Η θέση των αναστολέων των DPP4 στην αντιµετώπιση του διαβήτη

Η θέση των αναστολέων των DPP4 στην αντιµετώπιση του διαβήτη Αντώνης Αλαβέρας ιευθυντής Παθολόγος Γ Παθολογικό Τµήµα Γενικό Νοσοκοµείο Κοργιαλένειο-Μπενάκειο ΕΕΣ

Στην παθογένεια του Σ συµµετέχει: 1. Η αντίσταση στην ινσουλίνη 2. Η σχετική έλλειψη ινσουλίνης 3. Η αυξηµένη έκκριση γλυκαγόνης 4. Η διαταραγµένη έκκριση ινκρετινών 5. Το 1+2+4 6. Όλα τα ανωτέρω

Στην παθογένεια του Σ συµµετέχει: 1. Η αντίσταση στην ινσουλίνη 2. Η σχετική έλλειψη ινσουλίνης 3. Η αυξηµένη έκκριση γλυκαγόνης 4. Η διαταραγµένη έκκριση ινκρετινών 5. Το 1+2+4 6.Όλαταανωτέρω

Παθοφυσιολογία Σ Τ2 ιαταραγµένη INKΡΕΤΙΝΙΚΗ λειτουργία ιαταραγµένη έκκριση ΓΛΥΚΑΓΟΝΗΣ Αντίσταση ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Σχετική έλλειψη ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Προδιαβήτης και Σακχαρώδης ιαβήτης Τύπου 2

Ανεπαρκής ινσουλίνη και αυξηµένη γλυκαγόνη στο Σ Τ2 ( αναλογία Ινσ/Γλυκαγόνης) 400 CHO γεύµα mg/dl 300 200 100 Γλυκόζη NGT Σ Τ2 0 150 µu/ml 100 50 Ινσουλίνη NGT Σ Τ2 0 150 pg/ml 125 100 75-60 0 60 120 180 240 Χρόνος (λεπτά) Γλυκαγόνη NGT Σ Τ2 CHO= Müller WA: N Engl J Med. 1970; 283: 109 115.

Ανεπαρκή ινσουλίνη και αυξηµένη γλυκαγόνη στην IGΤ ( αναλογίας Ινσ/Γλυκαγόνης) mg/dl 250 200 150 100 50 600 Glucose Γλυκόζη NGT IGT pmol/l 400 200 Ινσουλίνη NGT IGT pmol/l 0 45 40 35 30 25-60 0 60 120 180 240 300 Χρόνος (λεπτά) Γλυκαγόνη NGT IGT Mitrakou A: N Engl J Med. 1992; 326: 22 29.

Οι ινκρετίνες: 1. Εκκρίνονται από ενδοκρινικά κύτταρα του εντέρου 2. Εκκρίνονται µε ερέθισµα τη λήψη τροφής 3. Εκκρίνονται µε γλυκοζο-εξαρτωµένη σχέση 4. Αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης και καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης 5. Το 1+3+4 6. Όλα τα ανωτέρω

Οι ινκρετίνες: 1. Εκκρίνονται από ενδοκρινικά κύτταρα του εντέρου 2. Εκκρίνονται µε ερέθισµα τη λήψη τροφής 3. Εκκρίνονται µε γλυκοζο-εξαρτωµένη σχέση 4. Aυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης και καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης 5. Το 1+3+4 6. Όλαταανωτέρω

Ινκρετίνες Πεπτιδικές ορµόνες που εκκρίνονται από ενδοκρινικά κύτταρα του εντέρου µε ερέθισµα τη λήψη τροφής, ιδίως υδατάνθρακες, µε γλυκοζοεξαρτωµένη σχέση Οι ινκρετίνες αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης και καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης Ρυθµίζουν έκκριση νησιδίων παγκρέατος, τµήµα του εντερονησιδιακού άξονα υο κύριες ινκρετίνες επηρεάζουν µεταβολισµό γλυκόζης GLP-1: glucagon-like peptide-1 GIP: glucose-dependent insulinotropic polypeptide

Ιδιότητα ινκρετίνης Γλυκόζη per os Γλυκόζη ΕΦ Ινσουλίνη πλάσµατος (mu/ml) 90 60 30 Φυσιολογικού βάρους µη διαβητικά άτοµα Ινσουλίνη πλάσµατος (mu/ml) 90 60 30 Φυσιολογικού βάρους διαβητικά άτοµα 0 0 30 60 90 120 150 180 Χρόνος (λεπτά) 0 0 30 60 90 120 150 180 Χρόνος (λεπτά) Perley: J Clin Inv 1967

Σύνθεση και έκκριση GLP-1 και GIP Pro GIP GIP (1-42)

