ΕΝΣΑΣΙΚΟΠΟΙΗΗ ΣΗ ΙΝΟΤΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ : ΠΟΣΕ, Ε ΠΟΙΟΤ ΑΘΕΝΕΙ ΚΑΙ ΠΟΙΟ ΧΗΜΑ ΕΙΝΑΙ ΚΑΣΑΛΛΗΛΟ;

Transcript

1 ΕΝΣΑΣΙΚΟΠΟΙΗΗ ΣΗ ΙΝΟΤΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ : ΠΟΣΕ, Ε ΠΟΙΟΤ ΑΘΕΝΕΙ ΚΑΙ ΠΟΙΟ ΧΗΜΑ ΕΙΝΑΙ ΚΑΣΑΛΛΗΛΟ; Δρ Ιωαννίδθσ Ιωάννθσ Πακολόγοσ Διαβθτολόγοσ Υπεφκυνοσ ιατρείου παχυςαρκίασ και διαβιτθ Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Νζασ Ιωνίασ

2 Εντατικοποίηςη ινςουλίνησ 2 εμέζειπ μειγμάητμ ιμζξρλίμηπ Βαζική ιμζξρλίμη + 1 γερμαηική (basal plus)? 7% Βαζική ιμζξρλίμη + 3 γερμαηική (basal plus) Βαζική + GLP-1 Βαζική ιμζξρλίμη

3 Οδηγίεσ Ελληνικήσ Διαβητολογικήσ Εταιρείασ 2011 Μείγματα +διςκία Βαςικι ινςουλίνθ +διςκία Βαςικι ινςουλίνθ + γευματικι(1-3 ενζςεισ) + διςκία

4 Elliott P Joslin, MD, the first doctor in the United States to specialize in diabetes the founder of today s Joslin Diabetes Center «Insulin is a treatment for the wise and not for the foolish, whether they be patients or doctors.» Robert Turner MA, MD, FRCP Professor of Medicine University of Oxford «We don t start insulin early enough, or use it aggressively enough»

5 τον Δ τφπου 2; Υπάρχει ινςουλίνθ αλλά ανεπαρκεί. Η ζναρξθ και θ εντατικοποίθςθ τθσ κεραπείασ γίνεται με δεδομζνο ότι δεν είναι απαραίτητη η ΠΛΗΡΗ υποκατάςταςη τησ ινςουλίνησ από την αρχή όπωσ ςτον ΣΔ τφπου 1.

6 Γιατί δεν αρκεί η βαςική ινςουλίνη με διςκία; 30 με 50% δεν επιτυγχάνουν τον ςτόχο με τθν ζναρξθ και ςωςτι τιτλοποίθςθ τθσ δόςθσ (Η βαςικι ινςουλίνθ δεν επαρκεί από τθν αρχι ). Η φυςικι ιςτορία τθσ νόςου (Η βαςικι ινςουλίνθ δεν επαρκεί με τθν πάροδο του χρόνου-περαιτζρω ζκπτωςθ λειτουργίασ β κυττάρου). Υπογλυκαιμίεσ κατά τθν διάρκεια τθσ τιτλοποίθςθσ εμποδίηουν τθν επίτευξθ του ςτόχου για το ςάκχαρο νθςτείασ. Πολφ υψθλζσ δόςεισ βαςικισ ινςουλίνθσ χωρίσ ςθμαντικι επίδραςθ ςτο ςάκχαρο νθςτείασ και με αφξθςθ του ΣΒ (ςοβαρι αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ). Monnier et coll. Diab Metab 2006

7 Δράζη ηης Ιμζοσλίμης Ζναρξη : Βαςική ινςουλίνη Εντατικοποίηςη : Προςθήκη γευματικήσ ή γευματικϊν Γμδξγεμήπ Ιμζξρλίμη Γερμαηική Ιμζξρλίμη Βαζική Ιμζξρλίμη Χρόμος Χορήγηζης ΠΥ Π=ποτιμό; Γ=γεύμα;Δ=δείπμξ; ΠΥ= ποξ ηξρ ύπμξρ. Ποξζαομξγή από: 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:

