FIZIOLOGIA SISTEMULUI CARDIOVASCULAR (SCV)

FIZIOLOGIA SISTEMULUI CARDIOVASCULAR (SCV)

Structura sistemului cardiovascular - pompa - cameră de admisie - atrii - cameră de ejecţie - ventriculii - sistem de tuburi: - artere, vene, capilare, limfatice Inima dreaptă stângă - circulaţia sistemică, pulmonară - sistem de reglare - autoreglare -? - reglare, nervoasă, umorală şi locală

Structura sistemului cardiovascular - sistem de reglare -nervoasă -umorală -locală sistemică Ex. flux sang.musc.-repaus -750ml(4ml/100g)/min flux sang.musc.-efort- 16000ml(80ml/100g/)min rata metabolică musc.-efort- 60 x

Ap.CV 2 AD AS VD VS 2 1 3 1 3 A- atriu; V-ventricul; D-drept; S-stâng; 1.Circulaţia sistemică, 2. Circulaţia pulmonară; 3. Circulaţia limfatică

F = πδpr4 8ηl AD VS

Funcţiile SCV 1. funcţia de transport 2. funcţia de secreţie

1. Funcţia de transport - Sânge debitul cardiac -5L/min 75 ani =400mil L (1000/10/40m) parametrii circulatori - presiune - flux sanguin

Distribuţia fluxului sanguin (% debit cardiac) în repaus şi efort fizic

Distribuţia sângelui în SCV - 91 % circulaţia sistemică - 64 % - vene - 13 % - artere - 7 % - arteriole şi capilare - 9 % - circulaţia pulmonară - 7 % - cavitățile inimii

1. Semnificaţii funcţionale ale circulaţiei sanguine - Substanţe nutritive - Metaboliţi - Substanţe cu rol de semnalizare - Transport termic termoreglare

2. Funcţia de secreţie - peptidul natriuretic atrial (PAN) - NO (EDRF) - - vasodilatator - inhibitor al adeziunii şi agregării plachetare - factor de hiperpolarizare derivat din endoteliu (EDHF)

-prostaciclina PGI 2 -endotelina - vasoconstrictor ET A,ET B2 - vasodilatator ET B1 -factori implicaţi în EFC

Fiziologie integrativă P R T Q S Fb.A efecte: tahicardie irigaţie renală AVP PAN Fb.B

Proprietăţile funcţionale ale miocardului - Excitabilitatea (f. batmotropă) - Ritmicitatea (f. cronotropă) - Conductibilitatea (f. dromotropă) - Contractilitatea (f. inotropă) - Relaxarea (f. lusiotropă)

Miocardul - de lucru - sistemul excitoconducător

Excitabilitatea - condiţie esenţială a vieţii - relaţia excitabilitate-metabolism - premise - sistem de transport ionic membranar - permeabilitatea selectivă a membranei - repartiţie intra- extracelulară a ionilor

Canale ionice Curent Nume Proteina canal Potential de reversie (mv) Inhibitori (blocanţi) I Na Na- curent NAV 1.5 (volataj dependente) +60 TTX. Lidocaina I Ca Ca+ curent Cav1.2 (Tip L) +120 Nifedipine Verapamil IK Repolarizare rapidă IKR Repolarizare lentă IKS Ito HERG+miRP1 KvLQT1+minK Kv4.3 (vgc) -100 Ba 2+ Cs + TEA Activate de proteina G. ATP+ sensitiv GIRK If Curent de pacemaker HCN Cs +

STIM extrcelular situs de ancorare membrană celulară intracelular proteină fibrilară poartă

STIM situs de ancorare intracelular membrană celulară proteină fibrilară extrcelular membrană celulară intracelular

Canalopatii cardiace Sindrom QT prelungit -Viskin 1998 - canale de K şi Na Fibrilatia ventriculara idiopatică- Sindr. Brugada 1992 -curenti Ito (K)

Pompe ionice - Na + /K + - Jens Skou-1997, PN - Mecanism de acţiune

extracelular citosol ROL

Pompe ionice - Ca 2+ - sarcolemale -mecanism de acţiune -complex Ca 2+ -calmodulină -sarcoplasmice -mecanism de acţiune -Fosfolamban-inhibă pompa - fosforilare (Prot.K-A AMPc) a Flb ef. inhibitor?

