Θεραπεία Δ-2 ςτο εξωτερικό ιατρείο (2): Ενζςιμεσ μορφζσ - Περιπτϊςεισ τθσ κακθμερινισ κλινικισ πράξθσ

Θεραπεία Δ-2 ςτο εξωτερικό ιατρείο (2): Ενζςιμεσ μορφζσ - Περιπτϊςεισ τθσ κακθμερινισ κλινικισ πράξθσ Αναςταςία Θανοποφλου Β Ρακολογικι Κλινικι Ρανεπιςτθμίου Ακθνϊν Διαβθτολογικό Κζντρο Ιπποκράτειο Νοςοκομείο

Το GLP-1 ςυντίκεται και εκκρίνεται από το ζντερο ωσ απάντθςθ ςτθ λιψθ τροφισ λ-κφτταρα (ειλεόσ & κόλον) Proglucagon GLP-1 [7-37] Διάςπαςθ του προγλουκαγόνου ςυμβαίνει και ςε νευρικά κφτταρα ςτον υποκάλαμο GLP-1 [7-36NH 2 ] GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic Peptide Drucker DJ. Diabetes Care. 26:2929-2940.

Γλυκόηθ πλάςματοσ (mmol/l) Ινςουλίνθ (mu/l) Οι ινκρετίνεσ παίηουν κρίςιμο ρόλο ςτθ φυςιολογικι ζκκριςθ τθσ ινςουλίνθσ Γλυκόηθ πλάςματοσ Ζκκριςθ ινςουλίνθσ 15 270 10 180 5 90 0 10 5 60 120 180 0 Χρόνοσ (λεπτά) Φορτίο γλυκόηθσ από το ςτόμα (50 g) Γλυκόηθ πλάςματοσ (mg/dl) 80 60 40 20 Φαινόμενο Ινκρετίνης 0 10 5 60 120 180 Χρόνοσ (λεπτά) IV ζγχυςθ γλυκόηθσ Η ζκκριςθ ινςουλίνθσ είναι μεγαλφτερθ μετά από τθ φόρτιςθ γλυκόηθσ από το ςτόμα ςε ςχζςθ με τθν IV χοριγθςθ γλυκόηθσ, παρά τθ παρόμοια ςυγκζντρωςθ τθσ γλυκόηθσ πλάςματοσ Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46 52, healthy volunteers (n=8)

Additional non-glycaemic effects of GLP-1 Meier JJ. 2012 Nature Reviews Endocrinology; 8: 728-742

Αδιάςπαςτο GLP-1 (pmol/l) Το φυςικό GLP-1 ζχει περιοριςμζνθ κλινικι αξία λόγω του μικροφ χρόνου θμιηωισ Ρρωτεολυτικι αδρανοποίθςθ από DPP-4 i.v. ζγχυςθ GLP-1 (15 nmol/l) 1000 Υγιι άτομα (n=6) Διαβιτθσ τφπου 2 (n=6) His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser 7 Lys Glu Phe Ala 9 Ala Gln Ile Ala Trp Leu Ενηυμικι διάςπαςθ Gly Val Glu Lys Leu Tyr Gly Arg Asp Val Ser 37 Gly Ser 500 0 5 5 15 25 35 45 Χρόνοσ (λεπτά) Ταχεία απομάκρυνςθ (4 9 L/min) t ½ =1.5 2.1 λεπτά (i.v. ζγχυςθ 2.5 25.0 nmol/l) Adapted from Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220 4

Exenatide (exendin-4) Συνκετικι μορφι τθσ πρωτεΐνθσ που βρίςκεται ςτο ςάλιο του Gila monster Ρερίπου 50% ταυτόςθμθ με το ανκρϊπινο GLP-1 Δεςμεφεται ςε γνωςτοφσ ανκρϊπινουσ υποδοχείσ του GLP-1 ςτα β-κφτταρα Ανκεκτικό ςτθν αποικοδόμθςθ από το DPP-4