8 Δράζη ηης Ιμζοσλίμης Ζναρξη : Βαςική ινςουλίνη Εντατικοποίηςη : Μείγματα ινςουλίνησ Γμδξγεμήπ Ιμζξρλίμη Γερμαηική Ιμζξρλίμη Βαζική Ιμζξρλίμη Χρόμος Χορήγηζης ΠΥ Π=ποτιμό; Γ=γεύμα;Δ=δείπμξ; ΠΥ= ποξ ηξρ ύπμξρ. Ποξζαομξγή από: 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:

9 Insulin (mu/ml) 160 Ζναρξη : 2 ενζςεισ μειγμάτων Εντατικοποίηςη : προςθήκη το μεςημζρι ταχείασ δράςησ ή 3 ησ ζνεςησ μείγματοσ το μεςημζρι NPH=neutral protamine Hagedorn. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002: Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:

10 Δοάζη ηηπ Ιμζξρλίμηπ Ζναρξη : Γευματική ινςουλίνη Εντατικοποίηςη : Βαςική ινςουλίνη Γμδξγεμήπ Ιμζξρλίμη Γερμαηική Ιμζξρλίμη Βαζική Ιμζξρλίμη Π Γ Δ Χοόμξπ Χξοήγηζηπ Π=ποτιμό; Γ=γεύμα;Δ=δείπμξ; ΠΥ= ποξ ηξρ ύπμξρ. Ποξζαομξγή από: 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:

11 Μζθοδοι ζναρξησ και εντατικοποίηςησ τησ ινςουλίνησ Glucose targets Fasting and pre-meal: Two-hour post meal: mg% mg% Biphasic Prandial Basal * * * * * * * * * < > * * Έλεζε * Μέηξεζε γιπθόδεο N Engl J Med 2007; 357:

12 Μετάβαςη ςε πιο ςφνθετο ςχήμα ινςουλίνησ. Αμ ζηξμ έμα ςοόμξ η HbA1c >6.5% ηόηε διακόπηεηαι η ζοσλθομσλοσρία και ποξςτοάμε ζε εμηαηικξπξίηζη. Έναπξη Δνηαηικοποίηζη Μείγμαηα ινζοςλίνηρ x2 Γεςμαηική ηο μεζημέπι 708 με ΣΓ ηύπος 2 ζε διπλό ζςνδςαζμό R Γεςμαηική ινζοςλίνη x3 Βαζική ινζοςλίνη ππιν ηον ύπνο Μεηθξομίμη +ζξρλθξμρλξροία Βαζική ινζοςλίνη (1 ή 2 θοπέρ ημεπηζίωρ) Πποζθήκη γεςμαηικήρ ινζοςλίνηρ x3 Αμ ζηξμ 1 ξ ςοόμξ ρπήοςε HbA1c >10% ή αμ δρξ διαδξςικέπ μεηοήζειπ ήηαμ >8% (μεηά ηιπ 24 εβδ) εμηαηικξπξίηζη ιμζξρλιμξθεοαπείαπ

13 Αποτελζςματα 1 ου χρόνου Novomix 30 (x2) Novorapid (x3) Detemir (x1 ή x2) Μζςεσ τιμζσ HbA1c ςε ζνα χρόνο : 7.3% 7.2% 7.6% ποςοςτό αςθενών με HbA1c <6.5%. 17.0% 23.9%, 8.1%; Τπογλυκαιμίεσ ανά αςθενή ανά ζτοσ , 2.3; Αφξηςη Β 4.7 kg 5.7 kg 1.9 kg. Καμμιά διαθξοά ζηιπ θεοαπείεπ όηαμ HbA1c<8.5%.