Το ινκρετινικό σύστηµα Ινκρετινική δράση Πρόσληψη τροφής ΓΕΣ Έκκριση ενεργού GLP-1 & GIP GLP-1& GIP β Έκκριση ινσουλίνης Κυτταρική πρόσληψη γλυκόζης GLP-1 α Έκκριση γλυκαγόνης Σύνθεση γλυκόζης Ηπατική απελευθέρωση γλυκόζης DPP-4 Ανενεργή GLP-1 & GIP

Το ινκρετινικό σύστηµα Ινκρετινική δράση Πρόσληψη τροφής ΓΕΣ Έκκριση ενεργού GLP-1 & GIP GLP-1& GIP β Έκκριση ινσουλίνης Κυτταρική πρόσληψη γλυκόζης GLP-1 α Έκκριση γλυκαγόνης Σύνθεση γλυκόζης Ηπατική απελευθέρωση γλυκόζης Αναστολέας DPP-4 DPP-4 Αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 Ανενεργή GLP-1 & GIP

Φυσιολογικές θέσεις δράσης ινκρετινών Πιθανή νευροπροστασία Όρεξης Γαστρική κένωση Πιθανή καρδιοπροστασία GLP-1 Σύνθεση γλυκόζης Ευαισθησία Ινσουλίνης Σύνθεση ινσουλίνης β-κύτταρο παραγωγή β-κύτταρο απόπτωση Έκκριση ινσουλίνης Έκκριση γλυκαγόνης GLP-1 may act directly on the endocrine pancreas, heart, stomach, and brain, whereas the actions on liver and muscle are indirect Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.

Ενίσχυση δράσης GLP-1 στο Σ Τ2 GLP-1 ανάλογα (ινκρετινοµιµητικά) Εξανετίδη (FDA & EMEA εγκεκριµένα) Λιραγλουτίδη (FDA & EMEA εγκεκριµένα) Εξενετίδη LAR Τασπογλουτίδη Αλµπιγλουτίδη DPP-4 αναστολείς Σιταγλιπτίνη (FDA & EMEA εγκεκριµένα) Σαξαγλιπτίνη (FDA & EMEA εγκεκριµένα) Βιλνταγλιπτίνη (EMEA εγκεκριµένα) Αλογλιπτίνη Λιναγλιπτίνη

Οι ινκρετίνες 1. Είναι αποτελεσµατικά φάρµακα 2. Έχουν ελάχιστες ανεπιθύµητες ενέργειες 3. εν προκαλούν υπογλυκαιµίες 4. Αυξάνουν ελάχιστα το σωµατικό βάρος 5. Το 1+2+3 6. Όλα τα ανωτέρω

Ινκρετίνες Σύγκρισηµεεικονικό φάρµακο

Σύγκριση µονοθεραπείας µε σιταγλιπτίνη και εικονικού φαρµάκου 8.4 741 άτοµα, HbA1c 8.0%, Σιταγλιπτίνη 100mg ή εικονικό, 24 εβδοµάδες A1C (%) 8.0 7.6 7.2 Εικονικό (n=244) -0.79%* (p<0.001) Sitagliptin 100 mg (n=229) Γλυκόζη νηστείας (mg/dl 188 180 170 158 148 Εικονικό Σιταγλιπτίνη 100mg 0 3 6 12 18 24 0 6 12 18 24 Χρόνος (εβδοµάδες) Εβδοµάδες Aschner P et al. D Care 2006

Ινκρετίνες Προσθήκησεµετφορµίνη

Βιλνταγλιπτίνη προστιθέµενη σε µετφορµίνη: σχεδιασµός µελέτης και στόχος Στόχος: απόδειξη υπεροχής µείωση HbA1c µε vildagliptin + metformin vs metformin µονοθεραπέια Πληθυσµός: ασθενείς µε Σ Τ2 αρρύθµιστοι µε µετφορµίνη: HbA1c 7.5 11% Σχεδιασµός: διπλή τυφλή, τυχαιοποιηµένη, πολυκεντρική, 24 εβδοµάδες n=143: Vildagliptin 50 mg once daily + metformin a N=416* Metformin 1500 mg (monotherapy, stable dose) 4 weeks n=143: Vildagliptin 50 mg twice daily + metformin n=130: Placebo + metformin 24 weeks HbA1c=haemoglobin A1c; T2DM=type 2 diabetes mellitus. *Patient number refers to primary intention-to-treat population. a Vildagliptin is not approved for once daily dosing. Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; 30: 890 895. Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; 30: 890 895.

