ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΟΥ PET SCAN ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΛΕΜΦΩΜΑΤΩΝ

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΟΥ PET SCAN ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΛΕΜΦΩΜΑΤΩΝ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN ΚΑΙ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΥΨΗΛΗΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑΣ Θεόδωρος Π. Βασιλακόπουλος Αναπληρωτής Καθηγητής Αιματολογίας Αιματολογική Κλινική Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Δυνητικές Εφαρμογές 1. Σταδιοποίηση 2. Αξιολόγηση ανταπόκρισης και υπολειμματικών μαζών μετά το πέρας της θεραπείας 3. Πρώιμη αξιολόγηση της ανταπόκρισης (μετά 2 κύκλους): Τροποποίηση θεραπευτικής στρατηγικής; 4. Σταδιοποίηση υποτροπής 5. Πρόβλεψη ανταπόκρισης στη μεγαθεραπεία και αυτόλογη μεταμόσχευση 6. Παρακολούθηση ασθενών που ευρίσκονται σε ύφεση

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Πρόσληψη 18 FDG κατά Ιστολογικό Υπότυπο Δεδομένα από Barrington SF et al, J Clin Oncol. 2014; 32: 3848 3858

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ SUV max και Βαθμός Κακοηθείας Λεμφωμάτων Median SUV max 17.1 (6.4 52.4) 10.8 (10.0 11.6) 16.0 (7.4 25.9) 13.5 (3.9 28.9) 5.2 (5.1 5.3) 5.1 (2.4 8.3) 9.9 (2.9 42.8) 12.4 (8.7 27.0) Ngeow, J. Y. Y. et al. Ann Oncol 20,1543 1547, 2009

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Αρχική Σταδιοποίηση

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Σταδιοποίηση Λεμφωμάτων Ι 1. Αύξηση του αριθμού των προσβεβλημένων περιοχών και κυρίως: θετικοί λεμφαδένες <1 cm ή οριακού μεγέθους νόσος στον σπλήνα ή το ήπαρ 2. Αξιολόγηση εξωλεμφαδενικής προσβολής, ιδιαίτερα μάλιστα νόσου στο μυελό των οστών σε λέμφωμα Hodgkin και επιθετικά Β λεμφώματα

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Σταδιοποίηση Λεμφωμάτων ΙΙ 1. Τρέχουσα θεραπευτική στρατηγική βασισμένη στην ΣΥΜΒΑΤΙΚΗ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ 2. Πρέπει η αναβάθμιση του σταδίου με βάση το PET Scan να οδηγεί σε εντατικοποίηση της θεραπείας; 3. Η υποβάθμιση του σταδίου με βάση το PET Scan θα πρέπει να αξιολογείται με προσοχή και, ει δυνατόν, να βασίζεται σε αποτελέσματα ιστολογικής εξέτασης

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Αρχική Σταδιοποίηση Πλεονεκτήματα και Προοπτικές 1. Βελτίωση της ακρίβειας της σταδιοποίησης και κυρίως της ευαισθησίας 2. Υποκατάσταση άλλων μεθόδων σταδιοποίησης 3. Ανάδειξη νέων προγνωστικών παραγόντων ;

Λέμφωμα Hodgkin Αρχική Σταδιοποίηση

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Αρχική Σταδιοποίηση Ι 1. Αύξηση του αριθμού των προσβεβλημένων περιοχών και κυρίως: θετικοί λεμφαδένες <1 cm ή οριακού μεγέθους νόσος στον σπλήνα ή το ήπαρ νόσος στο μυελό των οστών 2. Τροποποιήσεις σταδίου και θεραπείας 10 41% αναβάθμιση σταδίου (avg 18%, Barrington SF et al, J Clin Oncol. 2014; 32: 3848 3058) 0 10% υποβάθμιση σταδίου (avg 4%, Barrington SF et al, J Clin Oncol. 2014; 32: 3848 3058) 3 25% αλλαγή θεραπείας (avg 11%, Barrington SF et al, J Clin Oncol. 2014; 32: 3848 3058) Επί 162 Ασθενών: Περισσότερες ανατομικές θέσεις προσβολής στο 54% των ασθενών Μόνο στο 19% ακριβώς ίδιες (κυρίως στάδιο Ι) Αλλαγή Σταδίου 22% Άνοδος 16% Υποβάθμιση 6% Αλλαγή Θεραπείας Μείζων 14% ιεύρυνση πεδίου RT 65% των ασθενών αρχικών σταδίων Δεδομένα Αιματολογικής Κλινικής Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών Angelopoulou MK et al., Anticancer Res. 2017; 37: 5727 5736

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Αρχική Σταδιοποίηση ΙI Michelis FV et al. Acta Oncologica. 2011; 50: 474 6: Ασθενής 42 ετών με HL NS2 κλινικού σταδίου ΙΒ (τράχηλος αριστερά). Διάσταση μεταξύ συμβατικής σταδιοποίησης και PET/CT. Αντιμετωπίσθηκε με BEACOPP esc x 4 και ABVD x 4 και εισήλθε σε μακρά πλήρη ύφεση.

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Αρχική Σταδιοποίηση ΙII Αρχείο Αιματολογικής Κλινικής ΕΚΠΑ και ΙΙΕΒΕΑ: Ασθενής 39 ετών με HL NS κλινικού σταδίου ΙΙΑ (τράχηλος αριστερά και περιορισμένη προσβολή μεσοθωρακίου) χωρίς εργαστηριακά ευρήματα προχωρημένης νόσου (ΤΚΕ, CRP κ.φ.). Διάσταση μεταξύ συμβατικής σταδιοποίησης και PET/CT. Αντιμετωπίσθηκε με ABVD x 6 και ανέπτυξε πρωτοπαθώς ανθεκτική νόσο, παρ ότι το interim PET ήταν αρνητικό.

Συγκριτική Μελέτη PET και ΟΜΒ στο Λέμφωμα Hodgkin Συσχέτιση Ευρημάτων Μυελού των Οστών με PET/CT και ΟΜΒ El Galaly et al. J Clin Oncol. 2012; 30: 4508 4514

Συγκριτική Μελέτη PET και ΟΜΒ στο Λέμφωμα Hodgkin Συσχέτιση Ευρημάτων Μυελού των Οστών με PET/CT και ΟΜΒ 24 ο Πανελλήνιο Αιματολογικό Συνέδριο, Αθήνα 2013 Βαθμολογία Ευρημάτων Μυελού βάσει PET/CT Ασθενείς (#) Προσβολή Μυελού βάσει ΟΜΒ # % 1 81 0 / 81 0 2 33 0 / 33 0 3 34 0 / 34 0 4 4 0 / 4 0 5 27 14 / 27 52 %

Συγκριτική Μελέτη PET και ΟΜΒ στο Λέμφωμα Hodgkin Συσχέτιση Ευρημάτων Μυελού των Οστών με PET/CT και ΟΜΒ 24 ο Πανελλήνιο Αιματολογικό Συνέδριο, Αθήνα 2013 Προγνωστική Ομάδα Ασθενείς [# (%)] ιήθηση Μυελού βάσει PET/CT (βαθμολογία 4,5) ιήθηση Μυελού βάσει ΟΜΒ Χαμηλού Κινδύνου 44 (27%) 0 / 44 0 % 0 / 44 0% Συνήθους Κινδύνου 65 (39%) 4 / 65 6.2 % 1 / 65 1.5 % Υψηλού Κινδύνου 57 (34%) 22 / 57 38.6 % 12 / 57 21.1 % Σύνολον 166* (100%) 26 / 166 15.7 % 13 / 166 7.8 %