Exenatide QW

ADA, 2015, Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S41 S48

Emerging role of GLP-1 RAs in the treatment of obesity Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2010:3 263 273

Emerging role of GLP-1 RAs in the treatment of obesity Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2010:3 263 273

Long-Acting Exenatide The long-acting form (Bydureon ) was developed in part to help reduce exenatide's most common side effects: nausea and vomiting. The respective rates of nausea in the longacting and short-acting groups were 26.4% and 34.5%, and the respective rates of vomiting were 10.8% and 18.6%. Lancet. 2008;372:1240-1250.

Long-Acting Exenatide The long-acting form (Bydureon ) was developed in part to help reduce exenatide's most common side effects: nausea and vomiting. In a trial of 295 adults randomly assigned to receive short- or long-acting exenatide over 30 weeks, mean A1c levels declined by 1.9% in the long-acting exenatide group vs 1.5% in the short-acting exenatide cohort. Lancet. 2008;372:1240-1250.

Change in Body Weight (kg) DURATION Trials: Μείωςθ βάρουσ ςυγκριτικά με άλλα αντιδιαβθτικά DURATION 1 1 DURATION 2 2 DURATION 3 3 DURATION 5 4 φάρμακα Baseline (kg) 102 4 102 89 87 88 91 91 97 94 +2.8 3 2 +1.4 1 0-1 -2-0.8-1.4-3 -4-5 -3.7-3.6 EQW * * -2.3-2.3-2.6 Exenatide BID Sitagliptin Pioglitazone Insulin Glargine Data from 24-30 Weeks. *p<0.05 vs comparator. 1. Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372:1240-1250. 2. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 3. Diamant M, et al. Lancet. 2010;375:2234-2243. 4. Blevins T, et al. ADA 2010.

Long-acting GLP-1 Increase glycemic control in patients with type 2 diabetes low risk of hypoglycemia because of their glucose-dependent mechanism of action. promote weight loss Reduce SBP reducing their cardiovascular risk. DIABETES CARE, VOLUME 34, SUPPLEMENT 2, MAY 2011 S279 S284

Όφελοσ για τον αςκενι Βαςικι ινςουλίνθ υμπλθρωματικόσ μθχανιςμόσ δράςθσ Γευματικόσ Αγωνιςτισ του Τποδοχζα του GLP- 1 FPG > PPG HbA 1C PPG > FPG Κίνδυνοσ υπογλυκαιμιϊν Τπογλυκαιμίεσ Χαμθλόσ κίνδυνοσ υπογλυκαιμιϊν Πρόςλθψθ βάρουσ Μικρότερθ πρόςλθψθ βάρουσ Απϊλεια βάρουσ Απλόσ ςτθν ζναρξθ και απλόσ ςτθ χριςθ Δόςθ ινςουλίνθσ QoL

GLP-1 Ras as add-on therapy to basal insulin in patients with DM t2: a systematic review Five studies This combination therapy offers advantages for the treatment of diabetes: additional lowering of A1c without major risk for hypoglycemia lower basal insulin requirements decreased postprandial glucose levels (with or without fasting plasma glucose decreases) weight loss, or at the very least, less weight gain. However, the gastrointestinal side effects and high cost of these agents may limit their use. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2012:5 165 174

Pancreatic Safety of Incretin-Based Drugs FDA and EMA Assessment The FDA and the EMA have not reached a final conclusion at this time regarding such a causal relationship. Although the totality of the data that have been reviewed provides reassurance, pancreatitis will continue to be considered a risk associated with these drugs until more data are available; both agencies continue to investigate this safety signal. n engl j med 370;9 nejm.org february 27, 2014

