendatud ühe või enama rühmaga, mis on valitud nende enda või allpool loetletavate täiendavate asendajate hulgast. [0047] Halorühm: -F, -Cl, -Br ja -I. [0048] Hüdroksüülrühm: -OH. [0049] Eeterrühm: -OR, milles R on asendaja eeterrühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm (viidatud siis kui C 1-7 -alkoksürühm, arutletakse allpool), C 3-20 -heterotsüklüülrühm (viidatud siis kui C 3-20 -heterotsüklüüloksürühm) või C 5-20 -arüülrühm (viidatud siis kui C 5-20 -arüüloksürühm), eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm. [0050] Alkoksürühm: -OR, milles R on alküülrühm, näiteks C 1-7 -alküülrühm. C 1-7 -alkoksürühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -OMe (metoksü-), -OEt (etoksü-), -O(nPr) (n-propoksü-), -O(iPr) (isopropoksü-), -O(nBu) (n-butoksü-), -O(sBu) (sec-butoksü-), -O(iBu) (isobutoksü-) ja -O(tBu) (tert-butoksürühm).

13 [0051] Atsetaalrühm: -CH(OR 1 )(OR 2 ), milles R 1 ja R 2 on sõltumatult asendajad atsetaalrühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühmad, C 3-20 -heterotsüklüülrühmad või C 5-20 -arüülrühmad, eelistatavalt C 1-7 -alküülrühmad, või "tsüklilise" atsetaalrühma puhul moodustavad R 1 ja R 2 koos kahe hapnikuaatomiga, millega nad on seotud, ja süsinikuaatomitega, millega nad on seotud, 4 kuni 8 tsükliaatomiga heterotsüklilise tsükli. Atsetüülrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -CH(OMe) 2, -CH(OEt) 2 ja -CH(OMe)(OEt). [0052] Poolatsetaalrühm: -CH(OH)(OR 1 ), milles R 1 on asendaja poolatsetaalrühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm. Poolatsetaalrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -CH(OH) -(OMe) ja -CH(OH)(OEt). [0053] Ketaalrühm: -CR(OR 1 )(OR 2 ), milles R 1 ja R 2 on määratletud nagu atsetaalide puhul ja R on vesinikust erinev asendaja ketaalrühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm. Ketaalrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -C(Me)(OMe) 2, -C(Me)(OEt) 2, -C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe) 2, -C(Et)(OEt) 2 ja -C(Et)(OMe)(OEt). [0054] Poolketaalrühm: -CR(OH)(OR 1 ), milles R 1 on määratletud nagu poolatsetaalide puhul ja R on vesinikust erinev asendaja poolketaalrühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 - heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm. Poolketaalrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt) ja -C(Et)(OH)(OEt). [0055] Oksorühm (ketorühm, -oon): =O. [0056] Tioonrühm (tioketoon): =S. [0057] Iminorühm (imiin): =NR, milles R on asendaja iminorühmas, näiteks vesinik, C 1-7 - alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt vesinik või C 1-7 -alküülrühm. Iminorühmade näited on, kuid nendega piirdumata, =NH, =NMe, =NEt ja =NPh. [0058] Formüülrühm (karbaldehüüd, karboksaldehüüd): -C(=O)H. [0059] Atsüülrühm (ketorühm): -C(=O)R, milles R on asendaja atsüülrühmas, näiteks C 1-7 - alküülrühm (viidatud siin kui C 1-7 -alküülatsüül- või C 1-7 -alkanoüülrühm), C 3-20 -heterotsüklüülrühm (viidatud siin kui C 3-20 -heterotsüklüülatsüülrühm) või C 5-20 -arüülrühm (viidatud siin kui C 5-20 -arüülatsüülrühm), eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm. Atsüülrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -C(=O)CH 3 (atsetüül-), -C(=O)CH 2 CH 3 (propionüül-), -C(=O)C(CH 3 ) 3 (t-butürüül-) ja -C(=O)Ph (bensoüülrühm, fenoon).