Συγκριτική Μελέτη PET και ΟΜΒ στο Λέμφωμα Hodgkin Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης της Νόσου βάσει PET/CT ή ΟΜΒ 24 ο Πανελλήνιο Αιματολογικό Συνέδριο, Αθήνα 2013 Βαθμονόμηση Ευρημάτων Μυελού στο PET/CT Οστεομυελική Βιοψία 100 100 Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης Νόσου (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 Ασθενείς/ Αστοχίες 3 4 Αρνητικό: 1,2,3 Θετικό: 4,5 2-ετής ΕΕΕΝ, % 1,2,3 (-) 144/16 85 ± 4 4,5 (+) 30/10 56 ± 11 0.001 5 6 P 7 Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης Νόσου (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 ΟΜΒ 1 2 Ασθενείς/ Αστοχίες 3 4 Αρνητική Θετική 2-ετής ΕΕΕΝ, % (-) 160/22 81 ± 4 (+) 14/4 64 ± 11 0.14 5 6 P 7 Χρόνος (έτη) Χρόνος (έτη)

Συγκριτική Μελέτη PET και ΟΜΒ στο Λέμφωμα Hodgkin Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης της Νόσου βάσει ΟΜΒ στους Ασθενείς με Θετικό PET/CT 24 ο Πανελλήνιο Αιματολογικό Συνέδριο, Αθήνα 2013 100 Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης Νόσου (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 Θετική ΟΜΒ Αρνητική ΟΜΒ Επί των Ασθενών με Θετικό PET/CT ως προς το Μυελό των Οστών (Βαθμολογία 4 και 5) ΟΜΒ Ασθενείς/ Αστοχίες 2-ετής ΕΕΕΝ, % (-) 16/6 49 ± 16 (+) 14/4 64 ± 15 0.56 4 P 5 Χρόνος (έτη)

Συγκριτική Μελέτη PET και ΟΜΒ στο Λέμφωμα Hodgkin Συσχέτιση Ευρημάτων Μυελού των Οστών με PET/CT και Εργαστηριακών Ευρημάτων 24 ο Πανελλήνιο Αιματολογικό Συνέδριο, Αθήνα 2013 18 16 24 3,5 p = 0.001 22 20 p < 0.001 3,0 p = 0.43 Αιμοσφαιρίνη (g/dl) 14 12 10 Λευκά Αιμοσφαίρια (x109/l) 18 16 14 12 10 8 Λεμφοκύτταρα (109/L) 2,5 2,0 1,5 1,0 8 6 N = 75 1 33 2 33 3 3 4 25 5 6 4 2 N = 75 1 33 2 33 3 4 4 26 5,5 0,0 N = 75 1 33 2 33 3 4 4 26 5 Βαθμονόμηση Ευρημάτων Μυελού στο PET/CT Βαθμονόμηση Ευρημάτων Μυελού στο PET/CT Βαθμονόμηση Ευρημάτων Μυελού στο PET/CT Αιμοπετάλια (x109/l) 800 700 600 500 400 300 200 100 0 N = 75 1 33 2 33 3 3 4 26 5 ΤΚΕ (mm/h) 160 250 150 140 130 200 120 110 100 150 90 80 70 100 60 50 40 50 30 20 10 0 0 N = N = 71 32 33 4 26 64 28 28 4 22 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 p = 0.006 p < 0.001 p = 0.001 CRP (mg/l) Βαθμονόμηση Ευρημάτων Μυελού στο PET/CT Βαθμονόμηση Ευρημάτων Μυελού στο PET/CT Βαθμονόμηση Ευρημάτων Μυελού στο PET/CT

Νέες Συστάσεις για τη Σταδιοποίηση των Λεμφωμάτων και τον Καθορισμό της Ανταπόκρισης Barrington SF et al. J Clin Oncol. 2014; 32 : 3048 3058 Cheson BD et al. J Clin Oncol. 2014; 32 : 3059 3067

Διάχυτα μη Hodgkin Λεμφώματα από Μεγάλα Β Κύτταρα Αρχική Σταδιοποίηση

PET Scan στα DLBCL Σύγκριση PET και Οστεομυελικής Βιοψίας Αδρά, 1 στους 3 ασθενείς με διήθηση μυελού στην ΟΜΒ έχει αρνητικό PET/CT (14% 50% σε διάφορες μελέτες) Η αναλογία αυτή αντιστοιχεί στο 1.5% 8% του συνόλου των ασθενών με DLBCL Η παρατήρηση αφορά κυρίως τις περιπτώσεις με discordant histology (14% αρνητικά PET επί concordant έναντι 71% επί discordant στη μελέτη των Paone et al, Eur J Mucl Med Mol Imag. 2009; 36: 745 750) Παρ ότι αρκετές περιπτώσεις διήθησης μυελού παραβλέπονται με την παράλειψη της ΟΜΒ, τυπικά οι ασθενείς αυτοί έχουν ήδη προχωρημένη νόσο και η επιπλέον πληροφορία της ΟΜΒ δε θα οδηγούσε σε μεταβολή της θεραπευτικής στρατηγικής

PET-Scan στα DLBCL Είναι Απαραίτητη η Οστεομυελική Βιοψία ; Διήθηση μυελού ~15% με την ΟΜΒ. Στο PET/CT υποδεικνύεται από την παρουσία εστιακών βλαβών. Το PET/CT μπορεί να μην αποκαλύψει τη διήθηση μυελού, εάν Είναι περιορισμένη (<10 20%) και διάχυτη Υπάρχει discordant histology Σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες, η πιθανότητα ανάδειξης διήθησης μυελού με αρνητικό PET/CT είναι μικρή και στις περιπτώσεις αυτές δεν οδηγεί σε μεταβολή της θεραπευτικής στρατηγικής Η ΟΜΒ μπορεί να παραληφθεί με ασφάλεια, εάν η σταδιοποίηση βασίζεται στο PET/CT Η ΟΜΒ είναι απαραίτητη, εάν η ανάδειξη discordant histology επηρεάζει τη θεραπευτική στρατηγική ή αφορά συγκεκριμένη κλινική μελέτη Cheson BD, J Clin Oncol 32, 3059-3067, 2014

PET Scan στα DLBCL Είναι Απαραίτητη η Οστεομυελική Βιοψία ; Παρ ότι η πιθανότητα ανάδειξης διήθησης μυελού με αρνητικό PET/CT είναι μικρή και δεν οδηγεί σε μεταβολή της θεραπευτικής στρατηγικής Οι περιπτώσεις που δεν αναδεικνύονται είναι αριθμητικά μη αμελητέες (περίπου το 1/3 των περιπτώσεων διήθησης μυελού) Το εύρημα της ΟΜΒ μπορεί να έχει προγνωστική σημασία Βάσει των ανωτέρω, το θέμα της ΟΜΒ στα DLBCL παραμένει ακόμη ανοικτό

Λέμφωμα Hodgkin και Επιθετικά Β Λεμφώματα Προγνωστική Σημασία των Παραμέτρων του PET/CT κατά την Αρχική Σταδιοποίηση Metabolic Tumor Volume (MTV) Total Lesion Glycolysis (TLG) Standardized Uptake Value (SUVmax)

