Ινσουλίνη Degludec: Ρύθμιση με ευελιξία χωρίς σημαντικές διακυμάνσεις

Ινσουλίνη Degludec: Ρύθμιση με ευελιξία χωρίς σημαντικές διακυμάνσεις Β. Τσιμιχόδημος, Παθολόγος-Διαβητολόγος Επίκ. Καθηγητής Παθολογίας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

Μακράς δράσης Ανάλογα Βασικής Ινσουλίνης μέχρι πρόσφατα S S A-chain 2000 INSULIN GLARGINE Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Gly S 1 B-chain S S INSULIN DETEMIR 21 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Arg Arg Thr Lys Pro Thr Tyr Phe Phe Gly 1 32 2005 S A-chain S 31 30 29 S Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr CysAsn 1 B-chain S S S S Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys 1 21 Gly Glu Arg 29 Lys Pro Thr Tyr Phe Phe Gly Arg C14 fatty acid C NH O Nasrallah et al, Clin Med Insights: Endocr & Diab 2012; 5: 31 37

Ασθενής ηλικίας 21 ετών, φοιτητής, με Hx ΣΔ1 από την ηλικία των 2 ετών προσέρχεται λόγω απορρύθμισης του σακχάρου από μηνών. Ο ασθενής δεν ήταν πολύ συνεπής στην παρακολούθηση και τον αυτοέλεγχο μέχρι σχετικά πρόσφατα. Αποφάσισε να συμμετέχει ενεργά στη ρύθμιση της αγωγής του, ωστόσο προβληματίζεται από «ανεξήγητες» αυξήσεις των τιμών του σακχάρου αργά το απόγευμα. Ξέρει να υπολογίζει τους υδατάνθρακες των γευμάτων και να κάνει διορθώσεις ανάλογα με την τιμή της γλυκόζης στην αυτομέτρηση. Σε αγωγή με ινσουλίνη glargine 22u το βράδυ και ινσουλίνη aspart (sensitivity: 40 mg/dl, ICR: 1/15g). Δεν αισθάνεται άνετα όταν πρέπει να κάνει την ινσουλίνη glargine κατά τη διάρκεια των βραδυνών του εξόδων με αποτέλεσμα συχνά να την καθυστερεί. Φυσική εξέταση: ΒΣ: 70 Kgr ΒΜΙ: 24 Kgr/m2 ΑΠ: 125/74 mmhg Βυθοσκόπηση: χωρίς σημαντικές αλλοιώσεις Αισθητικότητα και αντανακλαστικά: κφ

Εργαστηριακός έλεγχος: Γλυκόζη: 108 mg/dl HbA1c: 7.4 % Cre: 0.9 mg/dl egfr: 95 ml/min Ure: 35 mg/dl Chol: 185 mg/dl TRG: 175 mg/dl HDL-C: 45 mg/dl LDL-C: 105 mg/dl Αλβουμίνη ούρων: 40 mg/g κρεατινίνης

105 112 3 124 137 7 95 122 3 104 111 6 98 7 132 114 3 104 96 3 144 4 113 127 3 115 102 96 86 3 180 126 7 192 106 7 202 7 88 128 152 193 61 147 1 12 108 168 184 9 91

Διάρκεια δράσης Insulin detemir 0.8 U/kg 0.4 U/kg Insulin glargine Ρυθμός έγχυσης γλυκόζης (mg/kg/min) 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Χρόνος (ώρες) O Klein et al. Diabetes Obesity & Metabolism 2006

Optimal timing of injection of once-daily insulin glargine in people with Type 1 diabetes using insulin lispro at meal-times Diabet Med. 2006;23:46 52

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΙΔΑΝΙΚΗΣ ΒΑΣΙΚΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Μεγάλη διάρκεια δράσης (ιδανικά >> 24 ώρες) Ευελιξία

Ασθενής ηλικίας 58 ετών, δικηγόρος, με Hx ΣΔ2 από 12ετίας προσέρχεται λόγω απορρύθμισης του σακχάρου. Ο ασθενής μέχρι σχετικά πρόσφατα βρισκόταν σε αγωγή με μετφορμίνη/βιλνταγλιπτίνη 1000/50 1Χ2 και πιογλιταζόνη 45mg 1X1. Λόγω τιμών HbA1c 7.5-8% τον τελευταίο χρόνο αποφασίστηκε προ μηνός η έναρξη βασικής ινσουλίνης glargine σε δόση 10u το βράδυ με προοδευτική τιτλοποίηση ώστε οι πρωινές τιμές γλυκόζης να είναι γύρω στα 100 mg/dl. O ασθενής λαμβάνει τη στιγμή της εξέτασης 34u glargine το βράδυ. Αναφέρει πρωινές τιμές γλυκόζης από 70-125 mg/dl, καθώς και μερικές νυχτερινές υπογλυκαιμίες μετά τις οποίες ξυπνά εξουθενωμένος και δυσκολεύεται στην εργασία του. Φυσική εξέταση: ΒΣ: 90 Kgr ΒΜΙ: 29.4 Kgr/m2 ΑΠ: 145/78 mmhg Βυθοσκόπηση: χωρίς σημαντικές αλλοιώσεις Αισθητικότητα και αντανακλαστικά: κφ