14 [0060] Karboksüülrühm (karboksüülhape): -C(=O)OH. [0061] Tiokarboksüülrühm (tiokarboksüülhape): -C(=S)SH. [0062] Tiolokarboksüülrühm (tiolokarboksüülhape): -C(=O)SH. [0063] Tionokarboksüülrühm (tionokarboksüülhape): -C(=S)OH. [0064] Imidohape: -C (=NH) OH. [0065] Hüdroksaamhape: -C(=NOH)OH. [0066] Ester (karboksülaat, karboksüülhappe ester, oksükarbonüülrühm): -C(=O)OR, milles R on asendaja esterrühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 - arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm. Esterrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -C(=O)OCH 3, -C(=O)OCH 2 CH 3, -C(=O)OC(CH 3 ) 3 ja -C(=O)OPh. [0067] Atsüüloksürühm (pöördester): -OC(=O)R, milles R on asendaja atsüüloksürühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 - alküülrühm. Atsüüloksürühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -OC(=O)CH 3 (atseetoksürühm), -OC (=O)CH 2 CH 3, -OC(=O)C(CH 3 ) 3, -OC(=O)Ph ja -OC(=O)CH 2 Ph. [0068] Oksükarbonüüloksürühm: -OC(=O)OR, milles R on asendaja esterrühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm. Esterrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -OC(=O)OCH 3, -OC(=O)OCH 2 CH 3, -OC(=O)OC(CH 3 ) 3 ja -OC(=O)OPh. [0069] Aminorühm: -NR 1 R 2, milles R 1 ja R 2 on sõltumatult asendajad aminorühmas, näiteks vesinikud, C 1-7 -alküülrühmad (viidatud siin kui C 1-7 -alküülamino- või di-c 1-7 -alküülaminorühm), C 3-20 -heterotsüklüülrühmad või C 5-20 -arüülrühmad, eelistatavalt H või C 1-7 -alküülrühmad, või "tsüklilise" aminorühma puhul moodustavad R 1 ja R 2 koos lämmastikuaatomiga, millega nad on seotud, 4 kuni 8 tsükliaatomiga heterotsüklilise tsükli. Aminorühmad võivad olla primaarsed (-NH 2 ), sekundaarsed (-NHR 1 ) või tertsiaarsed (-NHR 1 R 2 ) ja katioonses vormis võivad nad olla kvaternaarsed (- + NR 1 R 2 R 3 ). Aminorühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -NH 2, -NHCH 3, -NHC(CH 3 ) 2, -N(CH 3 ) 2, -N(CH 2 CH 3 ) 2 ja -NHPh. Tsükliliste aminorühmade näited on, kuid nendega piirdumata, asiridino-, asetidino-, pürrolidino-, piperidino-, piperasino-, morfolino- ja tiomorfolinorühm. [0070] Amidorühm (karbamoüül-, karbamüül-, aminokarbonüül-, karboksamidorühm):

15 C(=O)NR 3 R 2, milles R 1 ja R 2 on sõltumatult asendajad aminorühmas, nagu on määratletud aminorühmade puhul; amidorühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHCH 3, -C(=O)N(CH 3 ) 2 ; C(=)NHCH 2 CH 3 ja -C(=O)N(CH 2 CH 3 ) 2, samuti amidorühmad, milles R 1 ja R 2 koos lämmastikuaatomiga, millega nad on seotud, moodustavad heterotsüklilise struktuuri, näiteks piperidinokarbonüül-, morfolinokarbonüül-, tiomorfolinokarbonüül- ja piperasinokarbonüülrühma. [0071] Tioamidorühm (tiokarbamüülrühm): -C(=S)NR 1 R 2, milles R 1 ja R 2 on sõltumatult asendajad aminorühmas, nagu on määratletud aminorühmade puhul. Tioamidorühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -C(=S)NH 2, -C(=S)NHCH 3, -C(=S)N(CH 3 ) 2 ja -C(=S)NHCH 2 CH 3. [0072] Atsüülamidorühm (atsüülaminorühm): -NR 1 C(=O)R 2, milles R 1 on asendaja amidorühmas, näiteks vesinik, C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt vesinik või C 1-7 -alküülrühm, ja R 2 on asendaja atsüülrühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt vesinik või C 1-7 -alküülrühm. Atsüülamidorühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -NHC(=O)CH 3, -NHC(=O)CH 2 CH 3 ja -NHC(=O)Ph. R 1 ja R 2 võivad koos moodustada tsüklilise struktuuri, näiteks suktsiinimidüül-, maleimidüül- ja ftaalimidüülrühmad suktsiinimidüül- maleimidüül- ftaalimidüül- [0073] Aminokarbonüüloksürühm: -OC(=O)NR 1 R 2, milles R 1 ja R 2 on sõltumatult asendajad aminorühmas, nagu on määratletud aminorühmade puhul. Aminokarbonüüloksürühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -OC(=O)NH 2, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe 2 ja -OC(=O)NEt 2. [0074] Ureidorühm: -N(R 1 )CONR 2 R 3, milles R 2 ja R 3 on sõltumatult asendajad aminorühmas, nagu on määratletud aminorühmade puhul, ja R 1 on asendaja ureidorühmas, näiteks vesinik, C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt vesinik või C 1-7 -alküülrühm. Ureidorühma näited on, kuid nendega piirdumata, -NHCONH 2,

