Biosinteza maščobnih kislin fosfolipidi glicerol triacilglicerol fosfatidat MK glicerol-p esterifikacija acil-oa A S L i p o g e n e z a steroidi steroidogeneza holesterol holesterogeneza glukoza piruvat acetil-oa glikoliza 2 2 ketogeneza ITRATNI IKLUS ketonska telesca Nekatere interakcije v lipidnem metabolizmu Biosinteza MK Pri človeku poteka predvsem v jetrih Poteka tudi v maščevju in v mlečni žlezi med laktacijo Biosinteza MK * izhodni spojini: acetil-oa in malonil-oa * redukcijski ekvivalenti:nadph * energija: ATP * encim: acetil-oa-karboksilaza, FAS Biosinteza MK poteka v citoplazni Večina acetil-oa nastaja v mitohondrijih V citoplazmo se prenese v obliki citrata Ta prenos acetata omogoča tudi prenos redukcijskih ekvivalentov, potrebnih v biosintezi citrat sintaza piruvat karboksilaza citrat-liaza malatdehidrogenaza malični encim Biosinteza MK vir NADPH: malični encim fosfoglukonatna pot 1
Biosinteza MK H 3 S oa Izhodni spojini za biosintezo MK sta acetil-oa in njegova karboksilirana oblika malonil-oa acetil-oa H 2 S oa malonil-oa encim-biotin H - 3 + ATP 1 ADP + P i - encim-biotin- 2 ll 2 H 3--SoA encim-biotin acetil-oa - ll 2-H 2--SoA malonil -oa H 3 + ATP + acetil-oa ADP + P i + malonil-oa Encim: acetil-oa-karboksilaza Kompleks sintaze MK-FAS Dolga gibljiva roka fosfopanteteina vezanega na AP omogoča gibanje od enega aktivnega mesta do drugega. SH H 2 H 2 NH H 2 H 2 NH β-merkaptoetilamin pantotenat fosfopantetein AP H H H3 H 2 H 3 P fosfat H 2 NH H serinski ostanek Pri sintezi MK igrata pomembno vlogo SH skupini β-ketoacil-sintaze (E- condensing enzyme) in proteinski prenašalec acilne skupine (AP-acyl carrier protein). 2
1) acetil-oa + AP-SH acetil-s-ap + oa 2) acetil-s-ap + E-SH acetil-s-e + AP-SH 3) AP-SH + malonil-oa malonil-s-ap + oa 4) malonil-s-ap+ acetil-s-e acetoacetil-s-ap + 2 5) acetoacetil-s-ap + NADPH + H + β-hidroksibutiril-s-ap + NADP + 6) β-hidroksibutiril-s-ap krotonil-s-ap + H 2 3
Ponovitve stopenj 3-7..... 7) krotonil-s-ap + NADPH + H + butiril-s-ap + NADP + po 7 ciklusih nastane palmitat Sprostitev produkta: Ko ima rastoča MK 16 atomov, tioesteraza s pomočjo hidrolize odcepi MK. 16- palmitat je končni produkt biosinteze s pomočjo FAS. Neto reakcija: acetil-oa + 7 malonil-oa + 14 NADPH+ 14H + palmitat + 7 2 + 14 NADP + + 8 oa + 6 H 2 Upoštevamo še od ATP-odvisno sintezo malonata: 8 acetil-oa + 14 NADPH + 14H + + 7 ATP palmitat + 14 NADP + + 8 oa + 7 ADP + 7 P i +6H 2 Uravnavanje biosinteze MK Hitrost biosinteze poteka: 1. na ravni acetil-oa karboksilaze aktivacija/inhibicija fosforilacija/defosforilacija sinteza/razgradnja 2. na ravni FAS sinteza/razgradnja Reakcija z acetil- oa-karboksilazo predstavlja stopnjo, ki določa hitrost sinteze MK. alosterična modulacija fosforilacija kovalentna modifikacija defosforilacija 4