Βιλνταγλιπτίνη και µετφορµίνη: σηµαντική µείωση HbA1c κατά 1.1% σε 24 εβδοµάδες Add-on treatment to metformin (2.1 g mean daily) Reduction in HbA1c 8.6 8.4 Vildagliptin 50 mg twice daily + metformin (n=143) Placebo + metformin (n=130) Mean HbA1c (%) 8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 7.2 4 0 4 8 12 16 20 24 Time (weeks) * -1.1% difference P <0.001 Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; 30: 890 895.

Ινκρετίνες ΑρρύθµιστοιµεΜετφορµίνηπροσθήκη Σαξαγλιπτίνης

Σαξαγλιπτίνη προστιθέµενη στη µετφορµίνη 102 εβοµάδες: HbA 1c µέση αλλαγή από baseline 0.4 Baseline HbA 1c : 8.0-8.1% Diabetes duration: 6.3-6.7 years PBO + MET HbA 1c (%) Mean From BL±SE 0.2 0.0-0.2-0.4-0.6 SAXA 10mg + MET SAXA 2.5mg + MET SAXA 5mg + MET Patients: SAXA 2.5mg + MET SAXA 5mg + MET SAXA 10mg + MET PBO + MET BL 4 8 12 20 30 37 50 63 76 89 102 Weeks 192 191 181 179 152 146 140 111 117 116 124 72 105 99 111 60 96 89 93 52 79 70 80 33 67 58 68 25 21 25 32 15 Ravichandran S, et al. Diabetologia 2009; 52(Suppl. 1):S60 [Abstract].

Η αρχική συνδυασµένη θεραπεία µε σιταγλιπτίνη συν µετφορµίνη παρείχε µεγαλύτερες µειώσεις της HbA 1c για 104 εβδοµάδες Μέσητιµή LSγιατηναλλαγή της HbA1cαπότηναρχικήτιµή, % 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 6,0 Σιταγλιπτίνη 100 mg qd (n=50) Μετφορμίνη 500 mg bid (n=64) Μετφορμίνη 1.000 mg bid (n=87) Πληθυσµός APT (Μελέτη επέκτασης) Φάση 24 εβδοµάδων Φάση συνέχισης Σιταγλιπτίνη 50 mg bid + μετφορμίνη 500 mg bid (n=96) Σιταγλιπτίνη 50 mg bid + μετφορμίνη 1.000 mg bid (n=105) Μελέτη επέκτασης Μέσηαρχικήτιµή HbA 1c = 8,5% 8,7% 0 6 12 18 24 30 38 46 54 62 70 78 91 104 Εβδοµάδες 1,1 1,2 1,3 1,4 1,7 APT=όλοιοιασθενείςπουέλαβανθεραπεία, bid=δύοφορέςηµερησίως, LS=ελάχιστατετράγωνα, qd=µίαφοράηµερησίως. Williams-Herman D et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(5):442 451.

Σαξαγλιπτίνη προστιθέµενη στη µετφορµίνη 102 εβδοµάδες: κύριοι γλυκαιµικοί δείκτες SAXA 5mg + MET PBO + MET FPG 120-min PPG HbA 1c <7% Adjusted Mean Change in FPG (mg/dl) ± SE Dose n observed= BL mean 12.0 9.0 6.0 3.0 0.0-3.0-6.0-9.0-12.0-15.0 SAXA (mg) 5+MET 31 179-11 PBO+MET 15 175 +7 Dose n observed= Adjusted Mean Change in 120-min PPG (mg/dl) ± SE 10 0.0 3.0-20 -30-40 -50 SAXA (mg) 5+MET 46-35 PBO+MET 24-4 Dose n observed= Percentage of patients Achieving HbA 1c <7% (95% CI) 50 40 30 20 10 SAXA (mg) 5+MET 13 0 30 PBO+MET 15 12 Ravichandran S, et al. Diabetologia 2009; 52(Suppl. 1):S60 [Abstract].

Ινκρετίνες ΠροσθήκηΣαξαγλιπτίνης σεάτοµααρρύθµισταµε TZDs

Σαξαγλιπτίνη προστιθέµενη σε TZD: Μεταβολές από baseline HbA 1c στις 24 εβδοµάδες TZD +SAXA 5 mg TZD + PBO n = 183 180 Baseline mean (%) 8.4 8.2 0.4 HbA 1c (%) ±SE 0.2 0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-0.94 * -0.3 * P<0.0001 vs TZD + PBO PBO: Placebo; SAXA: Saxagliptin; TZD: Thiazolidinediones Hollander P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4810-9.