16 -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe 2, -NHCONEt 2,-NMeCONH 2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe 2 ja -NMeCONEt 2. [0075] Guanidinorühm: -NH-C(=NH)NH 2. [0076] Tetrasolüülrühm: viielüliline aromaatne tsükkel, milles on neli lämmastikuaatomit ja üks süsinikuaatom. [0077] Iminorühm: =NR, milles R on asendaja iminorühmas, näiteks vesinik, C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt vesinik või C 1-7 -alküülrühm. Iminorühma näited on, kuid nendega piirdumata, =NH, =NMe ja =NEt. [0078] Amidinorühm (amidiin): -C(=NR)NR 2, milles iga R on asendaja amidinorühmas, näiteks vesinik, C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt vesinik või C 1-7 -alküülrühm. Amidinorühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -C(=NH)NH 2, -C(=NH)NMe 2 ja -C(=NMe)NMe 2. [0079] Nitrorühm: -NO 2. [0080] Nitrosorühm: -NO. [0081] Asidorühm: -N 3. [0082] Tsüanorühm (nitriil, karbonitriil): -CN. [0083] Isotsüanorühm: -NC. [0084] Tsüanatorühm: -OCN. [0085] Isotsüanatorühm: -NCO. [0086] Tiotsüanorühm (tiotsüanatorühm): -SCN. [0087] Isotiotsüanorühm, (isotiotsüanatorühm): -NCS. [0088] Sulfhüdrüülrühm (tiool, merkaptorühm): -SH. [0089] Tioeeter (sulfiid): -SR, milles R on asendaja tioeeterrühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm (viidatud siin kui C 1-7 -alküültiorühm), C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm. C 1-7 -alküültiorühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -SCH 3 ja -SCH 2 CH 3. [0090] Disulfiidrühm: -SS-R, milles R on asendaja disulfiidrühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm (viidatud siin kui C 1-7 -alküüldisulfiid). C 1-7 -alküüldisulfiidrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -SSCH 3 ja -SSCH 2 CH 3.

17 [0091] Sulfiinrühm (sulfinüülrühm, sulfoksiid): -S(=O)R, milles R on asendaja sulfiinrühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm. Sulfiinrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -S(=O)CH 3 ja -S(=O)CH 2 CH 3. [0092] Sulfoonrühm (sulfonüülrühm): -S(=O) 2 R, milles R on asendaja sulfoonrühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm, sealhulgas näiteks fluoritud või perfluoritud C 1-7 -alküülrühm. Sulfoonrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -S(=O) 2 CH 3 (metaansulfonüül-, mesüül-), -S(=O) 2 CF 3 (triflüül-), -S(=O)2CH 2 CH 3 (esüül-), -S(=O) 2 C 4 F 9 (nonaflüül-), -S(=O) 2 CH 2 CF 3 (tresüül-), -S(=O) 2 CH 2 CH 2 NH 2 (taurüül-), -S(=O) 2 Ph (fenüülsulfonüül-, besüül-), 4-metüülfenüülsulfonüül- (tosüül-), 4-klorofenüülsulfonüül- (klosüül-), 4-bromofenüülsulfonüül- (brosüül-), 4-nitrofenüül- (nosüül-), 2-naftaleensulfonaat- (napsüül-) ja 5-dimetüülaminonaftaleen-1-üülsulfonaatrühm (dansüülrühm). [0093] Sulfiinhape (sulfinorühm): -S(=O)OH, -SO 2 H. [0094] Sulfoonhape (sulforühm): -S(=O) 2 OH, -SO 3 H. [0095] Sulfinaatrühm (sulfiinhappe ester): -S(=O)OR, milles R on asendaja sulfinaatrühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 - alküülrühm. Sulfinaatrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -S(=O)OCH 3 (metoksüsulfinüül-, metüülsulfinaat) ja -S(=O)OCH 2 CH 3 (etoksüsulfinüülrühm, etüülsulfinaat). [0096] Sulfonaatrühm (sulfoonhappe ester): -S(=O) 2 OR, milles R on asendaja sulfonaatrühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm. Sulfonaatrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -S(=O) 2 OCH 3 (metoksüsulfonüül-, metüülsulfonaat) ja -S(=O) 2 OCH 2 CH 3 (etoksüsulfonüülrühm, etüülsulfonaat). [0097] Sulfinüüloksürühm: -OS(=O)R, milles R on asendaja sulfinüüloksürühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm. Sulfinüüloksürühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -OS(=O)CH 3 ja -OS(=O)CH 2 CH 3. [0098] Sulfonüüloksürühm: -OS(=O) 2 R, milles R on asendaja sulfonüüloksürühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm. Sulfonüüloksürühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -OS(=O) 2 CH 3 (mesülaat) ja -OS(=O) 2 CH 2 CH 3 (esülaat).

