Γαστρεντερο-Παγκρεατικά Νευροενδοκρινή Νεοπλάσματα grade 3 (GEP NEN G3) Νεότερα Παθολογοανατομικά Δεδομένα Δημήτριος Παπαϊωάννου, MD, MSc Παθολογοανατομικό Τμήμα Νοσ. ΥΓΕΙΑ - ΜΗΤΕΡΑ NET MASTERCLASS 2017 Αθήνα, 11/11/2017
Ζητήματα ορολογίας στα Νευροενδοκρινή Νεοπλάσματα (ΝΕΝ) Συνοπτική παρουσίαση ταξινόμησης ΓΕΠ ΝΕΝ (ENETS 2007, WHO 2010) Ετερογένεια - προτεινόμενες αλλαγές στην ταξινόμηση των ΝΕΝ (G3 NET G3 NEC) Η παθολογοανατομική έκθεση
ΟΡΟΛΟΓΙΑ (1) Νευροενδοκρινή νεοπλάσματα (επιθηλιακά) νεοπλάσματα με κυρίως νευροενδοκρινή διαφοροποίηση Αναπτύσσονται στα περισσότερα όργανα ΓΕΣ, πάγκρεας, πνεύμονες, θυρεοειδής, επινεφρίδια. δέρμα κά Ορολογία ανάλογα με εντόπιση Κοινά μορφολογικά χαρακτηριστικά, νευροενδοκρινείς δείκτες Υψηλής ή χαμηλής διαφοροποίησης
ΟΡΟΛΟΓΙΑ (2) Differentiation (διαφοροποίηση) : αναφέρεται στο βαθμό ομοιότητας ενός νεοπλάσματος με το αντίστοιχο φυσιολογικό κύτταρο Grade (ιστολογικός βαθμός) : εκφράζει το βαθμό βιολογικής επιθετικότητας του νεοπλάσματος
ΟΡΟΛΟΓΙΑ (3) (Καλά διαφ.)νευροενδοκρινείς όγκοι - NETS Καλά διαφοροποιημένα νευροενδοκρινή νεοπλάσματα well differrentiated NENS Καρκινοειδή (ΓΕΣ, πνεύμονες κά όργανα) μοιάζουν με τα αντίστοιχα φυσιολογικά κύτταρα «οργανοειδής» διάταξη νεοπλασματικών κυττάρων κυτταρική ομοιομορφία, μικρή μέτρια ατυπία άφθονα νευροεκκριτικά κοκκία νευροενδοκρινείς δείκτες (Chromogranin A, Synaptophysin, CD56) χαμηλότερος δείκτης πολλαπλασιασμού Νέοι δείκτες διαφοροποίησης
ΚΑΛΑ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΜΕΝΟ ΓΕΠ NET WHO (2010) Καλά διαφοροποιημένο ΝΕ νεόπλασμα Οργανοειδής αρχιτεκτονική Κύτταρα παρόμοια με τα ΝΕ κύτταρα ΓΕΣ - νησιδίων Μικρή / μέτρια ατυπία NE δείκτες (Chrom A, Syn, CD56) 20 μιτώσεις/10μοπ και 20% δείκτης Ki67 «Καρκινοειδές» <2 μιτώσεις/10μοπ και <3% Ki67 Grade 1 NET 2-20 μιτώσεις/10μοπ και 3-20% Ki67 Grade 2 NET
ΟΡΟΛΟΓΙΑ (4) Χαμηλής διαφορ. νευροενδοκρινείς όγκοι Νευροενδοκρινή καρκινώματα μικρότερη ομοιότητα με τα μη νεοπλασματικά νευροενδοκρινή κύτταρα διάχυτη αρχιτεκτονική κυτταρική πολυμορφία λιγότερα νευροεκκριτικά κοκκία περιορισμένη έκφραση ΝΕ δεικτών μικροκυτταρικά - μεγαλοκυτταρικά
ΓΕΠ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ WHO (2010) Χαμηλής διαφοροποίησης, υψηλού βαθμού κακοήθειας ΝΕ νεόπλασμα Μικρά κύτταρα Διάχυτη ανάπτυξη, νεκρώσεις Κυτταρική πολυμορφία Έκφραση CD56, Synaptophysin, περιορισμένη Chromogranin A >20 μιτώσεις/10μοπ και/ή >20% δείκτης Ki67 Grade 3 NEC Chang S et al. Radiographics 2007
ΓΕΠ ΜΕΓΑΛΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ WHO (2010) Χαμηλής διαφοροποίησης, υψηλού βαθμού κακοήθειας ΝΕ νεόπλασμα Μεσαία/μεγάλα κύτταρα Οργανοειδής διάταξη Νεκρώσεις Κυτταρική πολυμορφία Περιορισμένη έκφραση ΝΕ δεικτών (Chromogranin A) >20 μιτώσεις/10μοπ και/ή >20% δείκτης Ki67 Grade 3 NEC Beggs RE et al, JOP. J of the Pancreas 2012 Syn
Ταξινόμηση GEP NEN ENETS 2007, WHO 2010 NETS NECS Νευροενδοκρινές νεόπλασμα (NET) grade 1 Νευροενδοκρινές νεόπλασμα (NET) grade 2 Νευροενδοκρινές καρκίνωμα (NEC) grade 3, Μικροκυτταρικό καρκίνωμα Νευροενδοκρινές καρκίνωμα (NEC) grade 3, Μεγαλοκυτταρικό ΝΕΚ
ΔΙΑΒΑΘΜΙΣΗ GEP NENS ENETS WHO (2010) Grade ΓΕΣ - Πάγκρεας 1 <2μιτώσεις/10 ΜΟΠ ΚΑΙ <3%Ki67 index 2 2-20 μιτώσεις/ 10ΜΟΠ ή 3-20% Ki67 index 3 >20 μιτώσεις/10 ΜΟΠ ή >20% Ki67 index Ο ακριβής μιτωτικός δείκτης / Κι67 index να καθορίζεται στην Παθολογοανατομική Έκθεση