Ινκρετίνες Ινσουλίνη Αξιολόγησηµακροχρόνιαςασφάλειαςκαι αποτελεσµατικότηταςτης SAXA 5 mg έναντιτου placebo (PBO) ωςπροσθήκη στηθεραπείασεασθενείςµε T2DM που δενελέγχονταιικανοποιητικάκαι λάµβανανµονοθεραπεία INS ή συνδυασµό INS µεµετφορµίνη

Σαξαγλιπτίνησεσυνδυασµόµε ινσουλίνη Εγγραφή, N=1006 Εισαγωγή στην αρχική φάση, n=500 Τυχαιοποιηµένοι (2:1), n=457 Σε θεραπεία, n=455 SAXA 5 mg + INS n=304 ιακοπή* n=58 (19%) ιακοπή* n=26 (17%) PBO + INS n=151 Ολοκλήρωση της θεραπείας των 52 εβδοµάδων n=246 (81%) Ολοκλήρωση της θεραπείας των 52 εβδοµάδων n=125 (83%) Μέσηχρονικήδιάρκειαθεραπείαςµε SAXA 5 Μέσηχρονικήδιάρκειαθεραπείαςµε PBO + mg + INS: INS: 46.5 εβδοµάδες 46.7 εβδοµάδες *έλλειψηαποτελεσµατικότητας, AE, απόσυρσησυγκατάθεσης, θάνατος, έλλειψηεπανεξέτσαης, φτωχήσυµµόρφωση, εγκυµοσύνη, σταµάτησα να πληρούν τα κριτήρια της µελέτης, άλλο Barnet A et al Curr Med Res Opin 2012

Σαξαγλιπτίνησεσυνδυασµόµεινσουλίνη Barnet A et al Curr Med Res Opin 2012

Μέσηµεταβολή HbA 1c απότηνέναρξηκαικατάτη διάρκειατηςµελέτης, * SAXA 5 mg + INS, n PBO + INS, n Μέση (SE) Μεταβολή Από τηνέναρξη HbA 1c,, % 298 149 296 145 293 146 290 144 279 140 277 139 266 130 0.2 0.1 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 0 4 8 12 16 20 24 28 36 44 52 265 131 261 129 250 125 244 124 SAXA 5 mg + INS PBO + INS *Τα στοιχεία έχουν περιληφθεί ανεξάρτητα µε την δόση της INS. Η ανάλυση επαναλαµβανόµενων µετρήσεων χρησιµοποιήθηκε για την µέτρηση δεδοµένων που λείπουν όπως είναι κατάλληλη για τις µακροχρόνιες µελέτες. Αυτή η ανάλυση διαφέρει από εκείνη που χρησιµοποιήθηκε στην 24- εβδοµάδων φάση (ANCOVA, που περιελάµβανε µόνο δεδοµένα πριν την θεραπεία σωτηρίας [rescue]), οπότε τα αποτελέσµατα δεν αντιστοιχούν ακριβώς µε την αρχική ανάλυση από την φάση των 24-εβδοµάδων Barnet A et al Curr Med Res Opin 2012

Ασθενείς που πέτυχαν HbA 1c <7% την Εβδοµάδα 52 (LOCF) 25 12.6 23.8 15.1 SAXA 5 mg + INS PBO + INS 20 21.3 7.3 Ασθενείς, % 15 10 * 8.7 8.7 16.0 8.7 0 0 Σύνολο Μετφορµίνη Όχι µετφορµίνη LOCF=last observation carried forward * ιαφορά ανάµεσα στις οµάδες: 12.6% (95% CI, 6.1 µέχρι 19.1); 95% CIs δεν υπολογίστηκε ανάµεσα στις κατηγορίας που έκανα χρήση της µετφορµίνης Barnet A et al Curr Med Res Opin 2012

Μέση τιµή γλυκόζης και HbA1c 7%

Εντατικοποιηµένη ρύθµιση απαιτεί ρύθµιση τόσο γλυκόζης νηστείας όσο και µεταγευµατικής γλυκόζης HbA 1c = Γλυκόζηνηστείας + Μεταγευµατικήγλυκόζη Relative contributions of postprandial and fasting hyperglycemia (%) to the overall diurnal hyperglycemia 100 FPG PPG Contribution (%) 80 60 40 20 0 <7.3 n=58 7.3-8.4 n=58 8.5-9.2 n=58 HbA 1c (%) 9.3-10.2 n=58 >10.2 n=58 Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26:881-5.