PET Scan στο Λέμφωμα Hodgkin Νέοι Προγνωστικοί Παράγοντες ; Metabolic Tumor Volume (MTV) Το συνολικό μεταβολικό φορτίο της νόσου (TMTV) και το θετικό interim PET ήταν οι μόνοι ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες σε 258 ασθενείς της Μελέτης Η10 μετά από ABVD x3 4 + IN RT Cottereau AS et al, Blood. 2018; 131: 1456 1463

PET Scan στο Λέμφωμα Hodgkin Νέοι Προγνωστικοί Παράγοντες ; Total Lesion Glycolysis (TLG) H συνολική γλυκολυτική δραστηριότητα της νόσου (TLG) ήταν ο μόνος ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας στη μελέτη RATHL για το λέμφωμα Hodgkin προχωρημένων σταδίων ή εντοπισμένων σταδίων με δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες, επί 848 ασθενών Cutoff 3318 g HL related events στα 3 έτη: 13 vs 24% στο σύνολο των ασθενών 11% vs 22% στους ασθενείς με αρνητικό interim PET 13 vs 31% στα 5 έτη στους ασθενείς με αρνητικό interim PET Pike LC et al, Hematol Oncol. 2017; Lugano Meeting, abstract 19

PET Scan στο PMLBCL Νέοι Προγνωστικοί Παράγοντες ; Total Lesion Glycolysis (TLG) Η συνολική γλυκολυτική δραστηριότητα των βλαβών (TLG) είχε προγνωστική αξία σε 103 ασθενείς με PMLBCL της Μελέτης IELSG 26 μετά από R M(V)ACOP B (84%) ή R CHOP (16%) Ceriani L et al, Blood. 2015; 126: 950 956

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Αξιολόγηση Υπολειμματικών Μαζών και Ανταπόκρισης στη Θεραπεία

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Συστήματα Αξιολόγησης Ανταπόκρισης στα Λεμφώματα 1. Προ PET Scan International Working Group Response Criteria by Cheson BD et al, J Clin Oncol 17: 1244 53, 1999 2. Μετά PET Scan Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma by Cheson BD et al, J Clin Oncol 25: 579 86, 2007 3. Σήμερα με PET Scan Lugano Classification by Cheson BD et al, J Clin Oncol 32: 3059 3067, 2014 4. Στο εγγύς μέλλον με PET Scan (;;) RECIL Criteria Μονοδιάστατες Μετρήσεις by Younes A et al, Ann Oncol 28: 1436 1447, 2017

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ International Working Group Criteria με ενσωμάτωση του PET Ασθενείς με Επιθετικά Λεμφώματα (κυρίως DLBCL) Ανταπόκριση n 2 yr PFS IWC CR 17 88 % IWC CR u 7 86 % IWC PR 19 68 % IWC SD 9 33 % IWC PD 2 50 % IWC+PET CR 35 91 % IWC+PET CR u 0 IWC+PET PR 12 42 % IWC+PET SD 6 17 % IWC+PET PD 1 0 % Juweid, M. E. et al. J Clin Oncol 23,4652 4661, 2005

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Ο Προηγούμενος Ορισμός (2007 2014) του Θετικού Ευρήματος στο PET Scan μετά το πέρας της Θεραπείας Οπτική Αξιολόγηση (visual assessment) επαρκεί Θετικό Εύρημα = Κάθε εστιακή ή διάχυτη πρόσληψη FDG που δεν ερμηνεύεται βάσει της φυσιολογικής ανατομίας/φυσιολογίας Εξαιρέσεις (δεν αξιολογούνται ως θετικά ευρήματα): Διάχυτα αυξημένη πρόσληψη FDG σε υπολειμματικές μάζες 2 cm, μεγαλύτερη του background αλλά μικρότερη ή ίση των αγγειακών δομών του μεσοθωρακίου* Νέα πνευμονικά οζίδια 1.5 cm με πρόσληψη FDG μικρότερη ή ίση των αγγειακών δομών του μεσοθωρακίου, σε ασθενείς χωρίς πνευμονική προσβολή κατά τη διάγνωση. Εάν κατά τα άλλα τεκμηριώνεται ΠΥ, τα οζίδια θεωρούνται αρνητικά ανεξαρτήτως μεγέθους ή βαθμού πρόσληψης FDG* Υπολειμματικές βλάβες ήπατος/σπληνός 1.5 cm με πρόσληψη FDG μικρότερη του ήπατος ή σπληνός αντίστοιχα Υπολειμματικές βλάβες ήπατος/σπληνός <1.5 cm με πρόσληψη FDG μικρότερη ή ίση του ήπατος ή σπληνός αντίστοιχα Διάχυτα αυξημένη πρόσληψη στον μυελό των οστών, ακόμη και μεγαλύτερη από αυτήν του ήπατος (σε αντίθεση με την πολυεστιακή πρόσληψη)* Juweid ME, J Clin Oncol 25, 571 578, 2007; International Harmonization Project in Lymphoma

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Τι ορίζεται ως Θετικό PET ; Deauville Criteria (5 Point Scale; 5 PS) Η εφαρμογή των κατωτέρω συνιστάται τόσο κατά την ενδιάμεση όσο και κατά την τελική αξιολόγηση της ανταπόκρισης Αρνητικό 1 = Χωρίς πρόσληψη FDG 2 = Πρόσληψη μεσοθωρακίου 3 = Πρόσληψη > μεσοθωρακίου αλλά ήπατος???????????? Θετικό 4= Πρόσληψη > ήπατος σε κάποιες θέσεις, ακόμη και εάν σε άλλες είναι ήπατος ή μεσοθωρακίου 5 = Πρόσληψη >> ήπατος ή/και ανάπτυξη νέων βλαβών Χ = Νέες θετικές περιοχές, που όμως είναι απίθανο να σχετίζονται με το λέμφωμα Gallamini A et al, Leuk Lymphoma 49, 659 662, 2008 Meignan M et al, Leuk Lymphoma 50, 1257 1260, 2009 Barrington SF et al, J Clin Oncol 32, 3848 3858, 2014

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Εφαρμογές του PET-Scan Στην κλινική πράξη κυρίως αφορούν Το λέμφωμα Hodgkin Τα διάχυτα λεμφώματα από μεγάλα Β κύτταρα (DLBCL) Το πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου από μεγάλα Β κύτταρα (PMLBCL) Άλλα επιθετικά Β λεμφώματα Τα οζώδη λεμφώματα και το λέμφωμα μανδύα Το λέμφωμα Burkitt Τα Τ λεμφώματα, ιδίως τα «λεμφαδενικά»

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Αξιολόγηση Υπολειμματικών Μαζών και Ανταπόκρισης στη Θεραπεία

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Το Πρόβλημα των Υπολειμματικών Μαζών Μετά Χημειοθεραπεία με ABVDx6 Προ Χημειοθεραπείας με ABVDx6

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Το Πρόβλημα των Υπολειμματικών Μαζών Προ Χημειοθεραπείας με ABVDx6 Μετά Χημειοθεραπεία με ABVDx6

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Προγνωστική Σημασία του PET/CT στο πέρας της θεραπείας Κλινικό Στάδιο Αρχικά vs. Προχωρημένα Στάδια Χημειοθεραπευτικό Σχήμα ABVD vs. BEACOPP escalated

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Προγνωστική Σημασία Ευρημάτων PET/CT μετά το ABVD και προ της Ακτινοθεραπείας στα Αρχικά Στάδια