Εργαστηριακός έλεγχος: Γλυκόζη: 122 mg/dl HbA1c: 7.8 % Cre: 1.1 mg/dl egfr: 74 ml/min Ure: 38 mg/dl Chol: 185 mg/dl TRG: 200 mg/dl HDL-C: 35 mg/dl LDL-C: 110 mg/dl Αλβουμίνη ούρων: 10 mg/g κρεατινίνης

109 135 132 106 87 82 136 102 124 137 93 157 208 148 108 78 105 56

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΙΔΑΝΙΚΗΣ ΒΑΣΙΚΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Σταθερότητα Ασφάλεια

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΙΔΑΝΙΚΗΣ ΒΑΣΙΚΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Μεγάλη διάρκεια δράσης (ιδανικά >> 24 ώρες) Ευελιξία Σταθερότητα Ασφάλεια

Ινσουλίνη degludec Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) human insulin s A1 s A21 G I V E Q C C T S I C S L Y Q L E N Y s B1 V N Q H L C N s s s F C G S H L V E A L Y L V C DesB30 G E R G F F DesB30 insulin Y T P O NH O NH O O HO O N N H H Hexadecandioyl Fatty di-acid side chain OH OH O O K T L-γ-Glu Glutamic acid spacer

Ινσουλίνη degludec: από την ένεση μέχρι την απορρόφηση Ινσουλίνη degludec δι-εξαμερή -Φαινόλη + Φαινόλη Ινσουλίνη degludec πολυ-εξαμερή -Zn2+ [ Phenol; Zn2+] Ένεση Δημιουργία αποθέματος στον υποδόριο ιστό +Zn2+ Ινσουλίνη degludec μονομερή Απορρόφηση Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR) Jonassen et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl 1): S388 (Poster 972)

Η απεικόνιση με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο των πολύ-εξαμερών της degludec Πολυεξαμερή Πολυεξαμερή A. Η ινσουλίνη glargine καθιζάνει με τη μορφή κρυστάλλων B. Κρύσταλλοι NPH A B In vitro (phenol-free test tube)1 In vivo (pig s.c.)1 In vivo (pig s.c.) Insulin glargine and NPH images: data on file. NPH, neutral protamine Hagedorn; s.c., subcutaneous injection Kurtzhals et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):LB12

Το μέγεθος του μορίου προσδιορίζει και το ρυθμό της υποδόριας απορρόφησης Υποδόριο Μόριο Μονομερές 6 kda Εξαμερές 36 kda Διεξαμερές 72 kda Πολυεξαμερή >5000 kda Κατάσταση της ινσουλίνης κατά τη σύνδεση Ρυθμός απορρόφησης Brange et al. Diabetes Care 1990;13:923 54

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΙΔΑΝΙΚΗΣ ΒΑΣΙΚΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Μεγάλη διάρκεια δράσης (ιδανικά >> 24 ώρες)

Ινσουλίνη degludec: παρατεταμένη απορρόφηση IDeg 0.8 U/kg Συγκέντρωση ινσουλίνης (% of maximum) 100 IGlar 0.8 U/kg IGlar LLoQ 10 1 0 24 48 72 Ώρες από την ένεση 96 IDeg Ημίσεια ζωή (ώρες) Μέση ημίσεια ζωή 120 IGlar 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 25.9 27.0 23.9 11.8 14.0 11.9 25.4 IGlar, insulin glargine; LLoQ, lower limit of quantification; IDeg, insulin degludec Heise et al. ADA 2011; 37-P LB; Heise et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425 (1046-P) 12.5

IDeg: έλεγχος για >42 hours (ΣΔ τ1) Επίπεδα γλυκόζης στο αίμα (mmol/l) 11.1 8.3 5.6 2.8 0.0 0 6 12 18 24 30 Ώρες από την τελευταία ένεση IDeg = 0.6 U/kg Kurtzhals et al. ADA 2011; 32-LB; Kurtzhals et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S426 (1049-P) 36 42

Αction profiles with once daily dosing of a basal insulin with duration of action Α. < 24 h and Β. substantially longer than 24 h Clin Pharmacokinet 2014; 53:787 800

120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Type 1 diabetes Serum IDeg concentration Proportion of Day 4 level (%) Serum IDeg concentration Proportion of Day 6 level (%) Η συγκέντρωση της degludec φθάνει σε steady state σε 3 ημέρες 0 1 2 3 4 5 Days since first dose Type 1 diabetes trial, n=66; 0.4, 0.6 or 0.8 U/kg Type 2 diabetes trial, n=49; 0.4, 0.6 or 0.8 U/ kg Estimated ratios and 95% CI Heise et al. Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A259 6 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Type 2 diabetes 0 1 2 3 Days since first dose 4