Σαξαγλιπτίνησεκύριεςφάση 3µελέτες: βραχυχρόνιο διάστηµα. Μεταβολές FPG Adjusted mean change from baseline in FPG for saxagliptin vs placebo Short-term Period SAXA 5 mg (n) Control (n) Monotherapy (-011) 105 92 (-038) 71 71 to MET (-014) 187 176 Difference from Control (95% CI) -23.3-14.7-14.0 Add-on therapy Initial Comb with MET to SU (-040) 252 265 to TZD (-013) 185 181 SAXA 5 mg + MET (n) MET (n) (-039) 315 320-10.3-14.5-12.5-30 -25-20 -15-10 -5 0 5 Difference in FPG (mg/dl) Comb: Combination; FPG: Fasting plasma glucose; LOCF: Last observation carried forward; MET: Metformin; SAXA: Saxagliptin; SU: Sulphonylureas; TZD: Thiazolidinediones. 1. Saxagliptin, FDA s Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Briefing Document for April 2009 Meeting: NDA 22-350. Available at: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/09/briefing/2009-4422b1-02-bristol.pdf. Accessed: 7 May, 09

Σαξαγλιπτίνησεκύριεςφάση 3µελέτες: βραχυχρόνιο διάστηµα. Μεταβολές PPG Adjusted mean change from baseline in 120-minute PPG for saxagliptin vs placebo 1 Short-term Period SAXA 5 mg (n) Control (n) Monotherapy (-011) 84 71 (-038) 47 47 to MET (-014) 155 135 Difference from Control (95% CI) -37.30-40.30-30.50 Add-on therapy Initial Comb with MET to SU (-040) 202 206 to TZD (-013) 134 127 SAXA 5 mg + MET (n) MET (n) (-039) 146 141-50.00-41.70-41.10-70 -60-50 -40-30 -20-10 0 10 Difference in 120-min PPG Conc (mg/dl) Comb: Combination; LOCF: Last Observation Carried Forward; MET: Metformin; PPG: Postprandial Plasma Glucose; SAXA: Saxagliptin; SU: Sulphonylureas; TZD: Thiazolidinediones 1. Saxagliptin, FDA s Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Briefing Document for April 2009 Meeting: NDA 22-350. Available at: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/09/briefing/2009-4422b1-02-bristol.pdf. Accessed: 7 May, 09.

Τα περισσότερες αντιδιαβητικά αυξάνουν το σωµατικό βάρος UKPDS: up to 8 kg in 12 years 1 ADOPT: up to 4.8 kg in 5 years 2 8 7 Insulin (n=409) 100 Annualised slope (95% CI) Rosiglitazone, 0.7 (0.6 to 0.8) Metformin, -0.3 (-0.4 to -0.2) Glibenclamide, -0.2 (-0.3 to 0.0) Change in weight (kg) 6 5 4 3 2 Conventional (n=411)* 1 0 Glibenclamide (n=277) Metformin (n=342) 0 3 6 9 12 Years Weight (kg) 96 92 88 0 Treatment difference (95% CI) Rosiglitazone vs metformin 6.9 (6.3 to 7.4); P<0.001 Rosiglitazone vs glibenclamide, 2.5 (2.0 to 3.1); P<0.001 0 1 2 3 4 5 Years * Conventional treatment; diet initially then sulphonylureas, insulin and/or 1. metformin UK Prospective if FPG Diabetes >15 mmol/l Study (>270 (UKPDS) mg/dl) Group. n=at Lancet. baseline 1998;352:854-65. 2. 2. Kahn SE, et al (ADOPT). N Engl J Med. 2006;355:2427-43.

Σηµαντική η διαφορά στη µεταβολή του βάρους µεταξύ σαξαγλιπτίνης vs SU µετά προσθήκησεµετφορµίνη 1 Adjusted mean change in body weight from baseline to Week 52 (safety analysis set) Body weight (kg) ± SE 1.5 1.0 0.5 0-0.5 - - - - p<0.0001 1.1-1.0 - -1.5 - -1.1 MET + SAXA (n=428) MET + GPZ (n=430) GPZ: glipizide; MET: metformin; SAXA: saxagliptin. 1. Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010;64(12):1619-31.

ασθενείς με υπογλυκαιμία με σαξαγλιπτίνη vs SU προστιθέμενοι στη Proportion of patients with 1 hypoglycaemic episode at Week 52 (safety analysis set) μετφορμίνη 1 Patients (%) ± CI 50 40 30 20 - - - - 10 - p<0.0001 3.0% 36.3% 0 MET + SAXA (n=428) MET + GPZ (n=430) Severe hypoglycaemic events or events requiring medical assistance 0 with saxagliptin vs 11 for glipizide CI: confidence interval; GPZ: glipizide; MET: metformin; SAXA: saxagliptin. 1. Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010;64(12):1619-31.

