.aiavramidis.gr www

Transcript

1 www

2 Ερμηνεία του Αντιβιογράμματος Επγος (ΥΙ) Ελένη Καραντώνη Παθολόγος Λοιμωξιολόγος Β Παθολογική Κλινική 251 Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας www

3 Δηλώνω ότι έχω δεν έχω (προσωπικά ή ως μέλος εργασιακής/ερευνητικής ομάδας) ή μέλος της οικογένειάς μου οποιοδήποτε οικονομικό ή άλλου είδους όφελος* από τις εταιρείες/επιχειρήσεις που διοργανώνουν /χρηματοδοτούν την άνω εκδήλωση κατά τη διάρκεια των τελευταίων 4 ετών. Περιγραφή οφέλους Έτος Διακοπής οφέλους www Χορηγοί: Amgen, Astra Zeneca, Astellas, BMS, Faran, Galenica, Genesis, Janssen, Leo, Lilly, Merck, MSD, Novartis, Pfizer, Pharmathen, Roche, Sanofi Ως οικονομικό ή άλλου είδους όφελος ορίζεται : Οποιαδήποτε πληρωμή για την πραγματοποίηση εργασίας ή έρευνας ή εκπαίδευσης κατά τη διάρκεια των τελευταίων 4 ετών από την επιχείρηση / όμιλο επιχειρήσεων που χρηματοδοτεί τη συγκεκριμένη εκδήλωση, καθώς και Οποιαδήποτε υπαλληλική, συμβουλευτική ή διευθυντική ή άλλη θέση τα τελευταία 4 χρόνια ή είναι τώρα υπό διαπραγμάτευση επί πληρωμή ή όχι στην επιχείρηση / όμιλο επιχειρήσεων που χρηματοδοτεί την συγκεκριμένη εκδήλωση.

4 Τι είναι το αντιβιόγραμμα ; Η αναλυτική αναγραφή των δεδομένων της in vitro ευαισθησίας ενός μικροοργανισμού σε διάφορα αντιβιοτικά Ποια αντιβιοτικά είναι δραστικά και ποια όχι ενάντια σε έναν παθογόνο μικροοργανισμό που έχει απομονωθεί από μια καλλιέργεια... - αίματος - ούρων - πτυέλων - υγρού τραυματος πύου - έλκους - ΕΝΥ - ή άλλου δείγματος www

5 Στόχοι δράσης των αντιβιοτικών Σύνθεση Κυτταρικού τοιχώματος Πολλαπλασιασμός βακτηριακού DNA RNA σύνθεση www Αντιμεταβολίτες Πρωτεϊνική σύνθεση (30S υπομονάδα) Πρωτεϊνική σύνθεση (50S υπομονάδα)

6 www

7 Βιοχημικοί μηχανισμοί ανάπτυξης αντοχής 1.Παραγωγή ενζύμων από τα βακτήρια που εξουδετερώνουν τα αντιβιοτικά 4.Μηχανισμός efflux: αντλία ενεργητικής εκροής του αντιβιοτικού έξω από το βακτηριακό κύτταρο www 2.Τροποποίηση του στόχου δράσης του αντιβιοτικού 3.Απουσία διαπερατότητας της βακτηριακής κυτταροπλασματικής μεμβράνης 5.Παρεμπόδιση αντιγραφής DNA, μεταγραφής και μετάφρασης και άρα παρεμπόδιση πρωτεϊνοσύνθεσης

8 ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΛΕΓΧΟΥ ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ Ποιοτικές Διάχυσης των αντιβιοτικών σε άγαρ Κλιμακωτής διάχυσης των αντιβιοτικών σε άγαρ Ποσοτικές (MIC*) Αραιώσεων των αντιβιοτικών www ΙΝ VITRO Σε ζωμό Kirby-Bauer E-test *MIC: Minimum Inhibitory Concentration Σε άγαρ Μακρομέθοδος Μικρομέθοδος Πλάκες ή κάρτες μικροτιτλοποίησης (ημιαυτόματα ή αυτόματα συστήματα) VITEK 2 Phoenix Micro scan