β -oksidacija & sinteza MK primerjava β-oksidacija & sinteza MK primerjava β -oksidacija sinteza MK β -oksidacija: oksidacija - hidratacija - oksidacija - β-redukcija: kondenzacija - redukcija- dehidracija- redukcija tioliza lokacija poti mitohondrijski matriks citosol vezava acilne skupine (tioli) koencim A AP e akceptor/donor FAD & NAD + NADPH -H intermediat L D 2- produkt/donor acetil -oa malonil -oa (& acetil -oa) Sprostitev MK in njena aktivacija Elongacija MK poteka v mitohondrijih in endoplazemskem retikulumu (ER). mitohondriji: dodaja se acetil- oa Sledi reakcija aktivacije palmitata. Jo poznamo? ER elongacijski sistem: dodaja se malonil-oa polinenasičenim MK Elongacija MK 10 9 oleat 18:1 cis 9 H Desaturaze uvajajo dvojno vez na specifična mesta v MK. Sesalske celice so sposobne uvesti dvojne vezi na določena mesta, npr. 9, 6, 5, 4. Substrati endogeno nastale MK in eksogene MK Nekatere MK so esencialne, kot linolna in linolenska MK. 5
Uvedba dvojne vezi poteka na ER 10 9 oleate 18:1 cis 9 H Uvedba dvojne vezi poteka s pomočjo proteinov ER NADH-cyt b 5 -reduktaza, flavoprotein z FAD kot prostetično skupino. itocrom b 5, samostojen protein ali del desaturaze. Desaturaza. Uvedba dvojne vezi rastline: nadaljna uvedba dvojnih vezi v tem delu MK H 3 (H 2 ) 7 =(H 2 ) 7 2 H H H 9 oleinska k. (18:1 9 ) živali: nadaljna uvedba dvojnih vezi v tem delu MK Esencialne MK se z elongacijo in desaturacijo pretvorijo v polinenasičene MK (PUFAs) linoleat (18:2) (ω-6) arahidonat (AA) (20:4) (ω-6) ω-konec esencialni MK ω-konec 12 9 2 H linolna kislina (18:2 9, 12 ) 15 12 9 2 H linolenska kislina (18:3 9, 12, 15 ) linolenat (18:3)(ω-3) eikozapentanojska k. (EPA) (20:5) (ω-3) in dokozaheksaenojska k. (DHA) (22:6) (ω-3) mega-3 maščobne kisline Med razvojem človeštva je bil vnos ω-6 MK (linoleat) proti ω-3 MK (linolenat) približno 1:1 do 2:1 Sedaj je to razmerje v hrani zahodnega dela sveta 10:1 do 20:1 Ribja olja imajo visoko vsebnost ω-3 MK EPA je prekurzor drugih eikozanoidov kot arahidonat Usoda MK po sintezi v jetrih MK acil-oa TAG VLDL prenos do perifernih tkiv 6
Maščobne kisline imajo pomembno vlogo v organizmu - prekurzorji signalnih molekul (eikozanoidi) - gradniki fosfolipidov in glikolipidov - po vezavi na proteine pritegnejo le-te v membrano - pomembno metabolično gorivo (shramba v obliki TAG) - signalne molekule (dolgoverižne polinenasičene MK) Dobimo jih s hrano (esencialne MK!!)ali 37 z lastno sintezo Ali poznate/veste... - izhodne spojine za biosintezo MK - od kod izvira Ac-oA za biosintezo MK - kako poteka biosinteza MK in kateri je končni ni produkt procesa - procese elongacije in desaturacije MK - zakaj so nekatere MK esencialne - kako sta uravnavana procesa biosinteze in razgradnje MK - ω-3 maščobne kisline in njihov pomen za naše zdravje Se še e spomnite... - osnovnih značilnosti biosintetskih procesov - kakšna je vloga NADPH v metabolizmu -katero reakcijo katalizirajo karboksilaze in kateri koencim potrebujejo 7