Οι ινκρετίνες 1. Είναι αποτελεσµατικά φάρµακα 2. Έχουν ελάχιστες ανεπιθύµητες ενέργειες 3. εν προκαλούν υπογλυκαιµίες 4. Αυξάνουν ελάχιστα το σωµατικό βάρος 5.Το1+2+3 6. Όλα τα ανωτέρω

ΚΑΡ ΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΚΑΙ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ

Risk of CVD hospitalisations and mortality with sulphonylurea/metformin combination therapy Relative risk (95% CI) of CVD hospitalisations or CVD mortality with sulphonylurea/metformin combination therapy vs reference group* Relative Risk (95% CI) No. of Events/Total Combination Therapy Control Group Bruno (1999) 1.04 (0.62, 1.75) Not specified Not specified Olsson (2000) 1.86 (1.33, 2.61) Not specified Not specified Johnson (2005) 0.96 (0.82, 1.12) 264/1081 541/2138 Koro (2005) 1.38 (1.13, 1.69) Not specified Not specified Evans (2006) 2.24 (1.26, 3.99) 133/1252 229/2286 Evans (2006) 1.86 (1.03, 3.35) 92/985 229/2286 Evans (2006) 1.52 (0.84, 2.76) 12/113 229/2286 Overall 1.43 (1.10, 1.85) 0.25 1.0 4.0 * Diet therapy, metformin monotherapy, or sulphonylurea monotherapy Rao AD, et al. Diabetes Care. 2008;31:1672-8.

Χρόνος ως πρώτο κύριο MACE Percent with first adverse event 5 4 3 2 1 0 Patients at risk MACE: major adverse cardiovascular event All SAXA Control BL 24 37 50 63 76 89 102 115 128 Weeks Control 1251 935 860 774 545 288 144 123 102 57 All SAXA 3356 2615 2419 2209 1638 994 498 436 373 197 Frederich R, Alexander J, Fiedorek F, et al. Postgraduate Medicine. 2010;122(3):16-27.

Συµπέρασµα Φάση 2b/3 κλινικό πρόγραµµα 8 φάσης 2b / 3 κλινικές µελέτες 4673 άτοµα, 3422 υπό σαξαγλιπτλινη Φάση 2b, µονοθεραπεία µελέτη διερεύνησης δόσης Έξη βασικές φάση 3 µελέτες ύο µονοθεραπεία Τρεις προσθήκη συνδυασµού MET TZD SU Μια αρχικά συνδυασµένη µε µετφορµίνη Φάση 3 µηχανισµού δράσης µελέτη http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm1495 87.pdf

Νεφρική ανεπάρκεια (GFR30ml/min/1.73m 2 ) και ινκρετίνες 1. Επιτρέπεται η χρήση 2. Απαγορεύεται η χρήση 3. Είναι αποτελεσµατικά σε αυτόν τον πληθυσµό (µειώνουν τη HbA1c)

Νεφρική ανεπάρκεια (GFR30ml/min/1.73m 2 ) και ινκρετίνες 1. Επιτρέπεται η χρήση 2. Απαγορεύεται η χρήση 3. Είναι αποτελεσµατικά σε αυτόν τον πληθυσµό(µειώνουντηhba1c)

Επιπολασµός νεφροπάθειας στο Σ Τ2 According to US national estimates, at least 39.7% of patients with type 2 diabetes have CKD 55 50 45 50.8 Distribution of renal impairment among patients with type 2 diabetes by CKD stage Patients (%) 40 35 30 25 20 17.7 15 10 8.6 11.1 9.5 5 2.3 0 No CKD 1 2 3 4/5 CKD stage Missing data Mean HbA 1c 7.33 8.35 8.02 7.12 6.63 7.02 *p<0.001 for trend test for mean HbA 1c by CKD stage; CKD: chronic kidney disease Koro CE, et al. Clin Ther. 2009;31(11);2608-17

Σχεδιασµόςµελέτης Placebo Lead-in 2-week N=561 T2DM HbA 1c 7%-11% CrCl <50 ml/min 3 months prior to enrolment 12 Weeks a Placebo N=85 2.5 mg SAXA, once a day N=85 a Followed by a 40-week long-term period Continue allowed stable OAD and/or insulin therapy Nowicki M, et al. Poster presented at the 70 th ADA Scientific Sessions, June 25-29, 2010, Orlando, USA. OAD, oral antidiabetic therapy; CrCl; creatinine clearance.

Μεταβολές HbA 1c με Σαξαγλιπτίνη vs placebo στη νεφρική ανεπάρκεια 1 Adjusted mean change in HbA 1c from baseline at Week 12 (LOCF; full analysis set) 1 0.0 SAXA 2.5 mg (n=81) PBO (n=83) -0.2 - HbA 1c (%) ± SE -0.4-0.8 - -0.6 - - -0.44% -1.0 - -1.2 - -0.86% p=0.007 A similar trend was observed in the subgroups with moderate or severe renal impairment In patients with ESRD at baseline, mean HbA 1c reductions were comparable for SAXA and PBO LOCF: last observation carried forward; PBO: placebo; SAXA: saxagliptin. 1. Nowicki M, et al. Poster presented at the 70 th ADA Scientific Sessions, June 25-29, 2010, Orlando, USA.