IDeg ΦK προφίλ στην σταθερή κατάσταση IDeg (pmol/l) 10000 1000 100 0 4 Jonassen et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):0039-OR 8 12 16 Ώρες από την τελευταία ένεση 20 24

IDeg ΦΔ προφίλ στο ΣΔτ2 στην σταθερή κατάσταση 0.8 U/kg 0.6 U/kg 0.4 U/kg Nosek et al. ADA 2011; 49-P LB; Nosek et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S429 (1055-P)

Φθάνοντας στη σταθερή κατάσταση με την ινσουλίνη degludec Ινσουλίνη στην κυκλοφορία Ινσουλίνη στο ΥΔ Ένεση ινσουλίνης Μονάδες που παραμένουν στο ΥΔ (t1/2~24 h) Μονάδες/ημέρα Da y1 10 U Da y2 10 U Da y3 Μονάδες που απορροφούνται στην κυκλοφορία Μέγιστες μονάδες κατά το 24h 10 U 50 % 5U 5U 15 U 50 % 7.5 U 10 U 7.5 U 17. 5U 50 % ~9 U Da y4 10 U ~9 U 19 U 50 % 10 U Da y5 10 U 10 U 20 U 50 % 10 U 10 U Δεν υπάρχει συσσώρευση Figure adapted from Heise and Meneghini Endocr Pract 2014;20:75 83

Φαρμακοκινητική της ινσουλίνης degludec σε ειδικούς πληθυσμούς Insulin degludec concentration (pmol/l) Age Οι ΦΚ ιδιότητες της degludec δεν επηρεάζονται από την προχωρημένη ηλικία, τη νεφρική και την ηπατική δυσλειτουργία 1000 0 Geriatric ( 65) Younger adults (18 35) 8000 6000 4000 2000 0 0 Hepatic function Normal Child-Pugh A Child-Pugh B Child-Pugh C 8000 6000 10000 2000 2000 0 0 12 16 20 24 Mild 6000 4000 8 24 Normal 8000 4000 4 12 16 20 8 Time since injection (hours) Renal function 10000 0 4 0 4 8 12 16 20 PK, pharmacokinetic Arold et al. Can J Diabetes 2012;36:S36; Kiss et al. Clin Pharmacokinet 2014;53:175 83; Korsatko et al. Drugs & Aging 2014;31:47-53 24

Insulin degludec once daily (BEGIN ) Type 1 diabetes Type 2 diabetes BB T1 LONG (3583) BB (3582) EARLY (3580) Basal bolus Basal bolus Basal start n=629 met ± TZD, n=1006 met ± SU/TZD, n=458 FLEX T1 (3770) FLEX (3668) LOW VOLUME (3672) Flexible basal therapy BOT U200 Basal start n=493 met ± OADs, n=687 met ± DPP-4, n=460 BB T1 (3585) ONCE LONG (3579) ONCE ASIA (3586) Basal bolus Basal start Basal start n=456 met ± DPP-4, n=1030 met ± SU/ -gluc, n=435 vs. insulin detemir vs. DPP-4 inhibitors T1 and T2 vs. insulin glargine -gluc, alpha glucosidase inhibitor; BB, basal bolus; BOT, basal oral therapy; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; met, metformin; OAD, oral antidiabetic drug; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΙΔΑΝΙΚΗΣ ΒΑΣΙΚΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Μεγάλη διάρκεια δράσης (ιδανικά >> 24 ώρες) Ευελιξία

Επίδραση της «συγκεκριμένης ώρας της ένεσης» στη ζωή των ασθενών 22% των ασθενών είπαν ότι προγραμματίζουν τη ζωή τους γύρω από την ένεση Peyrot et al. Diabetes Care 2010;33:240 5

Ινσουλίνη Degludec: Συγχωρεί την αμέλεια (Ημέρα 12) Συγκέντρωση στον ορό (% του μεγίστου της σταθερής κατάστασης) 200 Σημερινές βασικές ινσουλίνες, t1/2 12.5h 180 Degludec, t1/2 25 h 160 140 120 100 80 60 40 Χαμένη δόση 20 0 10 11 12 13 14 15 Ημέρες 16 17 18 19 20

BEGIN Flex T1 flex in type 1 diabetes core and extension study Κύρια φάση 26 εβδομ IDeg Forced-Flex OD + IAsp (n=164) Patients with type 1 diabetes (n=493) IDeg OD + IAsp (n=165) IGlar OD + IAsp IGlar OD + IAsp (n=164) 0 Προέκταση 26 εβδομ IDeg FF OD + IAsp (n=239) IGlar +IAsp IAsp IGlar OD OD + (n=133) 26* 27 53 weeks Mathieu et al. J Clin Endocrin Metab 2013;98:1154 62