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Προγνωστική Σημασία του PET scan μετά τη Χημειοθεραπεία και προ της Ακτινοθεραπείας Κέντρο Ασθ.(#) Αρχικά Στάδια (IA,IIA %) Χημειοθεραπεία Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης Νόσου PET ( ) vs PET (+) German Hodgkin Study 739 0 BEACOPP 93% vs 86% (4 έτη) Group 1 Λαϊκό Νοσοκομείο 2 324 59 ABVD 93% vs 49% (5 έτη) Dana Farber CI 3 73 59 ABVD 95% vs 69% (2 έτη) Stanford University 4 81 >43, <73 Stanford V 96% vs ~50% (2 έτη) RAPID trial (Αγγλία) 5 354 100 * ABVD * 97% vs ~87% (3 έτη) 1 Kobe C et al, Lancet. 379, 1791-1799, 2012 2 Vassilakopoulos TP et al, Haematologica / The Hematology J. 93 (Suppl.1 ), 247, 2008 (updated) 3 Sher DJ et al, Ann Oncol. 20, 1848-1853, 2009 4 Advani R, J Clin Oncol. 25, 3902-3907, 2007 5 Radford J, N Engl J Med. 372e, 1598-1607, 2015 (* ασθενείς χωρίς ογκώδη νόσο, Σύγκριση ABVDx3 + RT vs ABVDx4 +RT)

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Έκβαση σε Συνάρτηση με τα Ευρήματα PET/CT μετά το ABVD 100 90 Επιβίωση Ελέυθερη Εξέλιξης Νόσου (%) 80 70 60 50 40 30 20 Ασθενείς/ Αστοχίες 5 ετής ΕΕΕΝ, % P 10 0 0 PET αρνητικοί 261/12 93 ± 2 PET θετικοί 63/26 49 ± 8 <0.0001 1 2 3 4 5 6 7 8 Χρόνος (έτη) Δεδομένα Αιματολογικής Κλινικής Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών Vassilakopoulos TP et al., 13 th Congress of the European Hematology Association, Copenhagen, Denmark, June 12 15, 2008 Haematologica/The Hematology J 93 (Suppl.1): 247, 2008 (UPDATED Nov 2013)

ΘΕΤΙΚΟ PET-SCAN META ABVD ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN SUVmax σε Σχέση με την Επακόλουθη Εξέλιξη Νόσου I 22 20 18 SUVmax 16 14 12 10 8 6 4 SUVmax Συνεχής Ύφεση (n=30) Εξέλιξη Νόσου (n=21) Διάμεση Τιμή 4.1 6.7 IQR 3.3 7.3 4.6 10.9 Εύρος 2.2 16.0 2.7 20.4 2 0 N = 30 No 21 Yes Mann Whitney p value: 0.019 εδομένα Αιματολογικής Κλινικής Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών Βασιλακόπουλος ΘΠ και συν, 22 ο Πανελλήνιο Αιματολογικό Συνέδριο, Εξέλιξη Νόσου Αθήνα, 24-26 Νοεμβρίου 2011, Αίμα (Ηaema) 2(4), σελ. 23.

ΘΕΤΙΚΟ PET-SCAN META ABVD ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN SUVmax σε Σχέση με την Επακόλουθη Εξέλιξη Νόσου II 100 Σύνολον Ασθενών (n=51) Μόνον Ακτινοβοληθέντες (n=41) 100 Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης Νόσου (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης Νόσου (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 Χρόνος (έτη) Χρόνος (έτη) SUVmax Ασθενείς/ Αστοχίες 3-ετής ΕΕΕΝ, % P SUVmax Ασθενείς/ Αστοχίες 3-ετής ΕΕΕΝ, % P < 5 23 / 7 65 ± 11 [5,9) 16 / 7 56 ± 14 0.002 9 12 / 8 24 ± 14 < 5 19 / 5 70 ± 12 [5,9) 13 / 5 68 ± 13 0.012 9 9 / 6 30 ± 16

PET/CT IN HODGKIN LYMPHOMA Prognostic Significance of PET 3, if PET positive patients are Treated with ABVD x 4 + IF RT The British RAPID trial (Stages I/IIA, non bulky) Deauville Score Patients (#) Irradiated (%) Progression or HL death HL death 1 (negative) 299 ~50% 6.4% 0% 2 (negative) 121 ~50% 8.3% 0.8% 3 (protocol positive but now negative) 90 ~100% 4.4% 1.1% 4 (positive) 32 ~100% 6.3% 0% 5 (positive) 23 ~100% 34.8% 13.0% Radford J et al. Hematol Oncol. 2015; 33(Suppl. 1): abstr #082 (LUGANO 2015)

ΘΕΤΙΚΟ PET SCAN META ABVD ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Επίδραση της Ακτινοθεραπείας στους PET(+) Ασθενείς Από τους 61 ασθενείς οι 44 έλαβαν ακτινοθεραπεία 14 παρέμειναν PET(+) ή εμφάνισαν επιδεινούμενη νόσο 14 δεν υποβλήθηκαν σε νέο PET και δεν εμφάνισαν ακόμη εξέλιξη νόσου 16 μετατράπηκαν σε PET( ) 100 90 Διάμεση παρακολούθηση 49 μηνών για τους μη υποτροπιάσαντες 4/16 υποτροπίασαν Επιβίωση Χωρίς Υποτροπή (%) 80 70 60 50 40 30 20 Ασθενείς / Αστοχίες 4 ετής Επιβίωση Χωρίς Υποτροπή 10 16 /4 69 ±14 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Χρόνος (έτη)

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Έκβαση Ασθενών με Αρνητικό PET/CT μετά το ABVD

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Προγνωστική Σημασία του PET scan μετά τη Χημειοθεραπεία και προ της Ακτινοθεραπείας Κέντρο Ασθ.(#) Αρχικά Στάδια (IA,IIA %) Χημειοθεραπεία Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης Νόσου PET ( ) vs PET (+) German Hodgkin Study 739 0 BEACOPP 93% (no RT) vs 86% (+RT) (4 έτη) Group 1 Λαϊκό Νοσοκομείο 2 324 59 ABVD 93% (+ RT, early) vs 49% (+RT) (5 έτη) Dana Farber CI 3 73 59 ABVD 95% vs 69% (2 έτη) Stanford University 4 81 >43, <73 Stanford V 96% (+ RT) vs ~50% (+RT) (2 έτη) RAPID trial (Αγγλία) 5 354 100 * ABVD* 97% (+ RT) vs 91% (no RT) vs ~87% (+RT) (3 έτη) 1 Kobe C et al, Lancet. 379, 1791-1799, 2012 2 Vassilakopoulos TP et al, Haematologica / The Hematology J. 93 (Suppl.1 ), 247, 2008 (updated) 3 Sher DJ et al, Ann Oncol. 20, 1848-1853, 2009 4 Advani R, J Clin Oncol. 25, 3902-3907, 2007 5 Radford J, N Engl J Med. 372e, 1598-1607, 2015 (* ασθενείς χωρίς ογκώδη νόσο, Σύγκριση ABVDx3 + RT vs ABVDx3 no RT vs ABVDx4 +RT)