Μεταβολές HbA 1c με Σαξαγλιπτίνη vs placebo Adjusted mean change in HbA 1c from baseline at Week 12 (LOCF) στη νεφρική ανεπάρκεια 1 by baseline renal impairment category (full analysis set) 0.2 - Moderate CrCl 30 - <50 ml/min 0.0 Severe: CrCl <30 ml/min not receiving dialysis ESRD Haemodialysis-dependent HbA 1c (%) ± SE -0.2 - -0.4 - -0.6 - -0.8 - -1.0 - -0.64-0.05-0.50-1.2 - -0.95-0.84-0.87-1.4 - SAXA 2.5 mg (n=45) PBO (n=42) SAXA 2.5 mg (n=18) PBO (n=23) SAXA 2.5 mg (n=18) PBO (n=18) BL: baseline; ESRD: end-stage renal disease; LOCF: last observation carried forward; PBO: placebo; SAXA: saxagliptin. 1. Nowicki M, et al. Poster presented at the 70 th ADA Scientific Sessions, June 25-29, 2010, Orlando, USA.

Ασφάλειακαιανοχήκατάτηδιάρκεια 12 εβδοµάδωνθεραπείας AEs, n (%) b,c SAXA 2.5 mg (n=85) PBO (n=85) 1 AE 49 (57.6) 46 (54.1) 1 treatment-related SAE 9 (10.6) 6 (7.1) Deaths 0 (0.0) 0 (0.0) 1 SAE 12 (14.1) 7 (8.2) 1 treatment-related SAE 1 (1.2) 1 (1.2) Discontinuation of study medication due to AEs 5 (5.9) 1 (1.2) Discontinuation of study medication due to SAEs 3 (3.5) 1 (1.2) AEs 3%, n (%) c,d Urinary tract infection 4 (4.7) 2 (2.4) Hypertension 3 (3.5) 4 (4.7) Diarrhea 3 (3.5) 0 (0.0) Hyperglycaemia 3 (3.5) 0 (0.0) Anaemia 1 (1.2) 4 (4.7) Dyspepsia 0 (0.0) 3 (3.5) Reported hypoglycaemia, n (%) e 17 (20.0) 19 (22.4) Confirmed hypoglycaemia, n (%) f 4 (4.7) 3 (3.5) Safety analysis set; b Includes hypoglycaemic events; c Patients with event; d Excludes hypoglycaemia events; e Reported hypoglycaemia defined as events consistent with signs or symptoms of hypoglycaemia with or without documented glucose levels; f Confirmed hypoglygaemia defined as glucose 50 mg/dl with associated symptoms. AE, adverse event; PBO, placebo; SAE, serious adverse event; SAXA, saxagliptin. Nowicki M, et al. Poster presented at the 70 th ADA Scientific Sessions, June 25-29, 2010, Orlando, USA.

Vildagliptin µε metformin: Καλά ανεκτή σε διάστηµα 24 εβδοµάδων Vildagliptin 50 mg twice daily + metformin (n=183), n (%) Placebo + metformin (n=181), n (%) Any AE 119 (65.0) 115 (63.5) Any gastrointestinal AE 27 (14.8) 33 (18.2) Upper respiratory tract infection 14 (7.7) 16 (8.8) Dizziness 11 (6.0) 7 (3.9) Nasopharyngitis 11 (6.0) 13 (7.2) Influenza 10 (5.5) 11 (6.1) Diarrhoea 8 (4.4) 10 (5.5) Nausea 8 (4.4) 9 (5.0) Pain in extremity 8 (4.4) 6 (3.3) Headache 7 (3.8) 6 (3.3) AE=adverse event. Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; 30: 890 895.

Βιλνταγλιπτίνη µε µετφορµίνη: καλά ανεκτή, λιγότερη υπογλυκαιµία ή υπόνοια υπογλυκαιµίας, σε σχέση µε γλιµεπερίδη µε µετφορµίνη κατά τις 104 εβδοµάδεςweeks AE preferred term, % patients Vildagliptin 50 mg bid + met n=1553 Glim up to 6 mg + met n=1546 Any AE 83.1 86.4 Nasopharyngitis 14.7 13.6 Headache 9.6 9.2 Back pain 9.4 9.5 Bronchitis 9.1 7.3 Dizziness 8.2 16.0 Arthralgia 7.8 6.3 Influenza 7.6 6.4 Diarrhoea 7.4 7.3 Hypertension 6.7 8.1 AE preferred term, % patients Vildagliptin 50 mg bid + met n=1553 Glim up to 6 mg + met n=1546 Cough 6.2 5.4 Pain in extremity 5.7 6.3 Fatigue 5.4 8.0 Osteoarthritis 5.2 4.3 Asthenia 5.0 11.7 Nausea 4.9 6.0 Tremor 4.8 21.7 Hyperhydrosis 4.5 18.7 Oedema peripheral 2.9 5.0 Upper respiratory tract infection 6.6 5.2 Hypoglycaemia 2.3 18.2 Hunger 0.9 5.2 Safety population. Highlighted AEs have a greater than 50% increased incidence with glimepiride treatment. AE=adverse event; bid=twice daily; glim=glimepiride; met=metformin. Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 780 789.