BEGIN Flex T1 HbA1c IDeg Forced-Flex OD + IAsp (n=164) IDeg OD + IAsp (n=165) IGlar OD + IAsp (n=164) IDeg Free-Flex + IAsp (n=329) IDeg Forced-Flex/IGlar OD Treatment difference: 0.17%, non-inferior IDeg Free-Flex/IGlar OD Treatment difference: 0.07% (ns) HbA1c (%) HbA1c (%) Both treatment arms switch to NPH for 1 week then resume IDeg or IGlar IDeg Forced-Flex/IDeg OD Treatment difference: 0.01% (ns) Extension Core Time (weeks) Mean±SEM; FAS; LOCF Comparisons: Estimates adjusted for multiple covariates Mathieu et al. J Clin Endocrin Metab 2013;98:1154 62

BEGIN Flex T1 FPG Both treatment arms switch to NPH for 1 week then resume IDeg or IGlar IDeg Forced-Flex OD + IAsp (n=164) IDeg OD + IAsp (n=165) IGlar OD + IAsp (n=164) IDeg Free-Flex + IAsp (n=329) IDeg Forced-Flex/IGlar OD Treatment difference: 0.05 mmol/l ( 0.90 mg/dl) (ns) IDeg Free-Flex/IGlar OD Treatment difference: 1.07 mmol/l ( 19.26 mg/dl), p=0.005 Core Time (weeks) FPG (mg/dl) FPG (mmol/l) IDeg Forced-Flex/IDeg OD Treatment difference: 0.95 mmol/l (17.10 mg/dl), p=0.021 Extension Mean±SEM; FAS; LOCF Comparisons: Estimates adjusted for multiple covariates Mathieu et al. J Clin Endocrin Metab 2013;98:1154 62

BEGIN Flex T1 επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία IDeg Forced-Flex/IDeg OD, 8% lower rate (ns) IDeg Forced-Flex/IGlar OD, 3% higher rate (ns) 9% higher rate with IDeg Free-Flex (ns) Extension Core Confirmed hypoglycaemia (cumulative events per patient) Confirmed hypoglycaemia Both treatment arms switch to NPH for 1 week then resume IDeg or IGlar IDeg Forced-Flex OD + IAsp (n=164) IDeg OD + IAsp (n=165) IGlar OD + IAsp (n=161) IDeg Free-Flex + IAsp (n=329) Time (weeks) SAS Comparisons: Estimates adjusted for multiple covariates Mathieu et al. J Clin Endocrin Metab 2013;98:1154 62

Both treatment arms switch to NPH for 1 week then resume IDeg or IGlar IDeg Forced-Flex OD + IAsp (n=164) IDeg OD + IAsp (n=165) IGlar OD + IAsp (n=161) IDeg Free-Flex + IAsp (n=329) IDeg Forced-Flex/IDeg OD, 37% lower rate, p=0.003 IDeg Forced-Flex/IGlar OD, 40% lower rate, p=0.001 25% lower rate with IDeg Free-Flex, p=0.026 Extension Core Nocturnal confirmed hypoglycaemia (cumulative events per patient) Nocturnal confirmed hypoglycaemia BEGIN Flex T1 νυχτερινές υπογλυκαιμίες Time (weeks) SAS Comparisons: Estimates adjusted for multiple covariates Mathieu et al. J Clin Endocrin Metab 2013;98:1154 62

BEGIN Flex flex in type 2 diabetes IDeg OD Forced-Flexible ± OADs (n=229) Patients with type 2 diabetes (n=687) IGlar OD (according to label ) ± OADs (n=230) IDeg OD (main evening meal) ± OADs (n=228) 26 weeks 0 Randomisation Open label Treat-to-target trial Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858 64

Το «ευέλικτο» σχήμα της μελέτης Mon Tue morning Wed Thu morning evening Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858 64 Fri Sat Sun evening evening morning evening

BEGIN Flex HbA1c IDeg Forced-Flex (n=229) IDeg OD (n=228) IGlar OD (n=230) HbA1c (%) IDeg Forced-Flex/IDeg OD Treatment difference: -0.13% (ns) IDeg Forced-Flex/IGlar OD Treatment difference: 0.04%, non-inferior Time (weeks) Mean±SEM; FAS; LOCF Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858 64

BEGIN Flex FPG IDeg Forced-Flex (n=229) IDeg OD (n=228) IGlar OD (n=230) FPG (mmol/l) IDeg Forced-Flex/IDeg OD Treatment difference: 0.05 mmol/l ( 0.90 mg/dl) (ns) FPG (mg/dl) IDeg Forced-Flex/IGlar OD Treatment difference: 0.42 mmol/l ( 7.56 mg/dl), p=0.04 Time (weeks) Mean±SEM; FAS; LOCF Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858 64

BEGIN Flex - SMBG Week Week 0 26 IDeg Forced-Flex (n=229) IDeg OD (n=228) IGlar OD (n=230) SMPG (mmol/l) SMPG (mg/dl) Pre BF 90 mins after BF Pre lunch 90 mins after lunch Pre dinner 90 mins Bedtime after dinner 04.00 am Pre BF BF, breakfast FAS; LOCF Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858 64