Η Ζκκριςθ Ινςουλίνθσ ενόσ Μθ-διαβθτικοφ 6.00 12.00 18.00 24.00 6.00 ϊρα Μζγιςτθ τιμι ινςουλίνθσ ςε γεφματα Συνεχισ βαςικι ζκκριςθ ινςουλίνθσ με κιρκαδικζσ διακυμάνςεισ

Main Pathophysiological Defects in T2DM incretin effect gut carbohydrate delivery & absorption - pancreatic glucagon secretion pancreatic insulin secretion HYPERGLYCEMIA? - + hepatic glucose production peripheral glucose uptake Adapted from: Inzucchi SE, Sherwin RS in: Cecil Medicine 2011

ΣΤΑΘΜΟΙ ΣΤΗΝ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ 1921 1935 1946 1951 1960s 1982 1987 1997 2003 2005 2003 2005 Ανακάλυψθ τθσ ινςουλίνθσ Η δράςθ τθσ ινςουλίνθσ παρατείνεται αν ςυνδυαςτεί με πρωταμίνθ Η προςκικθ Zn παρατείνει πιο πολφ τθ δράςθ τθσ πρωταμίνθσ. (ΝΗ) Ινςουλίνεσ ταχείασ, μζςθσ, μακράσ δράςθσ Ανκρϊπινεσ ινςουλίνεσ Ανάλογα ινςουλίνθσ ταχείασ δράςθσ Ανάλογα Ινςουλίνθσ μακράσ δράςθσ Ρροςδιορίςτθκε πλιρωσ θ ακολουκία των αμινοξζων και θ δομι τθσ ινςουλίνθσ

Insulin degludec has a flat, stable glucoselowering profile with a duration of action of >42 h, and less within-patient day-to-day variability in glucose-lowering effect than the long-acting insulin analogue insulin glargine. A 200 U/mL formulation of insulin degludec is also available for use in patients who require large volumes of basal insulin. Drugs. 2013 May;73(6):575-93.

ADA, 2015, Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S41 S48

Ρϊσ μποροφμε να εντατικοποιιςουμε τθ κεραπεία από βαςικι ινςουλίνθ ςε ςυνδυαςμό με αντιδιαβθτικά διςκία; Βαςικι ινςουλίνθ μία φορά τθν θμζρα και διςκία Μετάταξθ ςε ςφγχρονο μίγμα δυο φορζσ τθν θμζρα +/- αντιδιαβθτικά διςκία Προςκικθ γευματικισ ινςουλίνθσ ςτο κυριότερο γεφμα και αντιδιαβθτικά διςκία (basal plus) Προςκικθ γευματικισ ινςουλίνθσ ςε κάκε κφριο γεφμα (basal bolus)

Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S41 S48

Θεραπευτικό χιμα Β1 Δόςθ μετάταξθσ: Χορθγοφμε το ςφνολο των μονάδων τθσ βαςικισ ινςουλίνθσ που ελάμβανε ιδθ ο αςκενισ, διθρθμζνων ςε δφο ιςόποςεσ δόςεισ, προ του πρωινοφ και προ του δείπνου. τόχοσ: Γλυκόηθ προ του πρωινοφ και προ του βραδινοφ γεφματοσ 80-120 mg/dl. Ρφκμιςθ δόςθσ: Η αναπροςαρμογι των δόςεων γίνεται με βάςθ τισ προγευματικζσ τιμζσ γλυκόηθσ αίματοσ των τριϊν προθγοφμενων θμερϊν.

Πταν με το κεραπευτικό ςχιμα με δφο δόςεισ διφαςικισ ινςουλίνθσ, δεν επιτευχκοφν οι γλυκαιμικοί ςτόχοι μπορεί να προςτεκεί και τρίτθ δόςθ διφαςικισ ινςουλίνθσ αμζςωσ πριν από το μεςθμεριανό γεφμα. Σε αυτι τθν περίπτωςθ οι δόςεισ τθσ ινςουλίνθσ αναπροςαρμόηονται με βάςθ τισ μετριςεισ γλυκόηθσ πριν το επόμενο γεφμα. Εάν θ υπεργλυκαιμία εμφανίηεται μόνο μετά το μεςθμεριανό γεφμα, αντί τθσ διφαςικισ μπορεί να προςτεκεί το μεςθμζρι ταχείασ δράςθσ ινςουλίνθ (ανκρϊπινου τφπου ι ανάλογο).