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Έκβαση Ασθενών με Αρνητικό PET/CT μετά το ABVD 100 90 I/II (+RT) 80 III/IV (no RT) Επιβίωση Χωρίς Υποτροπή (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 Στάδιο Ασθ/Υποτρ 4-ετής ΕΧΥ I/II 178/5 96% p=0.01 III/IV 65/7 86% 1 2 3 4 5 6 7 8 Χρόνος (έτη) Δεδομένα Αιματολογικής Κλινικής Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών Vassilakopoulos TP et al., 17 th Congress of the European Hematology Association, Amsterdam, Netherlands, June 14 17, 2012 Haematologica/The Hematology J 97 (Suppl.1): P0218, 2012

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Μπορεί στα Εντοπισμένα (κυρίως τα μη ογκώδη) στάδια να παραληφθεί η ακτινοθεραπεία, εάν το PET είναι αρνητικό μετά από 2 3 κύκλους ABVD ;

5PS 1 or 2 5PS 3, 4 or 5

PET/CT IN HODGKIN LYMPHOMA PET based Treatment Modification in Early Stages The British RAPID trial, PFS 3 year PFS: 94.6% vs 90.8% 3 year PFS: 97.1% vs 90.8% Radford J et al. N Engl J Med. 2015; 372: 1598 1607

PET/CT IN HODGKIN LYMPHOMA PET based Treatment Modification in Early Stages The British RAPID trial, Overall Survival Causes of Death in PET negative Cases 12 / 420, only 1 Hodgkin lymphoma Median follow up ~60 months 3 year OS: 97.1% vs 99.0% Radford J et al. N Engl J Med. 2015; 372: 1598 1607

INTERIM PET/CT IN HODGKIN LYMPHOMA PET based Treatment Modification in Early Stages The British RAPID trial Comments II Negative PET definition was strict: D5PS 1 2. Patients with D5PS 3 were uniformely irradiated. 6% absolute PFS benefit at 3 years if Radiotherapy is used Wehave to treat ALL patients with Radiotherapy in order to avoid 6 progressions/relapses at 3 years Number needed to treat = 16.66 to avoid 1 treatment failure Overall survival is the same in the short term What about long term survival data? We do not know Second malignancies? BUT reduced RT fields Very late relapses?

TREATMENT OF HODGKIN LYMPHOMA Localized Stages Current EORTC Randomized Studies H10F and H10U Raemaekers JM et al. J Clin Oncol. 2014; 32: 1188 1194

INTERIM PET/CT IN HODGKIN LYMPHOMA PET based Treatment Modification in Early Stages H10F and H10U, Mature PFS for PET 2 neg patients (by IHP criteria) Early Favorable 99.0% 87.1% Early Unfavorable (incl mediastinal bulk and 4 sites) 92.1% 89.6% 87% of patients became PET 2 neg 78% of patients became PET 2 neg Non inferiority failed to be shown: HR margin 3.2 Non inferiority failed to be shown: HR margin 2.1 Andre M et al. J Clin Oncol. 2017; 35: 1786 1794

INTERIM PET/CT IN HODGKIN LYMPHOMA PET based Treatment Modification in Early Stages H10F and H10U, OS for PET 2 neg patients (by IHP criteria) Early Favorable 100.0% 99.6% Early Unfavorable (incl mediastinal bulk and 4 sites) 98.3% 96.7% Andre M et al. J Clin Oncol. 2017; 35: 1786 1794

Localized Hodgkin Lymphoma Summary of Clinical Trial Results for PET neg Patients RISK GROUP Study Pts (#) Treatment 5 year PFS IA/IIA no bulk & PET 3 ( ), D5PS 1 2 RAPID 43 ABVD x 3 + IF RT ~94% Early favorable & PET 2 ( ), by IHP H10 F 126 ABVD x 3 + IF RT 99% Early unfavorable & PET 2 ( ), by IHP H10 U 126 ABVD x 4 + IF RT 92% IA/IIA no bulk & PET 3 ( ), D5PS 1 2 RAPID 43 ABVD x 3 ~88% Early favorable & PET 2 ( ), by IHP H10 F 126 ABVD x 4 87% Early unfavorable & PET 2 ( ), by IHP H10 U 126 ABVD x 6 90%

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Έκβαση Ασθενών με Προχωρημένη Νόσο Αναλόγως του PET μετά από BEACOPP escalated ή μετά από ABVD Ποιος ο Ρόλος της Ακτινοθεραπείας ;

HD15 Study A B C 8 x BEACOPP escalated Randomization 6 x BEACOPP escalated 8 x BEACOPP 14 (baseline) Residual tumor mass? Yes PET-study (>2.5 cm) No PET positive: RT 30 Gy PET negative: follow up Follow up Courtesy Prof. V. Diehl, presented in 7th Int Symposium on HL, Cologne 2007

HD15 Trial: Progression free survival (PFS) for patients with positive and negative residual mass Engert A et al, Lancet. 2012: 379, 1791-1799

ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ PET SCAN META BEACOPP esc ΣΤΟ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Έκβαση σε Συνάρτηση με τα Ευρήματα PET/CT και Συμβατικής Ανταπόκρισης (HD15 Trial) Ποσοστό ελάττωσης της μεγίστης διαμέτρου της υπολειμματικής μάζας σε σχέση με το προ ΧΜΘ μέγεθος Kobe C et al, J Clin Oncol. 2014; 32: 1776-1781

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Ή OΧΙ ΣΤΟ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Η Μελέτη HD0607 σε ασθενείς με Αρνητικό Interim PET και μάζες >5 cm στη διάγνωση Gallamini A et al, J Clin Oncol. 2018; 36: 454-462

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Ή OΧΙ ΣΤΟ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN ΜΕΤΑ ΑΠΟ ABVD Η Μελέτη HD0607 σε ασθενείς με Αρνητικό Interim PET και μάζες >5 cm στη διάγνωση Για ασθενείς με μάζες >10 cm: 3 ετής PFS 94% έναντι 86% (p=0.34) Στους 260 ασθενείς με μάζες <5 cm που εξ ορισμού δεν έλαβαν RT: 3 ετής PFS 92% Gallamini A et al, J Clin Oncol. 2018; 36: 454-462

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Η Θέση της Ακτινοθεραπείας το 2018 Με την παράλειψη της ακτινοθεραπείας διακυβεύεται ο έλεγχος της νόσου πιθανότατα όμως όχι η επιβίωση ΕΡΩΤΗΜΑ: Θέλουμε να έχουμε περισσότερα πρώιμα ή όψιμα προβλήματα και με τι κόστος ; Αρχικά και Ενδιάμεσα Στάδια Αποφασιστικοί παράγοντες: Ενδιάμεσο και τελικό PET, ηλικία Προχωρημένα Στάδια: Διαρκώς ελαττούμενος ρόλος BEACOPP ή ABVD;, έχει σημασία ο όγκος της νόσου ;

PET SCAN ΣΤΟ ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΛΕΜΦΩΜΑ ΜΕΣΟΘΩΡΑΚΙΟΥ ΑΠΟ ΜΕΓΑΛΑ Β ΚΥΤΤΑΡΑ Αξιολόγηση Υπολειμματικών Μαζών και Ανταπόκρισης στη Θεραπεία

Vassilakopoulos TP et al, Leukemia. 2016; 30: 238 242

PET/CT ΣΤΟ ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΛΕΜΦΩΜΑ ΜΕΣΟΘΩΡΑΚΙΟΥ Αξιολόγηση Υπολειμματικών Μαζών και Ανταπόκρισης στη Θεραπεία 147 consecutive patients with PMLBCL treated in 17 Centers Excluded: 19 patients with Progressive Disease Excluded: 13 patients (no PET/technical reasons) 9 patients (PET after RT) 106 patients with post R-CHOP PET/CT available, all reviewed Median follow-up 42 months