BEGIN Flex υπογλυκαιμία IDeg Forced-Flex (n=230) Incidence % patients (# patients) Σοβαρή Επιβεβαιωμένη 0.4% (1/230) 50.9% (117/230) Rate episodes/py E 0.02 3.64 IDeg OD (n=226) Incidence % patients (# patients) 0.9% (2/226) 43.8% (99/226) IGlar OD (n=229) Rate episodes/py E 0.02 3.63 Incidence % patients (# patients) 0.9% (2/229) 49.3% (113/229) Rate episodes/py E 0.02 3.48 SAS; % patients, proportion of patients with events; # patients, number of patients with events; PYE, patient-years of exposure Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858 64

BEGIN Flex νυχτερινή υπογλυκαιμία IDeg Forced-Flex (n=230) IDeg OD (n=226) IGlar OD (n=229) Nocturnal confirmed hypoglycaemia IDeg ForcedFlex/IGlar OD, 23% lower rate (ns) IDeg ForcedFlex/IDeg OD, 18% higher rate (ns) Time (weeks) SAS Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858 64

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΙΔΑΝΙΚΗΣ ΒΑΣΙΚΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Μεγάλη διάρκεια δράσης (ιδανικά >> 24 ώρες) Ευελιξία Σταθερότητα

Ενδοατομική διακύμανση και μέγιστες συγκεντρώσεις για την ινσουλίνη NPH

Ινσουλίνη NPH έναντι ινσουλίνης glargine

Οι τρεις βασικές ινσουλίνες μαζί

Διακύμανση (CV%) Ενδοατομική διακύμανση ανά ασθενή 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 IDeg Area under the GIR curve (time interval, hours) Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859 64

Degludec: σημαντική μικρότερη διακύμανση από τη glargine Ενδο-ατομική διακύμανση (CV, %) GIRmax Ενδο-ατομική διακύμανση (CV, %) AUCGIR, 0-24h p<0.0001 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 IDeg IGlar p<0.0001 IDeg IGlar CV, coefficient of variation; GIR, glucose infusion rate Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859 64

Διακύμανση (CV%) Ενδοατομική διακύμανση ανά ασθενή 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 IDeg IGlar Area under the GIR curve (time interval, hours) Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859 64

Effects of insulin degludec and insulin glargine on day-to-day fasting plasma glucose variability in individuals with type 1 diabetes: a multicentre, randomised, crossover study Diabetologia (2015) 58:2013 2019

Ινσουλίνη degludec: μικρότερη διακύμανση Πιθανότητα για μείωση της υπο- και της υπεργλυκαιμίας Αυξημένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βέλτιστος γλυκαιμικός έλεγχος Αυξημένος κίνδυνος υπεργλυκαιμίας χρόνος (ώρες) Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387 (Poster 971))

Στοχεύοντας τη γλυκόζη νηστείας FPG (mmol/l) 12.0 FPG (mg/dl) 216 11.0 10.0 9.0 198 180 Average FPG 162 8.0 144 7.0 126 6.0 108 5.0 90 72 4.0 Target zone 3.0 2.0 1.0 54 36 Hypoglycaemia zone 1 2 3 4 5 6 7 8 18 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Day

Συνέπειες της υπογλυκαιμίας Ατυχήματα Σπασμοί κώμα Φόβο ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ Cognitive dysfunction Μη επίτευξη γλυκαιμικών στόχων Καρδιαγγειακός κίνδυνος? Ποιότητα ζωής

Σοβαρή Υπογλυκαιμία και ADVANCE Number (%) of patients with event Events Major macrovascular events Adjusted model Major microvascular events Adjusted model All-cause deaths Adjusted model CVD deaths Sv. Hypo: Yes (n=231) Adjusted model Hazard ratio [95% CI] 33 (15.9%) 1114 (10.2%) 3.53 [2.41; 5.17] 24 (11.5%) 1107 (10.1%) 2.19 [1.40; 3.45] 45 (19.5%) 986 (9.0%) 3.27 [2.29; 4.65] 22 (9.5%) 520 (4.8%) Adjusted model Non-CVD deaths Sv. Hypo: No (n=10,909) 23 (10.0%) 3.79 [2.36; 6.08] 466 (4.3%) 0.1 2.80 [1.64; 4.79] 1.0 10.0 Hazard ratio Hypo, hypoglycaemia; Sv., severe Zoungas et al. N Engl J Med 2010;363:1410 8

BEGIN BB T1 LONG IDeg OD* + IAsp (n=472) Patients with type 1 diabetes (n=629) IGlar OD + IAsp (n=157) 0 52 weeks Heller et al. Lancet 2012;379:1489 97

BEGIN BB T1 LONG HbA1c and FPG IDeg OD (n=472) IGlar OD (n=157) Time (weeks) FPG (mmol/l) Treatment difference: non-inferior FPG Treatment difference: 0.33 mmol/l ( 5.94 mg/dl) (ns) FPG (mg/dl) HbA1c (%) HbA1c Time (weeks) Mean±SEM; FAS; LOCF Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Heller et al. Lancet 2012;379:1489 97