Η επιτυχία τθσ ρφκμιςθσ με διφαςικι ινςουλίνθ προχποκζτει τρία κφρια γεφματα και 2-3 μικρά ενδιάμεςα, ςτακερι ϊρα γευμάτων κακϊσ και ςτακερι ποςότθτα υδατανκράκων ςτα γεφματα.

Θεραπευτικά ςχιματα Β2 και Β3 Ραραμζνει θ βαςικι ινςουλίνθ. Ρροςτίκενται 1-3 δόςεισ ινςουλίνθσ ταχείασ δράςθσ είτε ανκρϊπινου τφπου (βραδφτερθ ζναρξθ και πιο παρατεταμζνθ διάρκεια δράςθσ) είτε αναλόγου (ταχφτερθ ζναρξθ και μικρότερθ διάρκεια δράςθσ) προ των γευμάτων. Η δόςθ αναπροςαρμόηεται με βάςθ τθν τιμι τθσ γλυκόηθσ δφο ϊρεσ μετά το γεφμα. Ρρζπει να λαμβάνεται υπόψθ θ περιεκτικότθτα του γεφματοσ ςε υδατάνκρακεσ, ιδιαίτερα εάν αυτι δεν είναι ςτακερι κάκε θμζρα.

Δόςη έναρξησ και αναπροςαρμογή τησ βαςικήσ ινςουλίνησ Δόςθ ζναρξθσ: 10 μονάδεσ το βράδυ πριν από τον φπνο τθν ίδια ϊρα κάκε θμζρα. τόχοσ: Γλυκόηθ νθςτείασ 80-130 mg/dl. Ρφκμιςθ δόςθσ: Ζλεγχοσ γλυκόηθσ αίματοσ πριν από το πρωινό γεφμα για τρεισ ςυνεχόμενεσ θμζρεσ. Καταγραφι τυχόν επειςοδίων ςοβαρισ υπογλυκαιμίασ (ςυμπτϊματα με ςυνοδό γλυκόηθ < 70 mg/dl). Με βάςθ το μζςο όρο των μετριςεων και τθν εμφάνιςθ υπογλυκαιμίασ αναπροςαρμόηεται θ δόςθ τθσ ινςουλίνθσ ωσ ακολοφκωσ: 130 mg/dl : Αφξθςθ κατά 2 μονάδεσ < 80 mg/dl: Μείωςθ κατά 2 μονάδεσ Επειςόδιο υπογλυκαιμίασ: Μείωςθ κατά 4 μονάδεσ Σε ςοβαρζσ υπεργλυκαιμίεσ μποροφμε να αυξάνουμε τθ δόςθ με ταχφτερο ρυκμό.

Barriers to initiating insulin therapy Patient barriers mistaken beliefs about insulin (35% believed that insulin causes blindness, amputations, ) lack of understanding of diabetes fear of injections poor socioeconomic conditions plans to instead work harder on behavioral goals sense of personal failure, low selfefficacy Negative impact on social life and job System barriers inadequate time lack of continuity of care Financial constraints Doctors barriers lack of knowledge lack of experience with and use of guidelines related to insulin therapy language barriers between doctor and patients fear of hypoglycaemia limited insulin self-management training S Afr Med J 2005; 95: 798-802.