Pompa de Ca 2+ sarcolemală Extracel A Intracel. N Situsul ATP-azei Situs de legare a Ca 2+ Calmodulină Situsul de legare a ATP C

Transportor Na + /Ca 2+ -structură -localizare -mecanism de transport -f(x)? - interelaţii funcţionale

Ca 2+ în fibra miocardică Ca 2+ ATPază Na + /K + ATPază Canale de Ca 2+ Calsequestrin Schimbător Na + /Ca 2+ Reticul sarcoplasmic Ca 2+ ATPază

Concentraţia ionilor (mm) în fibra miocardică Ioni Extracelular Intracelular Na + 145 10 K + 4,5 120 Cl - 116 35 Ca 2+ 1 0,0001 ph 7,4 7,1

Faza Curent /canale 0 INa, ICa 1 Ito (K) 1 2 2 ICa-L INa/Ca Na/Ca trasportor 0 3 3 IK 4 4 4 If

Curenţi membranari -timp dependenţi -controlaţi de voltaj Clsificare 1.Curenţi de Na (I Na ) 2.Curenţi de Ca (I Ca ) 3.Curenţi de K (I K ) 4.Curenţi de pacemaker

1.Curenţi de Na (I Na ) - produşi de influxul de Na prin canale voltaj-dependente (200/µ² ) -activarea - 0,1-0,2 ms -inactivarea ~ 1ms -subunitatea α conţine situsuri de fosforilare prin intermediul PK AMPcdependente

1.Curenţi de Na (I Na ) - determină depolarizarea (F 0) a PA din miocardul de lucru atrial şi ventricular şi din reţeaua Purkinje -participă la F 1 şi F2 a PA din miocardul atrial si ventricular - activează curenţii de Ca şi K -subunitataea α cardiacă conține situsuri de fosforilare - blocanţi: TTX, lidocaina - lipsesc din nsa și nav

2. Curenţi de Ca (I Ca ) - produşi de influxul de Ca prin canale voltaj-dependente de tip L - activarea ~ 1ms - inactivarea ~ 10-20 ms - determină depolarizarea (F 0) a PA din NSA şi NAV şi a celulelor invecinate acestor noduli - participă la F0 și F2 a PA din miocardul atrial, ventricular și din fb. Purkinje

2. Curenţi de Ca (I Ca ) - activează deschiderea canalelor din RS (triada, tetrada) şi iniţiază cuplarea excitaţie-contracţie din miocard. -verapamilul, diltiazemul şi nifedipina - blocanţi ale canalelor de Ca de tip L. - canalele eliberatoare de Ca din RS sunt inhibate de ryanodina şi cafeină

3. Curenţii de K - curenţi de repolarizare produşi de deschiderea lenta (20-200 ms) a canalelor de K V, indusă de depolarizare (F3) -curenţi de repolarizare iniţială-tip A cu timp de deschidere scurt (F1)

3. Curenţii de K - Curenţi activaţi de proteina G stimularea vagală a NSA şi NAV - Curenţi controlaţi de ATP/ADP ATP/ADP inhibă canalele K ATP/ADP activează canlele K - efect cardioprotector ischemic

4. Curenţi de pacemaker - Curenţi (If) produşi prin activarea lentă (100 ms), în hiperpolarizare a canalelor cationice nespecifice (Na,K) controlate de nucleotide ciclice (AMPc, GMPc)

Modularea activității spontane a țesutului nodal -acetilcolina 1.scade curenții I f 2.crește conductanța K (I K ) 3.reduce I Ca 4.reduce conductibilitatea nav - catecolaminele 1. reduc curenții I f 2. cresc I Ca

p o t e n ţ i a l d e m e m b r a n ă (mv) d e p o l a r i z a r e re p o l a r i z a r e + 0 overshoot prag - potenţial de repaus posthiperpolarizare repolarizare

Potenţial membranar (mv) P Na+ 0 10 P Ca2+ -50 P K+ 1.0-100 0 0.15 0.30 Timp (sec.) 0.1

Potenţial de membrană (mv) 0-50 -100 0 nsa PA 2 0-50 -100 atriu -50-100 0 nav 0-50 -50-100 r.purkinje -100 300ms ventricul

Ritmicitate... Celule miocardice embrionare izolate in cultura. Imediat dupa punerea in cultura se observa contractia celulelor individuale, la diferite ritmuri, http://www.cellsalive.com/myocyte.htm

Dupa 2-3 zile in vitro, miocitele se conecteaza prin jonctiuni gap, care asigura activarea si contractia lor sincrona.

Potenţial membranar (mv) PRR Perioada refractară 0-50 PRA -100 0 50 100 150 200 250 300 ms

Potenţial membranar (mv) Perioada refractară 0-50 -100 0 50 100 150 200 250 300 ms

Extrasistola E?

R P T Q S 1 2 0 3 4 4 500ms

Conductibilitatea

Un model tridimensional al sinapsei electrice: A. Secţiune prin sinapsă. Fiecare din cele două membrane conţine câte o jumătate din canalul sinaptic. B.Conformaţia conexonului variază cu starea închis/deschis.