14 3 χρόνια. Αποτελζςματα μετά την εντατικοποίηςη N Engl J Med 2009;361:

15 Εντατικοποίηςη ςχήματοσ ςτισ 3 ομάδεσ : Οι περιςςότεροι χρειάςτηκαν εντατικοποίηςη. Proportion taking two types of insulin

16 Ολική ημερήςια δόςη ινςουλίνησ ςτα 3 χρόνια. Median±95% confidence interval

17 Πρωτογενζσ καταληκτικό ςημείο : HbA 1c ςτα 3 χρόνια. Median±95% confidence interval Proportion 6.5% Biphasic 31.9% Prandial 44.8% Basal 43.2% p=0.006 p=0.55 p=0.03 Proportion 7.0% Biphasic 49.4% Prandial 67.4% Basal 63.2% p<0.001 p=0.22 p=0.02

18 Β ςτα 3 χρόνια. Median±95% confidence interval Biphasic ±prandial Prandial ±basal Basal ±prandial

19 Τπογλυκαιμίεσ Grade 2 και 3 ςτα 3 χρόνια. Όλοι οι αζθενείρ Median±95% confidence interval Αζθενείρ με HbA 1c 6.5%

20 Αναςκόπηςη κυρίων αποτελεςμάτων Γιθαζική (Μείγμαηα) Γεςμαηική Βαζική Δηάκεζε επηηεπρζείζα ηηκή HbA 1c Επίηεπμε ζηόρωλ HbA 1c Ληγόηεξα ππνγιπθαηκηθά επεηζόδηα Ληγόηεξν ζωκαηηθό βάξνο

21 υμπεράςματα μελζτησ 4Σ Τα ¾ των αςκενϊν χρειάςτθκαν εντατικοποίθςθ. Αυτοί που άρχιςαν με βαςικι ι γευματικι ινςουλίνθ πζτυχαν ςε μεγαλφτερο ποςοςτό τουσ ςτόχουσ από αυτοφσ που άρχιςαν μείγματα. Αςκενείσ που άρχιςαν με βαςικι ινςουλίνθ είχαν λιγότερεσ υπογλυκαιμίεσ και μικρότερθ αφξθςθ του ΣΒ. Αυτά τα αποτελζςματα υποδεικνφουν ότι τα άτομα με ΣΔ τφπου 2 πρζπει να ξεκινοφν με βαςική ινςουλίνη μια φορά την ημζρα και ςτην ςυνζχεια να προςθζτουν γευματική ινςουλίνη αν οι ςτόχοι δεν επιτευχθοφν.

22 την πράξη : ασ δοφμε ζνα παράδειγμα Αςκενισ με 30 μονάδεσ ινςουλίνθσ γλαργινικισ και 2 διςκία μετφορμίνθσ και 1 διςκίο γλιμεπιρίδθσ 4mg. Ζχει HbA1c 7.8% ενϊ ζχει καλά πρωινά ςάκχαρα ( mg%). (Όταν ξεκίνθςε glargine ξεκίνθςε με 10 μονάδεσ και HbA1c 9.5%) Τι δυνατότθτεσ ζχουμε; 1. Αλλαγι ςε μείγματα 2. Πλιρθσ εντατικοποίθςθ 3. Προςκικθ μιασ γευματικισ δόςθσ

23 1 η λφςη : Μείγματα Σι ςημαίνει και πωσ γίνεται η μετάταξη από βαςική ινςουλίνη ςε μείγματα; Αςκενισ με 30 μονάδεσ γλαργινικισ ινςουλίνθσ και 2 διςκία μετφορμίνθσ και 1 διςκίο γλιμεπιρίδθσ 4mg. Ζχει HbA1c 7.8%. Ενϊ ζχει καλά πρωινά ςάκχαρα ( mg%). Τι λέει η λογική αν αποφασίσουμε μείγματα; 1 η προςζγγιςη : Μοιράηουμε τθν δόςθ τθσ βαςικισ ινςουλίνθσ ςτα δυο (15 και 15 και τισ δίνουμε πρωί βράδι ωσ μείγματα δθλαδι 22 μονάδεσ πρωί και βράδι μείγματοσ 30/70.) ταματάμε τη γλιμεπιρίδη. Δηλαδή : διατθροφμε τθν βαςικι ινςουλίνθ αλλά τθν μετατρζπουμε ςε ιςοφανικι ι πρωταμινικι lispro ι πρωταμινικι aspart με με παρόμοια καμπφλθ φαρμακοκινθτικι (κίνδυνοσ υπογλυκαιμιϊν-δυςκολία τιτλοποίθςθσ) και προςκζτουμε 7 μονάδεσ γευματικισ ΑΝΑΓΚΑΣΤΙΚΑ ςτο πρωινό και ςτο βραδινό γεφμα. 2 η προςζγγιςη : (για τον κίνδυνο υπογλυκαιμίασ ) δίνουμε τισ μονάδεσ τθσ βαςικισ ωσ μονάδεσ μείγματοσ πρωί και βράδι (50:50). και τιτλοποιοφμε με βάςθ τα ςάκχαρα νθςτείασ. Δθλαδι 15 μονάδεσ πρωί και 15 μονάδεσ το βράδι. Μετάφραςθ : Αντί για 30 μονάδεσ βαςικι γυρνάμε ςτισ 20 (ςθμαίνει προςοχι ςτισ υπογλυκαιμίεσ λόγω φαρμακοκινθτικισ..) και 5 μονάδεσ ταχείασ πριν το πρωινό και το βραδινό