BEGIN BB T1 LONG IDeg OD (n=472) IGlar OD (n=157) SMPG (mg/dl) SMPG (mmol/l) Week Week 52 0 Pre BF 90 mins after BF Pre lunch 90 mins after lunch Pre dinner 90 mins Bedtime after dinner 04.00 am Pre BF BF, breakfast FAS; LOCF Heller et al. Lancet 2012;379:1489 97

BEGIN BB T1 LONG επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία IDeg OD (n=472) IGlar OD (n=154) Confirmed hypoglycaemia 7% higher rate with IDeg (ns) Time (weeks) SAS Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Heller et al. Lancet 2012;379:1489 97

BEGIN BB T1 LONG νυχτερινές υπογλυκαιμίες Nocturnal confirmed hypoglycaemia IDeg OD (n=472) IGlar OD (n=154) 25% lower rate with IDeg, p=0.021 Time (weeks) SAS Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Heller et al. Lancet 2012;379:1489 97

BEGIN BB T1 LONG υπογλυκαιμία Randomisation 3:1 (IDeg OD:IGlar OD) IDeg OD (n=472) Incidence Rate % patients episodes (# patients) /PYE Σοβαρή 12.3% Επιβεβαιωμένη 95.6% Νυχτερινή (58/472) (451/472) 72.2% (341/472) IGlar OD (n=154) Incidence Rate % patients episodes (# patients) /PYE 0.21 10.4% 42.54 95.5% 4.41 IDeg vs. IGlar (16/154) (147/154) 74.0% (114/154) Rate ratio ΔRisk 0.16 1.38 +38% 40.18 1.07 +7% 5.86 0.75* -25% * p=0.021 SAS; % patients, proportion of patients with events; # patients, number of patients with events; PYE, patient-years of exposure Heller et al. Lancet 2012;379:1489 97

BEGIN BB T1 LONG επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία/μήνα Confirmed hypoglycaemia IDeg OD (n=472) IGlar OD (n=154) Time (weeks) Heller et al. Lancet 2012;379:1489 97

BEGIN BB T1 LONG επιβεβαιωμένη νυχτερινή υπογλυκαιμία/μήνα Nocturnal confirmed hypoglycaemia IDeg OD (n=472) IGlar OD (n=154) Time (weeks) Heller et al. Lancet 2012;379:1489 97

BEGIN ONCE LONG βασική στον τ2 IDeg OD* + metformin ± DPP-4 (n=773) Insulin-naïve patients (n=1030) IGlar OD + metformin ± DPP-4 (n=257) 0 52 weeks Randomised 3:1 Open label Treat-to-target trial *με το δείπνο σύμφωνα με την ένδειξη Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464 71

BEGIN ONCE LONG HbA1c & FPG FPG (mmol/l) Treatment difference: 0.09%, non-inferior Time (weeks) FPG Treatment difference: 0.43 mmol/l ( 7.74 mg/dl), p=0.005 Time (weeks) Mean±SEM; FAS, full analysis set; LOCF, last observation carried forward Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464 71 FPG (mg/dl) HbA1c (%) HbA1c IDeg OD (n=773) IGlar OD (n=257)

BEGIN ONCE LONG διακύμανση 9 σημείων Εβδ 0 Εβδ 52 SMPG (mmol/l) SMPG (mg/dl) Pre BF BF, breakfast FAS; LOCF 90 mins after BF Pre lunch 90 mins after lunch Pre dinner 90 mins Bedtime after dinner 04.00 am Pre BF Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464 71

BEGIN ONCE LONG επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία Confirmed hypoglycaemia (cumulative events per patient) IDeg OD (n=766) IGlar OD (n=257) 18% lower rate with IDeg (ns) Time (weeks) SAS Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464 71

BEGIN ONCE LONG νυχτερινή υπογλυκαιμία IDeg OD (n=766) IGlar OD (n=257) Nocturnal confirmed hypoglycaemia (cumulative events per patient) 36% lower rate with IDeg, p=0.038 Time (weeks) SAS Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464 71

BEGIN BB IDeg OD* + IAsp ±metformin ±pioglitazone (n=755) Patients με προχωρημένο ΣΔ τ2 (n=1006) IGlar OD + IAsp ±metformin ±pioglitazone (n=251) 0 52 weeks IAsp, insulin aspart Garber et al. Lancet 2012;379:1498 507

BEGIN BB HbA1c & FPG Time (weeks) FPG (mmol/l) Treatment difference: non-inferior FPG Treatment difference: 0.29 mmol/l ( 5.22 mg/dl) (ns) Time (weeks) Mean±SEM; FAS; LOCF Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Garber et al. Lancet 2012;379:1498 507 FPG (mg/dl) HbA1c (%) HbA1c IDeg OD (n=744) IGlar OD (n=248)

BEGIN BB IDeg OD (n=744) IGlar OD (n=248) SMPG (mmol/l) SMPG (mg/dl) Pre BF 90 mins after BF Pre lunch 90 mins after lunch Pre dinner 90 mins Bedtime after dinner 04.00 am Pre BF BF, breakfast FAS; LOCF Garber et al. Lancet 2012;379:1498 507