Ετερογενής ανταπόκριση των G3 NEN στη ΧΜΘ Are G3 ENETS neuroendocrine neoplasms heterogeneous? Endocrine-Related Cancer (2013) 20, 649 657
Are G3 ENETS neuroendocrine neoplasms heterogeneous? Endocrine-Related Cancer (2013) 20, 649 657 G3 καλά διαφορ. NET G3 χαμηλής διαφορ. NEC Κριτήρια: αρχιτεκτονική, N/C ratio, νεκρώσεις
Καλά διαφοροποιημένοι G3 NETs: καμμιά ανταπόκριση στη ΧΜΘ Are G3 ENETS neuroendocrine neoplasms heterogeneous? Endocrine-Related Cancer (2013) 20, 649 657 All n (%) Well differen. n (%) Poorly differen. n (%) P Treated patients 20 (71) 4 (33) 16 (100) Type of response 0.31 Complete or partial response to chemo (CR-PR) 5 (25) 0 5 (31) Stable disease (SD) 6 (30) 3 (75) 3 (19) Progressive disease 9 (45) 1 (25) 8 (50)
Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study Ann Oncol. 2013; 24:152 60. [PubMed: 22967994] Patients with Ki-67<55% had a lower response rate (15% versus 42%, P<0.001), but better survival than patients with Ki-67 55% (14 versus 10 months, P<0.001)
The high-grade (WHO G3) pancreatic neuroendocrine tumor category is morphologically and biologically heterogenous and includes both well differentiated and poorly differentiated neoplasms Basturk O, Yang Z, Tang LH et al Am J Surg Pathol 2015; 39: 683 A Practical Approach to the Classification of WHO Grade 3 (G3) Well Differentiated Neuroendocrine Tumor (WD- NET) and Poorly Differentiated Neuroendocrine Carcinoma (PD-NEC) of the Pancreas Tang LH, Basturk O, Sue JJ and Klimstra DS Am J Surg Pathol. 2016 ; 40(9): 1192 1202
Ταξινόμηση GEP - NEN Τροποποίηση ENETS 2007, WHO 2010 Νευροενδοκρινές νεόπλασμα (NET) grade 1 NETS NECS Νευροενδοκρινές νεόπλασμα (NET) grade 2 Νευροενδοκρινές νεόπλασμα (NET) grade 3 Νευροενδοκρινές καρκίνωμα (NEC) grade 3, Μικροκυτταρικό καρκίνωμα Νευροενδοκρινές καρκίνωμα (NEC) grade 3, Μεγαλοκυτταρικό ΝΕΚ
Παρόμοια συμπεράσματα ως προς την ύπαρξη ετερογένειας στα G3 NEΝs και ως προς τη διαφορετική πρόγνωση και ανταπόκριση στη ΧΜΘ Διαφορετικά κριτήρια ταξινόμησης - ασυμφωνία Ki67>20% μιτώσεων <20/2mm 2 - περιοχές G3 σε G2 / εξέλιξη G2 NET σε G3 - νεοπλάσματα με Ki67 21-54% - νέοι δείκτες διαφοροποίησης απώλεια DAXX, ATRX (καλή διαφοροποίηση) υπερέκφραση p53, απώλεια Rb (χαμηλή διαφοροποίηση)
Take-home points (1) Η ομάδα των grade 3 GEP NEN είναι ετερογενής ως προς τη διαφοροποίηση G3 καλά διαφοροποιημένοι NETs και G3 χαμηλής διαφοροποίησης NECs Διαφορές στην πρόγνωση και στη θεραπευτική ανταπόκριση Δεν υπάρχουν συμφωνημένα κριτήρια για τον ορισμό των G3 NETs Ki67 >54%, δείκτες διαφοροποίησης (ATRX, DAXX, p53, Rb) έχουν υποστηριχτεί
Take-home points (2) Η παθολογοανατομική έκθεση του χειρουργικού παρασκευάσματος πρέπει να περιέχει όλες τις βασικές πληροφορίες (εντόπιση, μέγεθος, επέκταση, όρια εκτομής) τους δείκτες πολλαπλασιασμού (μιτώσεις, Ki67), το βαθμό κακοήθειας και το στάδιο μαζί με αναφορά στο σύστημα σταδιοποίησης Minimum Pathology Data Sets
Take-home points (3) Η παθολογοανατομική έκθεση του παρασκευάσματος βιοψίας πρέπει να περιέχει όλες τις πληροφορίες που μπορούν να δοθούν με έμφαση στη διαφοροποίηση, το βαθμό κακοήθειας και (στα μεταστατικά ΝΕΝ) την πιθανή πρωτοπαθή εστία Minimum Pathology Data Sets Απαραίτητο το Ki67! Νέοι βιοδείκτες!
Take-home points (4) Απώτερος στόχος κάθε ταξινόμησης είναι η προσωποποίηση (personalized medicine)
Ευχαριστώ Thank you