PET/CT ΣΤΟ ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΛΕΜΦΩΜΑ ΜΕΣΟΘΩΡΑΚΙΟΥ Αξιολόγηση Υπολειμματικών Μαζών και Ανταπόκρισης στη Θεραπεία Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης Νόσου Αναλόγως του PET μετά το R CHOP IHP Criteria Deauville Criteria, grouped PET( ) RT: 31/63 (49%) Deauville Criteria PET(+): RT 38/43 (88%) 43/106 (41%) των ανταποκριθέντων στο R CHOP παρέμειναν PET/CT θετικοί Vassilakopoulos TP et al, Leukemia. 2016; 30: 238 242

PET/CT ΣΤΟ ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΛΕΜΦΩΜΑ ΜΕΣΟΘΩΡΑΚΙΟΥ Αξιολόγηση Υπολειμματικών Μαζών και Ανταπόκρισης στη Θεραπεία Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης Νόσου Αναλόγως της Έντασης Θετικότητος του PET μετά το R CHOP Vassilakopoulos TP et al, Leukemia. 2016; 30: 238 242

PET/CT ΣΤΟ ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΛΕΜΦΩΜΑ ΜΕΣΟΘΩΡΑΚΙΟΥ Αξιολόγηση Υπολειμματικών Μαζών και Ανταπόκρισης στη Θεραπεία Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης Νόσου Αναλόγως της Επακόλουθης Ακτινοβόλησης στους PET( ) ασθενείς Radiotherapy, median 3560 cgy Bulky Disease 14/28, 50% No Radiotherapy Bulky Disease 15/28, 54% * 97% if 2 patients with isolated CNS relapses were censored, p=0.32 Vassilakopoulos TP et al, Leukemia. 2016; 30: 238 242

PET/CT ΣΤΟ ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΛΕΜΦΩΜΑ ΜΕΣΟΘΩΡΑΚΙΟΥ Αξιολόγηση Υπολειμματικών Μαζών και Ανταπόκρισης στη Θεραπεία Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης Νόσου Αναλόγως του PET μετά από R M(V)ACOP B (ή R CHOP) Martelli M et al. J Clin Oncol. 2014; 32: 1769 1775

PET/CT ΣΤΟ ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΛΕΜΦΩΜΑ ΜΕΣΟΘΩΡΑΚΙΟΥ Αξιολόγηση Υπολειμματικών Μαζών και Ανταπόκρισης στη Θεραπεία Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης Νόσου Αναλόγως του PET μετά από R M(V)ACOP B (ή R CHOP) Martelli Met al. J Clin Oncol. 2014; 32: 1769 1775

PET/CT ΣΤΟ ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΛΕΜΦΩΜΑ ΜΕΣΟΘΩΡΑΚΙΟΥ Αξιολόγηση Υπολειμματικών Μαζών και Ανταπόκρισης στη Θεραπεία Έκβαση Νόσου Αναλόγως του PET μετά από R da EPOCH) Dunleavy K et al. N Engl J Med. 2013; 368: 1408-1416

PET SCAN ΣΤΑ ΔΙΑΧΥΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΑΠΟ ΜΕΓΑΛΑ Β ΚΥΤΤΑΡΑ (DLBCL) Αξιολόγηση Υπολειμματικών Μαζών και Ανταπόκρισης στη Θεραπεία

PET-Scan στα DLBCL Έκβαση σε Συνάρτηση με τα Ευρήματα PET/CT μετά το R-CHOP 100 Ελεύθερη Εξέλιξης Επιβίωση (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 Σε 104 ασθενείς Η 5-ετής ΕΕΕΝ ήταν 84% vs 42% για τους PET (-) και PET (+) ασθενείς αντίστοιχα (p<0.0001) Εμπειρία British Columbia (Canada) σε 262 ασθενείς, μη εντοπισμένων σταδίων και με υπόλειμμα >2 cm: 4-ετής Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης νόσου PET (-) χωρίς ακτινο: 74% PET (+) με ακτινο: 81% PET (+) μη δυνάμενοι να λάβουν ακτινο: 33% 10 0 0 Κανελλόπουλος και συν., 24 ο Πανελλήνιο Αιματολογικό Συνέδριο, Αθήνα, Νοέμβριος 2013, Προφορική Ανακοίνωση 1 2 3 4 5 6 7 8 Sehn L et al., 12th International Conference on Malignant Lymphomas, Lugano, June 2013, Oral Presentation, Hematol Oncol. 2013; 31 (Suppl.1): abstr. 123 Χρόνος (έτη)

PET Scan στα DLBCL Τι καθορίζει την έκβαση των ασθενών με DLBCL που καθίστανται PET/CT αρνητικοί μετά την ανοσοχημειοθεραπεία ; 300 ασθενείς με DLBCL R CHOP 81% Sasanelli M et al, Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014; 41: 2017 2022

PET Scan στα DLBCL Τι καθορίζει την έκβαση των ασθενών με DLBCL που καθίστανται PET/CT αρνητικοί μετά την ανοσοχημειοθεραπεία ; PET/CR after 6 cycles Cumulative event-free probability (%) 100 80 60 40 20 24 mos from Dx Censoring Times Everolimus (n/n = 85/372) Placebo (n/n = 101/370) HR, 0.92 (95% CI, 0.69-1.22) Log- rank P = 0.276 2-year DFS rates (95% CI) Everolimus, 77.8% (72.7, 82.1) Placebo, 77.0% (72.1, 81.1) PILLAR 2: Inclusion Criteria 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Time (months) No. of patients still at risk Everolimus 372 278 253 230 208 167 133 109 60 50 19 17 0 Placebo 370 297 276 262 234 187 151 124 69 63 14 10 0 Witzig TE et al, ASCO Annual Meeting 2016, abstract #7506

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Πρώιμη Αξιολόγηση της Ανταπόκρισης μετά 2 κύκλους Χημειοθεραπείας

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Πρώιμη Αξιολόγηση της Ανταπόκρισης μετά 2 κύκλους Χημειοθεραπείας Λέμφωμα Hodgkin DLBCL

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Πρώιμη Αξιολόγηση της Ανταπόκρισης μετά 2 κύκλους Χημειοθεραπείας

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Τα Αρχικά Δεδομένα για το PET2 Είναι Ανεξάρτητο (ή και Υπερτερεί) του IPS? PET after 2 cycles ABVD, followed by 4 more ABVD 1 IPS 0-2 IPS 3-7 PET neg Progression-free survival 0,8 0,6 0,4 0,2 IPS 0-2, PET2neg IPS 0-2, PET2pos IPS 3-7, PET2neg IPS 3-7, PET2pos 0 log rank, p ~ 0 0 1 2 3 4 5 Time in years Gallamini A et al, J Clin Oncol. 2007; 25: 3746 52

Τα Κριτήρια Deauville θεσπίσθηκαν «αυθαίρετα» Είναι αναπαραγώγιμα ;