Βαςικζσ αρχζσ ινςουλινοκεραπείασ (1) Αν πρόκειται για αμιγι ινςουλινοκεραπεία: 1.Διαλζγουμε το ςχιμα που ταιριάηει περιςςότερο ςτα ωράρια φαγθτοφ του αςκενοφσ ΠΕΡΑΕ Η ΕΠΟΧΗ ΠΟΤ Ο ΑΘΕΝΗ ΕΣΡΩΓΕ ΓΙΑΣΙ ΕΚΑΝΕ ΙΝΟΤΛΙΝΗ. Ο ΑΝΘΡΩΠΟ ΣΡΕΦΕΣΑΙ. ΓΙΑΤΣΟ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΝΕΙ ΙΝΟΤΛΙΝΗ 2.Είμαςτε εμφατικοί ςτο ότι πρζπει να γίνεται αυτοζλεγχοσ (τουλάχιςτον 2 φορζσ τθν θμζρα, ζωσ και >6 φορζσ) και να αξιοποιοφνται τα αποτελζςματά του για αναπροςαρμογι ( ι ) των δόςεων (αυτορρφκμιςθ)

Βαςικζσ αρχζσ ινςουλινοκεραπείασ (2) Αν πρόκειται για αμιγι ινςουλινοκεραπεία: 3. Εκπαιδεφουμε ςχετικά με τθν υπογλυκαιμία 4. Ξεκινάμε από μικρζσ δόςεισ (0,2 0,4 IU/kg) και αυξάνουμε προοδευτικά (μζχρι και >1,2 IU/kg ) 5. Τα 2/3 τθσ ςυνολικισ θμεριςιασ δόςθσ το πρωί, το 1/3 το βράδυ ι το 1/2 ςαν βαςικι τθ νφχτα και το 1/2 μοιραςμζνο προγευματικά 6. Είμαςτε ςε ςτενι επαφι με τον αςκενι (Ρρϊτοσ επανζλεγχοσ ςε 1 εβδομάδα. Δυνατότθτα τθλεφωνικισ πρόςβαςθσ)

Insulin-based versus Triple Oral Therapy for Newly Diagnosed Type 2 Diabetes: Which is Better? When compared with a clinically equivalent treatment regimen, insulin-based therapy is effective and did not cause greater weight gain or hypoglycemia nor decrease compliance, treatment satisfaction, or QoL. Insulin is safe, well-accepted, and effective for ongoing treatment of patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32(10):1789-1795.

Κοιηική - Θεηικά Η επξςή ηξρ «πεοιμέμξρμε και βλέπξρμε» καηά ηημ ξπξία μεζξλαβξύζαμ 6 μήμεπ μεηανύ ηωμ θεοαπερηικώμ βημάηωμ, ερηρςώπ παοήλθε δια παμηόπ. Οι αζθενείς με ΣΔ2 δικαιούνηαι να ανηιμεηωπίζονηαι ενηαηικοποιημένα όπως και οι αζθενείς με ΣΔ1. E. Cerasi. Diabetologia 2007; 50: 693-4.

Περιζηαηικά

Περιςτατικό 1 Άνδρασ 52 ετϊν εμφανίηει από διμινου πολυουρία, πολυδιψία, απϊλεια βάρουσ 4 κιλϊν και αίςκθμα αδυναμίασ Γλυκόηθ νθςτείασ= 250 mg% ΒΜΙ=29 Γενικι Οφρων: Σ+, Οξ+

Περιςτατικό 2 Γυναίκα 57 ετϊν, με ΣΔτ2 από 7-ετίασ, εμφανίηει από ζτουσ απορρφκμιςθ του ςακχάρου (HbA1c 7,7, 7,9 και 8,5 %), ενϊ είναι ςε αγωγι με Μετφορμίνθ 850 Χ 2 και Γλιμεπιρίδθ 3 mg 1 x 2 Ατορβαςτατίνθ 20 mg Χ 1, Εναλαπρίλθ 20 mg Χ 1, Αςπιρίνθ 100 mg Χ 1 ΒΜΙ = 33.5 kg/m 2, ΑΡ=125/80 mmhg, Chol = 180 mg%, TG = 180 mg%, HDL = 45 mg%, LDL = 99 mg% Γλυκόηθ νθςτείασ = 110-130 mg%, μεταγευματικά 200-240 mg%