BEGIN BB επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία Confirmed hypoglycaemia IDeg OD (n=753) IGlar OD (n=251) 18% lower rate with IDeg, p=0.036 Time (weeks) SAS Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Garber et al. Lancet 2012;379:1498 507

BEGIN BB νυχτερινή υπογλυκαιμία IDeg OD (n=753) IGlar OD (n=251) Nocturnal confirmed hypoglycaemia 25% lower rate with IDeg, p=0.04 Time (weeks) SAS Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Garber et al. Lancet 2012;379:1498 507

Κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης φάσης 3α ινσουλίνης degludec: μετα-ανάλυση ONCE LONG T2D Weeks 52 LOW VOLUME 26 ONCE ASIA 26 Pooled insulin-naïve T2D FLEX T2D 26 BB 52 0.83 [0.70;0.98] Significant* Pooled T2D T1D BB T1D LONG 52 FLEX T1D 26 Συνολική επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία 0.83 [0.74;0.94] Significant* Pooled T1D 1.10 [0.96;1.26] Not significant Pooled T1D & T2D 0.91 [0.83;0.99] Significant* 0,25 0,5 1 2 4 In favour of insulin degludec In favour of insulin glargine Ratner et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:175 84

Κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης φάσης 3α ινσουλίνης degludec: μετα-ανάλυση Weeks T2D ONCE LONG 52 LOW VOLUME 26 ONCE ASIA 26 Νυχτερινή επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία Pooled insulin-naïve T2D FLEX T2D 26 BB 52 0.64 [0.48;0.86] Significant* Pooled T2D T1D 0.68 [0.57;0.82] Significant* BB T1D LONG 52 FLEX T1D 26 Pooled T1D 0.83 [0.69;1.00] Not significant Pooled T1D & T2D 0.74 [0.65;0.85] Significant* 0,25 0,5 In favour of insulin degludec 1 2 4 In favour of insulin glargine Ratner et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:175 84

Αποτελέσματα της υπογλυκαιμίας την περίοδο σταθεροποίησης Hypoglycaemia risk reduction IDeg vs. IGlar Maintenance period Overall Pooled insulin-naïve -25% -17%** (16 weeks +) Pooled T2D -28% -17%** Pooled T1D +2% +10% Pooled T2D/T1D ** - 6% -9% Nocturnal Nocturnal Pooledinsulin-naïve insulin-naïve -49% -36%** Pooled *Statistically significant PooledT2D T2D Pooled -32%** -38% PooledT1D T1D Pooled -17%* -25% Pooled T2D/T1D Pooled T2D/T1D -26%* -32%* Ratner et al. Diabet Obes Metab 2013;15:175 84

Insulin degludec results in lower rates of nocturnal hypoglycaemia and fasting plasma glucose vs. insulin glargine: A meta-analysis of seven clinical trials Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, 2015, Available online 18 June 2015

A meta-analysis of rate ratios for nocturnal confirmed hypoglycaemia with insulin degludec vs. insulin glargine using different definitions for hypoglycaemia Diabet Med. 2015 Oct 20

Επαγόμενη υπογλυκαιμία στο ΣΔ τ1 : Ορμονικοί ρυθμιστικοί μηχανισμοί: ινσουλίνη degludec Vs ινσουλίνης glargine Clinical trial.gov identifier: NCT01002768 Heller et al. IDF 2011:D-0723; Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S261; Pieber et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):A138

Σχεδιασμός μελέτης Screening 2 21 days 1η θεραπευτική περίοδος 5 ημέρες 13 21 ημέρες wash-out* 2η θεραπευτική περίοδος 5 ημέρες IDeg OD IDeg OD IGlar OD IGlar OD Follow-up 7 21 ημέρες n=28 Υπογλυκαιμικό clamp Υπογλυκαιμικό clamp * Επαναφορά της τακτικής αγωγής με ινσουλίνη IDeg, insulin degludec; IGlar, insulin glargine Heller et al. IDF 2011:D-0723; Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S261; Pieber et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):A138

Γλυκόζη πλάσματος (mmol/l) Δημιουργία υπογλυκαιμίας Ρυθμός ελάττωσης της PG (4.5mmol/L - nadir) 5.5 5.0 IDeg OD (n=28) IGlar OD (n=28) 4.5 4.0 3.3 3.5 2.7 3.0 2.2 Nadir 100 60 PG 20 20 60 100 140 180 Χρόνος (λεπτά) 220 260 Επίπεδα PG/ ασθενή στο nadir level of 4.5mmol/L has been set to time=0 on the x axis to reflect the analysis of rate of PG decline Pieber et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):A138 (498-P)