18 [0099] Sulfaatrühm: -OS(=O) 2 OR, milles R on asendaja sulfaatrühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm. Sulfaatrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -OS(=O) 2 OCH 3 ja -SO(=O) 2 OCH 2 CH 3. [0100] Sulfamüülrühm (sulfamoüülrühm, sulfiinhappe amiid; sulfiinamiid): -S(=O)NR 1 R 2, milles R 1 ja R 2 on sõltumatult asendajad aminorühmas, nagu on määratletud aminorühmade puhul. Sulfamüülrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -S(=O)NH 2, -S(=O)NH(CH 3 ), -S(=O)N(CH 3 ) 2, -S(=O)NH(CH 2 CH 3 ), -S(=O)N(CH 2 CH 3 ) 2 ja -S(=O)NHPh. [0101] Sulfoonamidorühm (sulfinamoüülrühm, sulfoonhappe amiid, sulfoonamiid): -S(=O) 2 NR 1 R 2, milles R 1 ja R 2 on sõltumatult asendajad aminorühmas, nagu on määratletud aminorühmade puhul. Sulfoonamidorühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -S(=O) 2 NH 2, -S(=O) 2 NH(CH 3 ), -S(=O) 2 N(CH 3 ) 2, -S(=O) 2 NH(CH 2 CH 3 ), -S(=O) 2 N- (CH 2 CH 3 ) 2 ja -S(=O) 2 NHPh. [0102] Sulfaminorühm: -NR 1 S(=O) 2 OH, milles R 1 on asendaja aminorühmas, nagu on määratletud aminorühmade puhul. Sulfaminorühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -NHS(=O) 2 OH ja -N(CH 3 )S(=O) 2 OH. [0103] Sulfoonaminorühm: -NR 1 S(=O) 2 R, milles R 1 on asendaja aminorühmas, nagu on määratletud aminorühmade puhul, ja R on asendaja sulfoonaminorühmas, näiteks C 1-7 - alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm. Sulfoonaminorühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -NHS(=O) 2 CH 3 ja -N(CH 3 )S(=O) 2 C 6 H 5. [0104] Sulfiinaminorühm: -NR 1 S(=O)R, milles R 1 on asendaja aminorühmas, nagu on määratletud aminorühmade puhul, ja R on asendaja sulfiinaminorühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 -alküülrühm. Sulfiinaminorühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -NHS(=O)CH 3 ja -N(CH 3 )S(=O)C 6 H 5. [0105] Fosfinorühm (fosfiin): -PR 2, milles R on asendaja fosfinorühmas, näiteks -H, C 1-7 - alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt H, C 1-7 -alküülrühm või C 5-20 -arüülrühm. Fosfinorühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -PH 2, -P(CH 3 ) 2, -P(CH 2 CH 3 ) 2, -P(t-Bu) 2 ja -P(Ph) 2. [0106] Fosforühm: -P(=O) 2. [0107] Fosfinüülrühm (fosfiinoksiid): -P(=O)R 2, milles R on asendaja fosfinüülrühmas, näiteks C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt C 1-7 -

19 alküülrühm või C 5-20 -arüülrühm. Fosfinüülrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -P(=O)(CH 3 ) 2, -P(=O) (CH 2 CH 3 ) 2, -P(=O)(t-Bu) 2 ja -P(=O)(Ph) 2. [0108] Fosfoonhapperühm (fosfonorühm): -P(=O)(OH) 2. [0109] Fosfonaatrühm (fosfonoester): -P(=O)(OR) 2, milles R on asendaja fosfonaatrühmas, näiteks H, C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt H, C 1-7 -alküülrühm või C 5-20 -arüülrühm. Fosfonaatrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -P (=O)(CH 3 ) 2, -P(=O)(OCH 2 CH 3 ) 2, -P(=O)(O-tBu) 2 ja -P(=O)(OPh) 2. [0110] Fosforhape (fosfonooksürühm): -OP(=O)(OH) 2. [0111] Fosfaat (fosfonooksüester): -OP(=O) (OR) 2, milles R on asendaja fosfaatrühmas, näiteks -H, C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt H, C 1-7 -alküülrühm või C 5-20 -arüülrühm. Fosfaatrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -OP(=O)(OCH 3 ) 2, -OP(=O)(OCH 2 CH 3 ) 2, -OP(=O)(O-tBu) 2 ja -OP(=O)(OPh) 2. [0112] Fosforishape: -OP(OH) 2. [0113] Fosfit: -OP(OR) 2, milles R on asendaja fosfitrühmas, näiteks -H, C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt H, C 1-7 -alküülrühm või C 5-20 - arüülrühm. Fosfitrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -OP(OCH 3 ) 2, -OP(OCH 2 CH 3 ) 2, -OP(O-t-Bu) 2 ja -OP(OPh) 2. [0114] Fosforamidiitrühm: -OP(OR 1 )-NR 2 2, milles R 1 ja R 2 on asendajad fosforamidiitrühmas, näiteks -H, (vajadusel asendatud) C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt H, C 1-7 -alküülrühm või C 5-20 -arüülrühm. Fosforamidiitrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -OP(OCH 2 CH 3 )-N(CH 3 ) 2, -OP(OCH 2 CH 3 )- N(i-Pr) 2 ja -OP(OCH 2 CH 2 CN)-N(i-Pr) 2. [0115] Fosforamidaatrühm: -OP(=O)(OR 1 )-NR 2 2, milles R 1 ja R 2 on asendajad fosforamidaatrühmas, näiteks -H, (vajadusel asendatud) C 1-7 -alküülrühm, C 3-20 -heterotsüklüülrühm või C 5-20 -arüülrühm, eelistatavalt H, C 1-7 -alküülrühm või C 5-20 -arüülrühm. Fosforamidaatrühmade asendajad on, kuid nendega piirdumata, -OP(=O)(OCH 2 CH 3 )-N(CH 3 ) 2, -OP(=O)(OCH 2 CH 3 )-N(i-Pr) 2 ja -OP(=O)(OCH 2 CH 2 CN)-N(i-Pr) 2. Alküleen [0116] C 3-12 -alküleenrühm: Siin kasutatuna tähendab termin "C 3-12 -alküleenrühm" kahevalentset rühma, mis on saadud kahe vesinikuaatomi eemaldamisel 3 kuni 12 süsinikuaatomiga

20 (kui pole täpsustatud teisiti) süsivesinikühendist, mis võib olla alifaatne või alitsükliline ja mis võib olla küllastunud, osaliselt küllastumata või täielikult küllastumata, eemaldades kas mõlemad vesinikud sama süsinikuaatomi juurest või kummagi eraldi kahe erineva süsinikuaatomi juurest. Seega hõlmab termin "alküleenrühm" alaklasse alkenüleen-, alkünüleen-, tsükloalküleenrühm jne, nagu arutletakse allpool. [0117] Lineaarse küllastunud C 3-12 -alküleenrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -(CH 2 ) n -, milles n on arv 3 kuni 12, näiteks -CH 2 CH 2 CH 2 - (propüleen-), -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - (butüleen-), -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - (pentüleen-) ja -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - (heptüleenrühm). [0118] Hargnenud küllastunud C 3-12 -alküleenrühmade näited on, kuid nendega piirdumata, -CH(CH 3 )CH 2 -, -CH(CH 3 )CH 2 CH 2 -, -CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 2 -, -CH(CH 2 CH 3 ) -, -CH(CH 2 CH 3 )CH 2 - ja -CH 2 CH(CH 2 CH 3 )CH 2 -. [0119] Lineaarsete osaliselt küllastumata C 3-12 -alküleenrühmade (C 3-12 -alkenüleen- ja alkünüleenrühmade) näited on, kuid nendega piirdumata, -CH=CH-CH 2 -, -CH 2 -CH=CH 2 -, -CH=CH-CH 2 -CH 2 -, -CH=CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH 2 -, -CH=CH-CH=CH-CH 2 -CH 2 -, -CH=CH-CH 2 -CH=CH-, -CH=CH-CH 2 -CH 2 -CH=CH- ja -CH 2 -C=C-CH 2 -. [0120] Hargnenud osaliselt küllastumata C 3-12 -alküleenrühmade (C 3-12 -alkenüleen- ja alkünüleenrühmade) näited on, kuid nendega piirdumata, -C(CH 3 )=CH-, -C(CH 3 )=CH-CH 2 -, -CH=CH-CH(CH 3 )- ja -C=C-CH(CH 3 )-. [0121] Alitsükliliste küllastunud C 3-12 -alküleenrühmade (C 3-12 -tsükloalküleenrühmade) näited on, kuid nendega piirdumata, tsüklopentüleen- (nt tsüklopent-1,3-üüleen-) ja tsükloheksüleenrühm (nt tsükloheks-1,4-üüleenrühm). [0122] Alitsükliliste osaliselt küllastumata C 3-12 -alküleenrühmade (C 3-12 -tsükloalküleenrühmade) näited on, kuid nendega piirdumata, tsüklopentenüleen- (nt 4-tsüklopenteen- 1,3-üleen-), tsükloheksenüleenrühm [0123] (nt 2-tsüklohekseen-1,4-üleen- 3-tsüklohekseen-1,2-üleen-, 2,5-tsükloheksadieen- 1,4-üleenrühm).