Ερϊτθςθ Ρροςκικθ πιογλιταηόνθσ Ρροςκικθ ινςουλίνθσ Ρροςκικθ GLP-1 Ρροςκικθ DPP-4

Περιςτατικό 3 Άνδρασ 55 ετϊν με ΣΔτ2 από 3ετίασ ΟΕΜ και PTCA προ 2 ετϊν ΑΡ = 125/75 mmhg, ΒΜΙ = 31 kg/m 2 Μετφορμίνθ 850 mg Χ 2, αμιπρίλθ mg 10 Χ 1, Σιμβαςτατίνθ 20 mg Χ 1, Αςπιρίνθ 100 mg Χ 1, Καρβεδιλόλθ 6,25 mg Χ2 Chol = 160 mg%, TG = 220 mg%, HDL = 35 mg%, LDL = 81 mg% Γλυκόηθ νθςτείασ = 150-170 mg%, μεταγευματικι 200-220 mg% HbA1c = 7.7%,

Ερϊτθςθ 1. Προςκικθ ςουλφονυλουρίασ 2. Προςκικθ βαςικισ ινςουλίνθσ 3. Προςκικθ γλιταηόνθσ 4. Προςκικθ αναςτολζων DPP-IV 5.

Ποια γλςκόζη ππέπει να αποτελεί θεπαπεςτικό στόσο ;;;;

Γλςκόζη mg % Στό ΣΔ2 αςξάνεται τόσο το σάκσαπο νηστείαρ όσο και το μεταγεςματικό 400 300 ΣΔ2 Φςσιολ 200 100 Π Γ Δ 0 6 πμ 10 πμ 2 μμ 6 μμ 10 μμ 2 πμ 6 πμ Χπόνορ Polonsky KS et al. N Engl J Med 1988;318:1231 1239

Περιςτατικό 4 Άνδρασ 57 ετϊν, επιχειρθματίασ, με ΣΔτ2 από 15ετίασ Αςκείται και δεν καπνίηει ΒΜΙ = 24,8 kg/m 2, ΑΡ=130/80 mmhg, Chol = 175 mg%, TG = 125 mg%, HDL = 55 mg%, LDL = 95 mg% Γλυκόηθ νθςτείασ, 170-190 mg%, μεταγευματικι 220 280 mg% Το κφριο γεφμα τθσ θμζρασ είναι το βράδυ Μετφορμίνθ 850 mg Χ3, Γλικλαηίδθ 30 mg 4 Χ1, Ριογλιταηόνθ 30 mg Χ 1, Βαλςαρτάνθ 80 mg Χ 1, Αςπιρίνθ 100 mg Χ 1

Ερϊτθςθ Ρροςκικθ βαςικισ ινςουλίνθσ Ρροςκικθ βαςικισ ινςουλίνθσ και μιασ δόςθσ ταχείασ δράςθσ ινςουλίνθσ Ρροςκικθ DPP-4 Ρροςκικθ μείγματοσ ινςουλίνθσ

Initiation and Gradual Intensification of Premixed Insulin Lispro Therapy Versus Basal + Mealtime Insulin in Patients With Type 2 Diabetes Eating Light Breakfasts Both intensive insulin strategies improved glycemic control; however, final HbA1c levels were seen above those achieved in previous treat-to-target trials, likely due to the inadequate insulin titrations and probably due to the complexity of tested insulin regimens. A higher percentage of patients achieved target HbA1c <7% with multiple premixed insulins, but this treatment resulted in more nocturnal hypoglycemia than a basal bolus regimen. Diabetes Care 2014;37:372 380 DOI: 10.2337/dc12-2704

Ευχαριςτϊ για τθν προςοχι ςασ