PET 2 στο Προχωρημένο Λέμφωμα Hodgkin Τα εντυπωσιακά αρχικά δεδομένα προέκυψαν κατόπιν αξιολόγησης του PET 2 με βάση διαφορετικά κατά περίπτωσιν κριτήρια Τα τελευταία χρόνια έχουν υιοθετηθεί τα Κριτήρια Deauville για την ενιαία και αναπαραγώγιμη αξιολόγηση του PET 2 Με την εφαρμογή των Κριτηρίων Deauville, ηεπιβίωσηελεύθερηεξέλιξηςτηςνόσου για τους PET 2 θετικούς ασθενείς αναβιβάσθηκε από 10 15% σε 30 35%, παραμένει όμως ιδιαιτέρως πτωχή Deauville (5 PS) Gallamini A et al, J Clin Oncol. 2007; 25: 3746 52 Gallamini et al. Haematologica / THJ. 2014; 99: 1107 113

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN The International Validation Study (IVS) PET 2 σε Προχωρημένο Λέμφωμα Hodgkin υπό ABVD International Validation Study Gallamini et al, 3 rd International Workshop on Interim PET in Lymphoma, Menton, SEP 26 27 th, 2011

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN The International Validation Study (IVS) PET 2 σε Προχωρημένο Λέμφωμα Hodgkin υπό ABVD Biggi et al, 3 rd International Workshop on Interim PET in Lymphoma, Menton, SEP 26 27 th, 2011

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN The International Validation Study (IVS) PET 2 σε Προχωρημένο Λέμφωμα Hodgkin υπό ABVD?? Biggi et al, 3 rd International Workshop on Interim PET in Lymphoma, Menton, SEP 26 27 th, 2011

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN The International Validation Study (IVS) PET 2 σε Προχωρημένο Λέμφωμα Hodgkin υπό ABVD Biggi et al, 3 rd International Workshop on Interim PET in Lymphoma, Menton, SEP 26 27 th, 2011

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN The International Validation Study (IVS) PET 2 σε Προχωρημένο Λέμφωμα Hodgkin υπό ABVD Biggi et al, 3rd International Workshop on Interim PET in Lymphoma, Menton, SEP 26 27th, 2011

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN The International Validation Study (IVS) PET 2 σε Προχωρημένο Λέμφωμα Hodgkin υπό ABVD Η αναπαραγωγιμότητα του PET 2[θετικό (4 5) έναντι αρνητικού (1 3)] είναι υψηλή στα χέρια έμπειρων ιατρών Η έκβαση των PET 2 θετικών ασθενών φαίνεται ότι είναι καλύτερη απ ότι αρχικά είχε αναφερθεί Παρ όλα αυτά μόνο το 1/3 των PET 2 θετικών ασθενών θα ιαθεί συνεχίζοντας με ABVD Η διακριτική προγνωστική αξία του PET 2 ελαττώνεται σημαντικά όταν το αποτέλεσμα δεν αξιολογείται κεντρικά αλλά σε τοπικό επίπεδο Υπάρχουν παράγοντες που επηρεάζουν την προγνωστική αξία του PET 2 ;

PET SCAN ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Παράγοντες που Επηρεάζουν την Προγνωστική Αξία του PET 2 Ελάττωση Θετικής Προγνωστικής Αξίας BEACOPP vs. ABVD Αρχικά vs. Προχωρημένα Στάδια Ελάττωση Αρνητικής Προγνωστικής Αξίας Στάδιο IV ; Υψηλό MTV ή TLG ; Βιολογικοί ή άλλοι προγνωστικοί παράγοντες ;

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Μπορεί το PET 2 να αξιοποιηθεί για την πρώιμη τροποποίηση της θεραπείας στο λέμφωμα Hodgkin ;

TREATMENT OF ADVANCED HODGKIN LYMPHOMA What is Needed for an excellent performance of Interim PET? Acceptable salvageability of PET 2 pos patients Very high NPV (negative predictive value) of PET 2 neg ARE THESE CONDITIONS MET?

PET 2 στο Προχωρημένο Λέμφωμα Hodgkin Σημαντικό πλεονέκτημα του PET 2 αποτελεί η διαφαινόμενη δυνατότητα βελτίωσης του αποτελέσματος με εντατικοποίηση της θεραπείας με BEACOPPescalated στους ασθενείς που παραμένουν PET 2+ μετά από 2 κύκλους ABVD Intermediate and Advanced Stages: ABVD x 2 and PET-neg: ABVD x 4 + RT PET-pos: BEA-escx4 + BEA-basex4 Gallamini A et al, Br J Haematol. 2011; 152: 551-60

PET 2 στο Προχωρημένο Λέμφωμα Hodgkin Σημαντικό πλεονέκτημα του PET 2 αποτελεί η διαφαινόμενη δυνατότητα βελτίωσης του αποτελέσματος με εντατικοποίηση της θεραπείας με BEACOPPescalated στους ασθενείς που παραμένουν PET 2+ μετά από 2 κύκλους ABVD Vassilakopoulos TP & Johnson PWM, Semin Hematol. 2016; 53: 171 179

Press OW et al, J Clin Oncol. 2016; 34: 2020 7

Johnson P et al, N Engl J Med. 2016; 374: 2419 29

RATHL Trial Johnson P et al, N Engl J Med. 2016; 374: 2419 29

Η Εμπειρία μας με το Interim PET μετά 2 κύκλους ABVD (PET2) Εφικτή η διάσωση των PET 2+ ασθενών ΑΛΛΑ μάλλον χαμηλή NPV για τους PET 2, κυρίως για το στάδιο IV Σύνολον ασθενών αναλόγως PET 2 Deauville 1 3 PET 2+ ασθενείς αναλόγως περαιτέρω θεραπείας Ασθενείς/ Αστοχίες 3 ετής ΕΕΕΝ, % BEACOPP 8/2 73 ± 17 0.09 P ABVD 13/9 25 ± 13 Deauville 4,5 Ασθενείς/ Αστοχίες 3 ετής ΕΕΕΝ, % PET 2( ) 65/8 86 ± 5 PET 2 (+) 21/11 43 ± 11 <0.001 P PET 2 ασθενείς αναλόγως κλινικού σταδίου βάσει PET Ασθενείς/ Αστοχίες 3 ετής ΕΕΕΝ, % P IIBX E/III 34/1 97 ± 3 IV 31/7 73 ± 9 0.008

Negative Predictive Value of interim PET and Relevant Prognostic Factors in Hodgkin lymphoma Summary of Studies Vassilakopoulos TP & Johnson PWM, Semin Hematol. 2016; 53: 171 179

Combination of Biomarkers and interim PET in Hodgkin lymphoma Agostinelli C et al, Lancet Hematol. 2016; 3: e467 e479

TREATMENT OF ADVANCED HODGKIN LYMPHOMA Current Questions Regarding Interim PET (PET2) Reproducibility of clinical trial results in everyday practice Which is the best regimen to start? ABVD with potential escalation? BEACOPP esc with potential de escalation? Is there still a role for other prognostic factors? Are there patient subgroups in which the NPV of PET2 is lower? Stage IV? Deauville 3???? Other clinical factors? MTV or TLG? Biological Factors?