Συµπεράσµατατηςµελέτης ΣεάτοµαµεΣ Τ2 καιχνν, µεµη ικανοποιητική µεταβολική ρύθµιση, η σαξαγλιπτίνη 2,5mg εφάπαξ ηµερησίως µείωσε σηµαντικάτη HbA 1c σεσχέσηµε placebo µετά 12 εβδοµάδες αγωγής Η σαξαγλιπτίνη, 2.5 mg ηµερησίως ήταν καλά ανεκτή Nowicki M, et al. Poster presented at the 70 th ADA Scientific Sessions, June 25-29, 2010, Orlando, USA.

Συµπεράσµατα

DPP4 στην αντιµετώπιση του διαβήτη Υπέρ Χορήγηση per os Συγχορήγηση µε µετφορµίνη, TZD, SU και µε ινσουλίνη Αποτελεσµατικότητα (HbA1c, FBG και της PPG) Χωρίς υπογλυκαιµίες Χωρίς ναυτία εµετό Ουδέτερη δράση στο σωµατικό βάρος Μείωση γλυκαγόνης Χορήγηση στη ΧΝΑ Ευνοϊκή δράση ΚΑ Ευνοϊκή δράση στο β-κύτταρο (;) Κόστος Κατά Συµπτώµατα ίωσης Ουρολοιµώξεις (;) ιέγερση και πολλαπλασιασµός Τ-κυττάρων* Παγκρεατίτιδα (;) Αντένδειξη βαριά ηπατική δυσλειτουργία DPP-4 εκφράζεται στα λεµφοκύτταρα και καταβολίζει ορισµένες κυτταροκίνες *Lambeir AM ert al. Crit Rev Clin Lab Sci 2003

Κλινικές ανεπιθύµητες ενέργειες µε σιταγλιπτίνη: Παρόµοιες µε εικονικό Pooled Phase III Population Placebo (N=778) Sitagliptin 100 mg (N=1082) Sitagliptin 200 mg (N=456) % of Patients with % % % Μια ή περισσότερες ανεπιθύµητες ενέργειες 55.5 55.0 54.2 Φαρµακευτικές ανεπιθύµητες ενέργειες 10.0 9.5 9.4 Σηµαντικές ανεπιθύµητες ενέργειες 3.2 3.2 3.3 Φαρµακευτικές σηµαντικές ανεπιθύµητες ενέργειες 0.1 0.3 0.0 Θάνατοι 0.0 0.0 0.0 ιακοπή λόγω ανεπιθύµητων ενεργειών ιακοπή λόγω φαρµακευτικών ανεπιθύµητων ενεργειών ιακοπή λόγω σηµαντικών ανεπιθύµητων ενεργειών ιακοπή λόγω σηµαντικών φαρµακευτικών ανεπιθύµητων ενεργειών 1.9 2.6 0.9 0.8 0.6 0.0 0.6 1.3 0.7 0.1 0.1 0.0

Μικρές διαφορές παρατηρήθηκαν µεταξύ επίπτωση ανεπιθύµητων επεισοδίων σιταγλιτπίνης και εικονικού φαρµάκου: πληθυσµός µελέτες φάσης III Ανεπιθύµητες ενέργειες µε επίπτωση >3% και επίπτωση µεγαλύτερη στην οµάδα της σιταγλιπτίνης Placebo (N = 778) % % Sitagliptin 100 mg (N = 1082) Difference vs Pbo (95% CI) % Sitagliptin 200 mg (N = 456) Difference vs Pbo (95% CI) Λοιµώξεις ανώτερου αναπνευστικούr 6.7 6.8 0.1 (-2.3, 2.4) 6.1-0.6 (-3.3, 2.4) Κεφαλαλγία 3.6 3.6 0 3.9 0.3 (-1.8, 2.8) Ρινοφαρυγγίτιδα 3.3 4.5 1.2 (-0.7, 3.0) 4.4 1.1 (-1.0, 3.6) ιάρροια 2.3 3.0 0.7 (-0.9, 2.2) 2.6 0.3 (-1.4, 2.4) Αρθραλγία 1.8 2.1 0.3 (-1.1, 1.6) 3.3 1.5 (-0.3, 3.7) Λοίµωξη ουροποιητικού 1.7 1.7 0 3.1 1.4 (-0.3, 3.5)