21 Proliferatiivsed haigused [0124] Eriala tavaline asjatundja on võimeline kergesti määrama, kas kandidaatühend ravib mis tahes konkreetse rakutüübiga seotud proliferatiivseid haigusseisundeid või mitte. Allpool toodud näidetes kirjeldatakse näiteks analüüse, mis sobivad kasutamiseks konkreetse ühendi puhul pakutava aktiivsuse hindamisel. [0125] Termin "proliferatiivne haigus" on seotud ülemääraste või ebanormaalsete rakkude soovimatu või kontrollimatu paljunemisega, mida ei soovita, näiteks neoplastiliste või hüperplastiliste rakkude kasvuga kas in vitro või in vivo. [0126] Proliferatiivsete haigusseisundite näited on, kuid nendega piirdumata, rakkude healoomuline, pahaloomuliseks muutuv ja pahaloomuline proliferatsioon, sealhulgas, kuid nendega piirdumata, neoplasmid ja kasvajad (nt histotsütoom, glioom, astrotsütoom, osteoom), vähivormid (nt kopsuvähk, väikeserakuline kopsuvähk, seedetraktivähk, soolestikuvähk, käärsoolevähk, rinnakartsinoom, munasarjakartsinoom, eesnäärmevähk, testisevähk, maksavähk, neeruvähk, põievähk, pankreasevähk, ajuvähk, sarkoom, osteosarkoom, Kaposi sarkoom, melanoom), leukeemiad, psoriaas, luuhaigused, fibroproliferatiivsed haigused (nt sidekoehaigused) ja ateroskleroos. [0127] Ravida võib mis tahes tüüpi rakke, sealhulgas, kuid nendega piirdumata, kopsu-, seedetrakti- (sealhulgas nt soolestiku-, käärsoolerakke), rinna- (piimanäärme-), munasarja-, eesnäärme-, maksa- (hepaatilisi), neeru- (renaalseid), põie-, pankrease-, aju- ja naharakke. Ravimeetodid [0128] Nagu on kirjeldatud ülalpool, esitatakse leiutise esimese eripärana valemiga III ühend kasutamiseks ravimeetodis. Esimese eripära kohaseid ühendeid võib kasutada ravimeetodis, mis hõlmab ravi vajavale subjektile terapeutiliselt efektiivse koguse esimese eripära kohase ühendi manustamist farmatseutilise kompositsiooni vormis. Termin "terapeutiliselt efektiivne kogus" näitab kogust, mis on piisav patsiendile soodsa toime avaldamiseks. Selline soodne toime võib olla vähemalt ühe sümptomi leevenemine. Tegelik manustatav kogus, manustamise kiirus ja ajagraafik sõltub ravitava haiguse iseloomust ja raskusest. Ravi määramine, näiteks otsustamine annuste üle, kuulub praktiseerivate üldarstide ja teiste meditsiinitöötajate otsustusvaldkonda.

22 [0129] Ühendit võib manustada üksi või kombinatsioonis muude ravidega, kas samal ajal või järjestikku, sõltuvalt ravitavast haigusseisundist. Ravide ja ravikuuride näited on, kuid nendega piirdumata, keemiaravi (toimeainete, sealhulgas ravimite manustamisega), kirurgia ja kiiritusravi. Kui valemiga III ühendis on karbamaadipõhine lämmastiku kaitserühm, mille võib eemaldada in vivo, võib kasutada ravimeetodeid, mida on kirjeldatud patenditaotluses WO 00/12507 (ADEPT, GDEPT ja PDT). [0130] Leiutisekohased ja leiutisekohaseks kasutamiseks mõeldud farmatseutilised kompositsioonid võivad sisaldada lisaks toimeainele, s.o ühendile valemiga III, farmatseutiliselt vastuvõetavat abiainet, kandjat, puhvrit, satbilisaatorit või teisi eriala asjatundjale hästi tuntud materjale. Sellised materjalid peaksid olema mittetoksilised ja ei tohiks rikkuda toimeaine efektiivsust. Kandja või muu materjali täpne iseloom sõltub manustamisviisist, mis võib olla peroraalne või süstimise teel, näiteks kutaanselt, subkutaanselt või intravenoosselt. [0131] Peroraalselt manustatavad farmatseutilised kompositsioonid võivad olla tableti, kapsli, pulbri või vedeliku vormis. Tablett võib sisaldada tahket kandjat või adjuvanti. Vedelad farmatseutilised kompositsioonid sisaldavad üldiselt vedelat kandjat, nagu vesi, süsivesinikud, loomsed või taimsed õlid, mineraalõli või sünteetiline õli. Lisada võib füsioloogilist soolalahust, dekstroosi või teiste sahhariidide lahust või glükoole, nagu etüleenglükool, propüleenglükool või polüetüleenglükool. Kapsel võib sisaldada tahket kandjat nagu