Sistemul excitoconducător

Conductibilitatea miocardica

Viteza de conducere - nsa, nav -0,05 m/s - căi atriale, f. His- m.ventr.-1 m/s - sist. Purkije - 4 m/s Mecanism de transmitere a PA - bloc(are) de conducere

Mecanism de reintrare arie de conducere scăzută cu bloc unidirecţional A B

Contractilitatea

Contracția musculară Definiție- mecanismul prin care mușchiul generează forță sau mișcare ca răspuns la un stimul fiziologic Clasificare Distribuție Funcție m.scheletic m.cardiac m. neted striat

Structura fibrei miocardice

Structura fb. miocardice

Structura funcţională a fibrei miocardice Sarcolema - sistem T - reticul sarcoplasmic - cisterne sarcolemale Rol Sarcomer Disc intercalar Mitocondrii

Ca 2+ Reticul sarcoplasmic Canal eliberator de Ca 2+ (ryanodina) Tub T Canal de Ca 2+ de tip L (dihidropiridina Reticul sarcoplasmic

Proteinele miofibrilare - contractile: miozina, actina - reglatoare: tropomiozina, troponina - accesorii: titina, nebulina, tropomodulina

Proteinele miofibrilare Miozina - L=1700Ä, Gm = 480 000 2 lanţuri grele (2x200000) variabilitatea formelor (izoforme): atrii ventriculi - a-atp-azică - rapidă A 1 V 1 - b - -II- - lentă A 2 V 3 - a+ b -II- - intermd. V 2 f(x) muşchi, vârstă

Proteinele miofibrilare Miozina -- 4 lanţuri uşoare: (4x20000) - atrial ALC1 (fetal ventricular) - în H- trofie atrială - VLC1 - ventricular VLC1; VLC2 - rol: - interacţiunea cu actina - activitatea ATP - azică - adaptabilitatea inimii

Exprimarea genetică experimentală a lanţurilor grele miozinice ventriculare Normal Stimul Hipertiroidism Hipotiroidism Diabet zaharat Insuficienţă mds Hipertrofie indusă prin supraîncărcare (fiziopat.) Hipertrofie indusă prin exerciţiu (fiziologică) Îmbătrânire Izoforma exprimată a, b a b b b b a b

Proteinele miofibrilare Actina - Gm. 42 000 -structura: G - monomer cu două legături variabile:- pt. ATP şi Ca 2+ sau Mg 2+ -F - polimer 7G 385 Ä forme - α cardiac Cr. 1; - α scheletic Cr. 15 Rol: - activitatea ATP-azică a miozinei - se află în toate celulele eucariote şi interacţionează cu: - miozina - troponin-tropomiozin

Proteinele miofibrilare Proteine reglatoare: Tropomiozina Gm. 68 000;Lehrer-1948 forme: α, β proprietăţi: - conferă rigiditate filamentelor de actină. - reglează interacţiunea A-M

Proteinele miofibrilare Proteine reglatoare: - Complexul troponinic - Ebashi -1965 - Troponina C - Gm. 18 000 - sit. I, II Ca 2+ ; - sit. III,IV Ca 2+, Mg 2+ - Troponina I - Gm. 23 000 -fosforilare Ser.p.20- afinit.tc pt. Ca 2+ - Troponina T - Gm. 38 000; - leaga tropomiosina - 30- isoforme

Proteinele miofibrilare Proteine miofibrilare accesorii - titina - nebulina - tropomodulina

disc Z nebulina linia M miozina actină disc Z titina Zona H tropomodulina disc intunecat disc luminos (clar)

Cuplarea excitaţie-contracţie principii generale -în starea de relaxare, proteinele reglatoare blochează interacțiunea M-A -semnalul intracelular de declanșare a contracției: -creșterea conc. intracelulare a Ca 2+ -surse de Ca: sp. extracelular reticulul și cisterne sarcoplasmatice

Cuplarea excitaţie-contracţie principii generale: -creșterea Ca intracelular declanșează, prin intermediul proteinelor reglatoare, cuplarea M-A și deplasarea filam. de actină înspre centrul sarcomerului, urmată de scurtarea fibrei musculare. -scăderea Ca intracelular induce decuplarea M-A, urmată de relaxare

Cuplarea excitaţie-contracţie Efectele induse de creșterea Ca intracel: -legarea Ca de situs-urile de joasă afinitate a TnC induce deplasarea TnI și a tropomiozinei, permițând cuplarea M-A Etapele ciclulului actinomiozinic

TnT TnC TnI Tropomiozină Actina Situs pt. miozină Ca 2+ TnC TnT TnI Tropomiozină Actina Situs pt. miozină RELAXARE CONTRACŢIE

miozină P I ADP troponină ADP actină tropomiozină Ca 2+

45 0 1 2 3 4 Starea de contracţie Complex A-M-ADP fără ATP Rigor mortis ATP legarea ATP 1 2 3 4 decuplarea A-M (relaxare totală) 1. Cuplarea ATPmiozină

P I 2. Hidroliza ATP ADP 1 2 3 4 ADP, Pi fixate pe M Modificarea conformaţiei M Formarea unghiului de 90 0 şi deplasarea cu 11 nm P I 90 0 ADP 1 2 3 4 3. Formarea complexului A-M Cuplarea complexului M- ADP-Pi de alt monomer actinic

P I 1 2 3 4 ADP 4. Deplasarea filamentelor de actină Eliberarea Pi Modificarea conforormaţiei M şi deplasarea cu 11nm ADP 1 2 3 4 5. Eliberarea ADP Starea de rigiditate

Mecanismul contractiei musculare