24 Insulin (mu/ml) 2 ενέζειρ μειγμάηων Υπεογλρκαιμία NPH=neutral protamine Hagedorn. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002: Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42: Υπξγλρκαιμία

25 Προβλήματα τιτλοποίηςησ Η βαςική ινςουλίνη τιτλοποιείται με βάςθ το πρωινό ςάκχαρο νηςτείασ. Η γευματική ινςουλίνη τιτλοποιείται με βάςθ τθ μεταγευματική τιμή ςακχάρου (υπολογίηεται δε ανάλογα με τθ ποςότθτα του φαγθτοφ-υδκ που κα προςλθφκοφν και με τθ προγευματικι τιμι ςακχάρου). Σο ζτοιμο μείγμα; (αφξθςθ πρωινισ ανάλογα με τιμι ςακχάρου πριν το βραδινό και αφξθςθ βραδινισ ανάλογα με τιμι ςακχάρου πρωί. Αδυναμία τιτλοποίθςθσ τθσ γευματικισ και τθσ βαςικισ χωριςτά). Γίνεται πριν το βραδινό γεφμα και όχι πριν τον φπνο. Αυξθμζνοσ κίνδυνοσ υπογλυκαιμίασ τθ νφκτα.

26 Είναι τελικά διευκόλυνςη να «ενϊνεισ» δυο διαφορετικά πράγματα;

27 ΑΑCE / ACE 2009 Consensus Statement Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract. 2009; 15(No.6) p.549

28 2 η λφςη : Πλήρησ εντατικοποίηςη Είναι απαραίτητη η πλήρησ εντατικοποίηςη; Αποδοχι από αςκενι Αφξθςθ βάρουσ Κόςτοσ Είναι αλικεια απαραίτθτο να "καλφψουμε" όλα τα γεφματα;

29 Αφξηςη Β με εντατικοποίηςη 4Τ μελζτθ, ομάδα aspart +5.7 kg/ 12 μινεσ. Μελζτθ APOLLO (ομάδα lispro) kg/ 10 μινεσ Μελζτθ ACCORD, εντατικοποιθμζνθ κεραπεία (55% ελάμβαναν γευματικι ινςουλίνθ). 27.8% πιραν πάνω από 10 κιλά.

30 3 η λφςη : προςθήκη μιασ γευματικήσ Αναηιτθςθ με βάςθ τισ μετριςεισ ςε ποιο γεφμα το ςάκχαρο ανεβαίνει περιςςότερο μεταγευματικά. Εναλλακτικά : Ποιο γεφμα κεωρεί ο αςκενισ «κφριο» γεφμα.