HD18: Advanced Hodgkin Lymphoma PET early response adapted design 2 x BEACOPP escalated centrally reviewed PET PET + PET - 1x BEACOPPesc 5x R-BEACOPPesc 1x BEACOPPesc 5x BEACOPPesc 6x BEACOPPesc 2x BEACOPPesc End of therapy AND residual nodes > 2.5 cm : PET positive: RT Courtesy Prof. V. Diehl

TREATMENT OF ADVANCED HODGKIN LYMPHOMA 2 nd Interim Analysis and Final Report of the HD18 Trial 1964 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν Borchmann P et al, Lancet Oncol. 2017; 18: 454-463 Borchmann P et al, Lancet. 2018; 390: 2790-2802 PFS, Deauville 3, 4 ή 5 951 PET+ (48%) μετά από 2 κύκλους BEACOPP esc (Deauville 4 5 αλλά και 3!!), 5 ετές PFS (p=0.46): BEACOPP esc x 8 89.7% BEACOPP esc x 3+ Rituximab BEACOPP esc x 5 88.1% 5 ετής Συνολική Επιβίωση (p=0.25): BEACOPP esc x 8 96.4% BEACOPP esc x 3+ Rituximab BEACOPP esc x 5 93.9% PFS, Deauville 4 ή 5 Interim Analysis

TREATMENT OF ADVANCED HODGKIN LYMPHOMA Final Report of the HD18 Trial Borchmann P et al, Lancet. 2018; 390: 2790-2802 1964 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν PFS, Deauville 1, 2 1013 PET μετά από 2 κύκλους BEACOPP esc (Deauville 1 2) 1005 στην ΙΤΤ ανάλυση 920 στην per protocol ανάλυση 5 ετές PFS [HR 0.79 (0.50 1.24)]: BEACOPP esc x 6 ή 8 90.8% BEACOPP esc x 4 92.2% 5 ετής Συνολική Επιβίωση [HR 0.32 (0.14 0.72)]: BEACOPP esc x 6 ή 8 95.4% BEACOPP esc x 4 97.7% (p=0.0037) OS, Deauville 1, 2

TREATMENT OF ADVANCED HODGKIN LYMPHOMA Final Report of the HD18 Trial Borchmann P et al, Lancet. 2018; 390: 2790-2802

Potential interim PET based Strategies in advanced Hodgkin lymphoma Vassilakopoulos TP & Johnson PWM, Semin Hematol. 2016; 53: 171 179

PET SCAN ΣΤΑ DLBCL Πρώιμη Αξιολόγηση της Ανταπόκρισης μετά 2 κύκλους Χημειοθεραπείας

PET SCAN ΣΤA DLBCL The International Validation Study (IVS) PET 2 σε DLBCL υπό R CHOP 21/R CHOP 14/R ACVBP

PET SCAN ΣΤA DLBCL The International Validation Study (IVS) PET 2 σε DLBCL υπό R CHOP 21/R CHOP 14/R ACVBP Εφαρμογή των Κριτηρίων Deauville

PET SCAN ΣΤA DLBCL The International Validation Study (IVS) PET 2 σε DLBCL υπό R CHOP 21/R CHOP 14/R ACVBP Ποσοτική Αξιολόγηση

PET-SCAN ΣΤA DLBCL The International Validation Study (IVS) PET-2 σε DLBCL υπό R-CHOP-21/R-CHOP-14/R-ACVBP Ποσοτική Αξιολόγηση

PET-SCAN ΣΤA DLBCL The International Validation Study (IVS) PET-2 σε DLBCL υπό R-CHOP-21/R-CHOP-14/R-ACVBP

PET SCAN ΣΤΑ DLBCL Μπορεί το PET 2 να αξιοποιηθεί για την πρώιμη τροποποίηση της θεραπείας στα DLBCL ;

DIFFUSE LARGE B CELL LYMPHOMAS (DLBCL) Can Interim PET based early treatment adaptation improve the results of R CHOP? PETAL Trial <66% reduction in SUVmax, evaluated 3 weeks after the 2 nd R CHOP 21, without G CSF Actually randomized to R CHOP x4 or R CHOP x4 plus 2 x R Intensified Burkitt regimen Duhrsen U et al, Leuk Lymphoma. 2009; 50: 1757 1760

DIFFUSE LARGE B CELL LYMPHOMAS (DLBCL) Can Interim PET based early treatment adaptation improve the results of R CHOP? PETAL Trial 757 evaluable pts (80% DLBCL) with CR/CRu after R chemo 87% negative interim PET 13% positive interim PET SUVmax based Interim PET was highly predictive of PFS and OS BUT Burkitt like immunochemotherapy failed to improve the outcome of patients with positive interim PET/CT The addition of 2 Rituximab infusions failed to improve the outcome of patients with negative interim PET/CT Duhrsen U et al, ASH 2016 Blood. 2016; 128, abstract 1857

76 ασθενείς Συχνότερα ipet(+) στα Τ λεμφώματα (25% vs 11% στα Β) Ισχυρή προγνωστική αξία ipet Αδυναμία βελτίωσης αποτελέσματος με εντατικοποιημένη ΧΜΘ στους ipet(+)

PET-SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Σταδιοποίηση Υποτροπής στο Λέμφωμα Hodgkin και Πρόβλεψη της Έκβασης της Αυτόλογης Μεταμόσχευσης

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Σταδιοποίηση της Υποτροπής στο Λέμφωμα Hodgkin Σε ορισμένους ασθενείς με λέμφωμα Hodgkin παρατηρείται εντοπισμένη υποτροπή εκτός πεδίου ακτινοβόλησης Η πιθανότητα επίτευξης ύφεσης μακράς διαρκείας σε αυτή την ομάδα είναι 30 40% μόνο με ακτινοβόληση και χωρίς αυτόλογη μεταμόσχευση Η επιβεβαίωση του εντοπισμένου της υποτροπής με το PET Scan μπορεί να οδηγήσει στην ακριβέστερη επιλογή των ασθενών που μπορεί να ωφεληθούν από την εφαρμογή μόνον ακτινοβόλησης

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ PET/CT προ ASCT στο λέμφωμα Hodgkin PET (-) pre-asct chemosensitive PET (-) pre-asct chemosensitive PET (+) pre-asct PET (+) pre-asct chemoresistant PET (+) pre-asct p=0.00 5 p=0.002 Angelopoulou MK et al, EHA 2012, Amsterdam

PET-SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Γενικές Κατευθύνσεις Συμπεράσματα

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Ορθά Χρονικά Πλαίσια Διενέργειας PET Scan Μετά το πέρας της θεραπείας >3 εβδομάδες μετά το πέρας της χημειοθεραπείας >8 12 εβδομάδες μετά την ακτινοθεραπεία >2 μήνες μετά από χειρουργική επέμβαση Ενδιάμεσα, μετά 2 κύκλους χημειοθεραπείας Τα 4ήμερο που προηγείται του επομένου κύκλου Juweid ME et al, J Clin Oncol 25, 571 578, 2007 Delbeke D et al, The Oncologist 14 (Suppl.2), 30 40, 2009

PET-SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Σύνοψη του Ρόλου του PET-Scan στα Λεμφώματα Οι Προηγούμενες Οδηγίες Cheson BD et al, J Clin Oncol 25, 579-586, 2007

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Σύνοψη του Ρόλου του PET Scan στα Λεμφώματα Τρέχουσες Οδηγίες για Αρχική Σταδιοποίηση και Κανόνες Αξιολόγησης Barrington SF et al, J Clin Oncol. 2014; 32: 3848 3858

PET SCAN ΣΤΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Σύνοψη του Ρόλου του PET Scan στα Λεμφώματα Τρέχουσες Οδηγίες για Αξιολόγηση Ανταπόκρισης Barrington SF et al, J Clin Oncol. 2014; 32: 3848 3858