želatiin. [0132] Intravenoosseks, kutaanseks või subkutaanseks süstimiseks või süstimiseks toimekohta võib toimeaine olla parenteraalselt vastuvõetava vesilahuse vormis pürogeenivabas ja sobiva ph, isotoonilisuse ja stabiilsusega vesilahuses. Vastava eriala asjatundjad on võimelised sobivaid lahuseid valmistama, kasutades näiteks isotoonilisi vehiikuleid, nagu naatriumkloriidi süstelahus, Ringeri süstelahus, Ringeri laktaaditud süstelahus. Vajadusel võib lisada säilitusaineid, stabilisaatoreid, puhvreid, antioksüdante ja/või teisi lisaaineid. Teiste vormide kaasamine [0133] Kui pole täpsustatud teisiti, on ülaltoodutega hõlmatud nende ainete hästi tuntud ioonsed, soola-, solvaadi- ja kaitstud vormid. Näiteks viide karboksüülhappele (-COOH) hõlmab ka selle anioonset (karboksülaadi-) (-COO - ), soola- või solvaadivormi, samuti tavapäraseid kaitstud vorme. Viide aminorühmale hõlmab sarnaselt selle protoonitud vormi

23 (-N + HR 1 R 2 ), aminorühma soola- või solvaadivormi, näiteks vesinikkloriidsoola, samuti aminorühma tavapäraseid kaitstud vorme. Viide hüdroksüülrühmale hõlmab sarnaselt selle anioonset vormi (-O - ), soola- või solvaadivormi, samuti tavapäraseid kaitstud vorme. Isomeerid, soolad ja solvaadid [0134] Teatud ühendid võivad esineda ühes või enamas konkreetses geomeetrilises, optilises, enantiomeerses, diastereomeerses, epimeerses, atroopilises, stereoisomeerses, tautomeerses, konformatsioonilises või anomeerses vormis, sealhulgas, kuid nendega piirdumata, cisja trans-vormis, E- ja Z-vormis, c-, t- ja r-vormides, endo- ja ekso-vormis, R-, S- ja mesovormides, D- ja L-vormis, d- ja l-vormis, (+)- ja (-)-vormis, keto-, enool- ja enolaat-vormides, syn- ja anti-vormis, sünklinaal- ja antiklinaal-vormis, α- ja β-vormis, aksiaalses ja ekvatoriaalses vormis, paadi-, tooli-, keerd-, ümbrik- ja pooltoolivormis, ja nende kombinatsioonides, millele kõigile viidatakse kui "isomeeridele" (või "isomeersetele vormidele"). [0135] Leiutisekohastel ühenditel on eelistatavalt C11-asendis järgmine stereokeemiline kuju. Tuleb tähele panna, et välja arvatud allpool arutletavad tautomeersed vormid, on siin kasutatuna termini "isomeerid" puhul spetsiifiliselt välistatud struktuurilised (ehk konstitutsioonilised) isomeerid (s.o isomeerid, mis erinevad ühenduste poolest aatomite vahel, mitte ainult aatomite ruumilise asendi poolest). Näiteks viidet metoksürühmale -OCH 3 ei tule vaadata viitena selle struktuurilisele isomeerile hüdroksümetüülrühmale -CH 2 OH. Sarnaselt ei tule viidet orto-klorofenüülrühmale vaadata viitena selle struktuurilisele isomeerile metaklorofenüülrühmale. Kuid viide struktuuriklassile võib väga hästi hõlmata sellesse klassi kuuluvaid struktuurilisi isomeerseid vorme (nt C 1-7 -alküülrühm hõlmab n-propüül- ja isopropüülrühma, butüülrühm hõlmab n-, iso-, sec- ja tert-butüülrühma, metoksüfenüülrühm hõlmab orto-, meta- ja para-metoksüfenüülrühma). [0136] Ülaltoodud välistamine ei puuduta tautomeerseid vorme, näiteks keto-, enool- ja enolaat-vorme, nagu näiteks järgmistes tautomeersetes paarides: keto/enool (illustreeritud

24 allpool), imiin/eenamiin, amiid/iminoalkohol, amidiin/amidiin, nitroso/oksiim, tioketoon/eentiool, N-nitroso/hüroksüaso ja nitro/aci-nitro. keto- enool- enolaat- [0137] Tuleb tähele panna, et terminiga "isomeer" on spetsiifiliselt hõlmatud ühe või enama isotoopasendusega ühendid. Näiteks H võib olla mis tahes isotoopses vormis, sealhulgas 1 H, 2 H (D) ja 3 H (T), C võib olla mis tahes isotoopses vormis, sealhulgas 12 C, 13 C ja 14 C, O võib olla mis tahes isotoopses vormis, sealhulgas 16 O ja 18 O, jne. [0138] Kui pole täpsustatud teisiti, hõlmab viide konkreetsele ühendile kõiki selliseid isomeerseid vorme, sealhulgas (täielikult või osaliselt) nende ratseemilisi ja teisi segusid. Selliste isomeersete vormide valmistamise (nt asümmeetrilise sünteesiga) ja eraldamise (nt fraktsiooniva kristallimise ja kromatograafiliste vahenditega) meetodid on kas tehnika tasemest teada või kergesti rakendatavad siin kirjeldatavate meetodite kohandamisel, või need on tuntud viisil läbiviidavad tuntud meetodid. [0139] Kui pole täpsustatud teisiti, hõlmab viide konkreetsele ühendile ka selle ioonseid, soola-, solvaadi- ja kaitstud vorme näiteks nii, nagu arutletakse allpool. [0140] Sobiv või soovitav võib olla toimeaine vastava soola, näiteks farmatseutiliselt vastuvõetava soola valmistamine, puhastamine ja/või käsitsemine. Farmatseutiliselt vastuvõetavate soolade näidete üle arutletakse publikatsioonis Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). [0141] Kui ühend on näiteks anioonne või selles on funktsionaalne rühm, mis võib olla anioonne (nt -COOH võib olla -COO - ), võib soola moodustada sobiva katiooniga. Sobivate anorgaaniliste katioonide näited on, kuid nendega piirdumata, leelismetalliioonid, nagu Na + ja K +, leelismuldmetallikatioonid, nagu Ca 2+ ja Mg 2+, ning muud katioonid nagu Al +3. Sobivate orgaaniliste katioonide näited on, kuid nendega piirdumata, ammooniumiioon (nt NH + 4 ) ja asendatud ammooniumiioonid (nt NH 3 R +, NH 2 R + 2, NHR + 3, NR + 4 ). Mõnede sobivate asendatud ammooniumiioonide näited on sellised, mis saadakse etüülamiinist, dietüülamiinist, ditsükloheksüülamiinist, trietüülamiinist, butüülamiinist, etüleendiamiinist, etanoolamiinist, dietanoolamiinist, piperasiinist, bensüülamiinist, fenüülbensüülamiinist, koliinist, meglumiinist ja trometamiinist, samuti aminohapetest, nagu lüsiin ja arginiin. Tavalise kvaternaarse ammooniumiiooni näide on N(CH 3 ) + 4.

25 [0142] Kui ühend on katioonne, või selles on funktsionaalne rühm, mis võib olla katioonne (nt -NH 2 võib olla -NH + 3 ), võib soola moodustada sobiva aniooniga. Sobivate anorgaaniliste anioonide näited on, kuid nendega piirdumata, need, mis saadakse järgmistest anorgaanilistest hapetest: vesinikkloriidhape, vesinikbromiidhape, vesinikjodiidhape, väävelhape, väävlishape, lämmastikhape, lämmastikushape, fosforhape ja fosforishape. [0143] Sobivate orgaaniliste anioonide näited on, kuid nendega piirdumata, need, mis saadakse järgmistest orgaanilistest hapetest: 2-atseetoksübensoehape, äädikhape, askorbiinhape, asparthape, bensoehape, kampersulfoonhape, kaneelhape, sidrunhape, edeethape, etaandisulfoonhape, etaansulfoonhape, fumaarhape, glükoheptoonhape, glükoonhape, glutaamhape, glükoolhape, hüdroksümalehape, hüdroksünaftaleenkarboksüülhape, isetioonhape, piimhape, laktobioonhape, laurhape, malehape, õunhape, metaansulfoonhape, limahape, olehape, oksaalhape, palmithape, pamohape, pantoteenhape, fenüüläädikhape, fenüülsulfoonhape, propioonhape, püroviinamarihape, salitsüülhape, stearhape, merevaikhape, sulfaniilhape, viinhape, tolueensulfoonhape ja palderjanhape. Sobivate polümeersete orgaaniliste anioonide näited on, kuid nendega piirdumata, need, mis saadakse järgmistest polümeersetest hapetest: parkhape, karboksümetüültselluloos. [0144] Konkreetse huvipakkuva soolavormi võib valmistada valemiga III ühenditest, milles R 10 ja R 16 moodustavad imiinsideme, viies nimetatud ühendi reaktsiooni bisulfitsoolaga, saades nii PBD bisulfitderivaadi. Neid ühendeid võib esitada kui, milles M on monovalentne farmatseutiliselt vastuvõetav katioon, või kui ühend on dimeer, võivad kaks M-rühma koos olla divalentne farmatseutiliselt vastuvõetav katioon ja teised rühmad on sellised, nagu on määratletud eelnevalt. [0145] Sobiv või soovitav võib olla toimeaine vastava solvaadi valmistamine, puhastamine ja/või käsitsemine. Terminit "solvaat" kasutatakse siin tavapärases tähenduses, et viidata lahustunud aine (nt toimeaine, toimeaine soola) ja lahusti kompleksile. Kui lahusti on vesi, võib sobivalt viidata solvaadile kui hüdraadile, näiteks monohüdraadile, dihüdraadile, trihüdraadile jne.