31 Έμαονη με βαζική ιμζξρλίμη (αμ NPH ή Levemir βοάδι, αμ glargine ποτί ή βοάδι). 10 μξμάδεπ ή 0.2 U/kg Αμ ρπξγλρκαιμία ή ηξ ζάκςαοξ μηζηείαπ <70 mg% μειώζηε 4 μξμάδεπ ή 10% αμ η δόζη είμαι >60 μξμάδεπ Σρμεςίζηε αγτγή. Έλεγςξπ κάθε ηοειπ μήμεπ ΟΧΙ A1c >7% μεηά από 3 μήμες; ΝΑΙ. Αμ ποτιμό ζάκςαοξ μηζηείαπ mg%, ελένηε ηξ ζάκςαοξ ποιμ ηξ μεζημεοιαμό, ηξ βοαδιμό και ηξμ ύπμξ. Ξεκιμήζηε 2 η έμεζη. Από 4 μξμάδεπ και βαθμιαία αύνηζη Αμ ρσηλό ποιμ ηξ μεζημεοιαμό ποξζθέζηε ηαςείαπ ηξ ποτί Αμ η HbA1c παραμέμει συηλή προζθέηοσμε και 2 η και 3 η ηατείας και προζαρμόζοσμε ηις δόζεις Αμ ρσηλό ποιμ ηξ βοαδιμό ηαςείαπ ηξ μεζημέοι ή NPH ηξ ποτί Αμ ρσηλό ποιμ ηξμ ύπμξ ποξζθέζηε ηαςείαπ ποιμ ηξ βοαδιμό

32 Glargine 30 units 280 MF 850 mg GLI 4 mg MF 850 mg Ώπα ημέπαρ

33 Glargine Plus Glulisine 10 units 30 units 280 MF 850 mg GLI 4 mg MF 850 mg Ώπα ημέπαρ

34 Μεγάλεσ μελζτεσ για την ςτρατηγική Basal Plus Μελέτη OPAL Σκοπός Πότε η πρώτη bolus ; Στο πρωιμό ή στο κύριο γεύμα Η προσθήκη μιας Bolus μπορεί μα τα καταφέρει το ίδιο με τημ πλήρη εμτατικοποίηση Proof-of-Concept All-to-Target LanScape Αποτελεσματικότητα Basal/Basal Plus μετά τημ ιδαμική ρύθμιση της basal Trial Lantus (insulin glargine) with stepwise addition of APIDRA (insulin glulisine) or Lantus with one injection of Apidra vs. a twice-daily premixed insulin regimen (Novolog Mix 70/30). basal plus one insulin regimen (Lantus plus one injection of Apidra) compared with a biphasic insulin regimen (NovoMix 30) 34

35 Population (%) NHANES III survey: Σο μοντζλο διατροφήσ των ατόμων με διαβήτη δεν είναι ίδιο για όλουσ B=Breakfast L=Lunch D=Dinner 0 B, L, D + 2 snacks B, L, D + 1 snack B, D + 2 snacks B, L, D L, D + 2 snacks Meal pattern Day-to-day meal patterns vary among individuals Kerver J. et al. J Am Diet Assoc 2006;106:46 53.

36 OPAL study : το πρωινό ή ςτο κφριο γεφμα; το κφριο γεφμα!!!

37 1-2-3 study Είναι η Προςθήκη 1x glulisine δραςτική όπωσ 2x ή 3x;

38 1.2.3 study.

39 1.2.3 study

40 Αφξηςη τησ HbΑ1c όταν διακόπηκε η γλιμεπιρίδη. 17 ςοόμια ΣΔ, 5 έηη ιμζξρλίμη. Σσμπέραζμα : Since endogenous insulin secretion is more physiological than subcutaneous insulin injection, continuing glimepiride remain beneficial, partly through enhancing insulin secretion, in individuals with a long duration of diabetes and basal-prandial insulin therapy. Yokoyama et al. Diabetes Res Clin Pract Feb;91(2):148-53

41 All-to-Target twice-daily premixed insulin regimen (Novolog Mix 70/30). Lantus with one injection of Apidra Lantus with stepwise addition of Apidra

42 Comparison of 3 Intensified Insulin Regimens Added to Oral Therapy for Type 2 Diabetes: Twice-Daily Aspart Premixed versus Glargine plus 1 Prandial Glulisine or Stepwise Addition of Glulisine to Glargine (Riddle et al) [Abstract # 0409-PP] Μέζη πηώζη A1C -1.8±0.1% με PREMIX -2.1±0.1% (P=0.06) GLARG+1-2.2±0.1% (P<0.01) GLARG+0-3. Α1c <7% <7% τφρίς σπο- Premix 39% 14% Glarg +1 49% (0.025) 24% (0,05) Grarg (0-3) 45% (0.05) 24% (0.01)