HSS Hypoglycaemia Symptom Score (HSS) IDeg IGlar 7 6 5 4 3 2 1 0 1 4.5 4.0 3.5 3.0 PG/ mmol/l) Δημιουργία υπογλυκαιμίας Pieber et al. Diabetes 2011;60(Suppl 1):A138 (498-P) Nadir 0 60 120 Χρόνος (min) Ανάνηψη (PG=3.9 mmol/l)

Βαθμολογίες γνωστικής λειτουργίας 2 4CRT % (%) TMB (sec) 4 0-2 -4-6 -8 3.5 3.0 Nadir 0 60 1.5 1.0 0.5 0.0-0.5-1.0-1.5-2.0 120 4 2 0-2 -4-6 -8-10 -12-14 4CRTt (msec) DSST 4.5 4.0 4.5 4.0 3.5 3.0 PG/ mmol/l) Hypoglycaemia induction Nadir 0 60 120 Time (min) Recovery (PG=3.9 mmol/l) Pieber et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):A138 (498-P) IDeg IGlar 4.5 4.0 3.5 3.0 Nadir 0 60 120 4.5 4.0 3.5 3.0 Nadir 0 60 120 60 50 40 30 20 10 0-10 -20 PG/ mmol/l) Hypoglycaemia induction Time (min) Recovery (PG=3.9 mmol/l)

Ορμονική απόκριση IDeg IGlar Νοραδρεναλίνη Noradrenaline (pg/ml) Glucagon (pg/ml) Γλυκαγόνη 250 200 150 100 5.5 4.5 4.0 3.5 3.0 PG/ mmol/l) Hypoglycaemia induction Nadir 0 60 120 Time (min) Recovery (PG=3.9 mmol/l) Pieber et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):A138 (498-P) 300 250 200 150 5.5 4.5 4.0 3.5 3.0 PG/ mmol/l) Hypoglycaemia induction Nadir 0 60 120 Time (min) Recovery (PG= 3.9 mmol/l)

Ορμονική απόκριση Αδρεναλίνη Κορτιζόλη 180 Cortisol (ng/ml) Adrenaline (pg/ml) p=0.07 140 100 60 20 5.5 4.5 4.0 3.5 3.0 Nadir PG/ mmol/l) Hypoglycaemia induction 60 140 120 100 80 60 5.5 4.5 4.0 3.5 3.0 120 Time (min) Recovery (PG=3.9 mmol/l) PG/ mmol/l) Hypoglycaemia induction Nadir 0 60 IDeg IGlar 5.5 4.5 4.0 3.5 3.0 PG/ mmol/l) Hypoglycaemia induction Pieber et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):A138 (498-P) Nadir 0 60 120 Time (min) Recovery (PG=3.9 mmol/l) 120 Time (min) Recovery (PG=3.9 mmol/l) p<0.05 14 12 10 8 6 4 2 0 Growth hormone (ng/ml) Αυξητική ορμόνη 0 p<0.05 160

Similar risk of exercise-related hypoglycaemia for ιnsulin degludec compared with insulin glargine in patients with type 1 diabetes: a randomised cross-over trial

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΙΔΑΝΙΚΗΣ ΒΑΣΙΚΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Μεγάλη διάρκεια δράσης (ιδανικά >> 24 ώρες) Ευελιξία Σταθερότητα Ασφάλεια

Η βασική ινσουλίνη δεν επαρκεί σε >70% των ασθενών με ΣΔ2 4-T Study: 1 year results Proportion of Patients at HbA1c Level (%) 60 HbA1c 7.0% HbA1c 6.5% 48.7% 50 41.7% 40 30 20 23.9% 27.8%* 17.0% 8.1% 10 0 Biphasic Insulin (N=235) Prandial Insulin (N=238) Basal Insulin (N=234) For hypoglycaemia considered major (episodes requiring third-party assistance) or minor (<56 mg/dl [3.1 mmol/l]), number of events/patient/year was higher for prandial>biphasic>basal-only treatment groups. *P<0.001 vs prandial insulin and biphasic insulin (HbA1c 7.0%); P=0.001 vs biphasic insulin (HbA1c 6.5%); P<0.001 vs prandial insulin (HbA1c 6.5%) 1. Holman RR, et al. N Eng J Med. 2007;357:1716-1730.

Μελέτη 4-T: Αύξηση δόσης της βασικής ινσουλίνης χωρίς επιπλέον μείωση της HbA1c 1,0 10 0,75 9 0,50 8 0,25 7 0 0 3 6 9 0 HbA1c (%) Ημερήσια δόση βασικής ινσουλίνης (U/kg) Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (%) Μέση μεταβολή της HbA1c και δόση βασικής ινσουλίνης Ημερήσια δόση βασικής ινσουλίνης (U/kg) Η αύξηση της δόσης της βασικής ινσουλίνης δεν έχει πάντα σαν αποτέλεσμα την επιπλέον μείωση της HbA1c Μήνες από την τυχαιοποίηση 4-T = Θεραπεία έως το στόχο στο διαβήτη τύπου 2 Adapted from Holman R, Thorne K, Farmer A, et al. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2007,357:1716-1730 Μελέτη -T