43 Time Course of Fasting Glucose, Hypoglycemia and Body Weight during Systematic Insulin Dose Titration: BID Aspart Premixed versus Glargine +1 Prandial Glulisine or Stepwise Addition of Glulisine to Glargine in Type 2 Diabetes Uncontrolled with Oral Agents (Rosenstock et al) [Abstract # 0073-OR

44 . Patient Reported Outcomes Using Twice-Daily Insulin Aspart Premixed versus Insulin Glargine Plus 1 Prandial Insulin Glulisine or Stepwise Addition of Glulisine to Glargine in Type 2 Diabetes Uncontrolled With Oral Agents (Polonsky et al) [Abstract # 2316-PO Οverall quality of life (QoL), diabetes-specific quality of life (DQoL), hypoglycemic fear and adjustment to illness.

45 Προςθήκη GLP-1 αναλόγου ςτην γλαργινική ινςουλίνη FDA Okays Exenatide as Adjunct to Insulin Glargine October 24, 2011 Exenatide injection (Byetta, Amylin Pharmaceuticals, Inc, and Eli Lilly and Company) received approval from the US Food and Drug Administration as an add-on therapy to insulin glargine for patients with type 2 diabetes who are not achieving adequate glycemic control with the basal insulin analogue alone, the agency announced last week... Ann Intern Med. 2011;154

46 Glargine + exenatide Ann Intern Med. 2011;154

47 Eu Adopts Positive Opinion on Levemir as an Add-On Therapy to Victoza in Type 2 Diabetes Patients September 24, 2011 The 52-week, randomized, open-label clinical trial was conducted to evaluate the safety and efficacy of adding once-daily Levemir to treatment with Victoza 1.8 mg plus metformin. Key findings from the study include: After completing 12 weeks of treatment with Victoza and metformin, 61% of patients reached the ADA target for blood sugar control (HbA1C <7%) with mean decreases in HbA1C of 1.3% and body weight of 4.4 kg (9.7 lbs) After the additional 26 weeks, patients randomized to add on Levemir to Victoza and metformin had further HbA1C reductions of 0.5%, while HbA1C remained stable in the Victoza and metformin group Furthermore, 43% of patients in the Victoza, metformin and Levemir group reached the ADA target for blood sugar control (HbA1C <7%) at 26 weeks vs an additional 17% in the Victoza and metformin group Weight loss was sustained after Levemir was added. 3 November 2011.the Commission also approved the use of Levemir as add-on therapy to Novo Nordisk s GLP-1 analogue, Victoza (liraglutide), in combination with metformin in patients with type 2 diabetes.

48 Basal plus ςτην κλινική πράξη.

49 υμπεράςματα Η ζναρξθ ινςουλινοκεραπείασ γίνεται ςυνικωσ με τθν ειςαγωγι βαςικισ ινςουλίνθσ. Η περαιτζρω εντατικοποίηςη γίνεται με την ςταδιακή «κάλυψη» με ινςουλίνη των γευμάτων. Η κάλυψθ του κυρίου γεφματοσ αποτελεί τον ευκολότερο για τον γιατρό και τον αςκενι τρόπο με προοπτικι τθν ςταδιακι- αν χρειαςτεί- κάλυψθ και των άλλων γευμάτων (μζχρι τθν πλιρθ εντατικοποίθςθ). Η κάλυψθ του πρωινοφ και του βραδινοφ γεφματοσ με ςτακερι δόςθ ινςουλίνθσ που κακορίηεται εν πολλοίσ από τθν βαςικι ινςουλίνθ (αυτό γίνεται με τα μείγματα) δεν προτείνεται παρά ςε ειδικζσ περιπτϊςεισ. Για τουσ παχφςαρκουσ διαβθτικοφσ που με τθν εντατικοποίθςθ τθσ ινςουλίνθσ κερδίηουν μόνο βάροσ ο ςυνδυαςμόσ βαςικισ ινςουλίνθσ με GLP-1 ανάλογο αναδφεται ωσ γοθτευτικι προοπτικι.

50 ΕΤΧΑΡΙΣΩ