9 Αντιβιόγραμμα Ποιοτική μέθοδος Ποσοτική μέθοδος www Στο αποτέλεσμα γράφεται μόνο Ε,ΜΕ,Α Στο αποτέλεσμα γράφεται η τιμή της MIC (μg/ml) με ερμηνεία σε Ε,ΜΕ,Α

10 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ - ΑΝΤΟΧΗΣ Αναστολή της ανάπτυξης του μικροοργανισμού in vitro Μεγάλη πιθανότητα ανταπόκρισης στη θεραπεία με την ενδεδειγμένη δόση του αντιβιοτικού Ανθεκτικό Α (Resistant R) Υψηλή πιθανότητα θεραπευτικής αποτυχίας Ενδιάμεσα Ευαίσθητο ΕΑ ( Intermediate I) Αβέβαιη η θεραπευτική ανταπόκριση Μπορεί να είναι δραστικά όταν χορηγούνται σε υψηλότερες δόσεις συγκεντρώνονται σε μεγαλύτερη πυκνότητα σε ένα σωματικό υγρό www

11 Minimum Inhibitory Concentration ΜΙC (Ελάχιστη Aνασταλτική Συγκέντρωση) Ελάχιστη συγκέντρωση ενός αντιβιοτικού (mg/l), που αναστέλλει την ορατή ανάπτυξη ενός μικροοργανισμού IN VITRO (κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες μετά από ώρες επώασης) μετά από έκθεση μικροβιακού εναιωρήματος σε διάφορες συγκεντρώσεις αντιβιοτικού www

12 Τo αντιβιόγραμμα και η ερμηνεία των αποτελεσμάτων γίνεται προτυποποιημένα σύμφωνα με συγκεκριμένες οδηγίες Επιτροπές CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Εθνικές επιτροπές (BSAC, SFM, DIN κ.ά.) Αναλόγως των τιμών και βάσει των συγκεκριμένων ορίων (breakpoints) χαρακτηρίζονται οι μικροοργανισμοί ως ευαίσθητοι ή ανθεκτικοί www

13 Αντιβιόγραμμα Σύγκριση ορίων ευαισθησίας/αντοχής EUCAST και CLSI Αντιμικροβιακός παράγοντας Εντεροβακτηριακά Όρια EUCAST και CLSI EUCAST S /R mg/l www CLSI S /R mg/l Ampicillin 8/8 8/16 Ceftazidime 1/4 4/8 Cefotaxime 1/2 1/2 Ceftriaxone 1/2 1/2 Imipenem 2/8 1/4 Meropenem 2/8 1/4 Piperacillin/tazobactam 8/16 16/64 Ciprofloxacin 0.5/1 1/2 Gentamicin 2/4 4/8 Amikacin 8/16 16/32

14 Ελάχιστη Ανασταλτική Πυκνότητα Minimum Inhibitory Concentration (MIC) Η MIC εκφράζει το πόσο ισχυρό (potency) είναι ένα αντιμικροβιακό φάρμακο Εξίσου σημαντικός είναι και ο χρόνος έκθεσης (exposure) στο αντιμικροβιακό και αυτό εκφράζεται από την παράμετρο AUC (area under the curve), δηλαδή το χρονικό διάστημα κατά το οποίο το αντιβιοτικό διατηρείται σε επίπεδα πάνω από την in vitro MIC του μικροβίου Έχει υπολογισθεί ότι όταν ο λόγος log AUC/ MIC 34, επιτυγχάνεται εκρίζωση (eradication) της λοίμωξης www

15 Ελάχιστη Βακτηριοκτόνος Πυκνότητα Minimal Bactericidal Concentration MBC Η ελάχιστη συγκέντρωση του αντιβιοτικού που επιτρέπει την επιβίωση 1/ βακτήρια ή 0.01% του αρχικού εναιωρήματος για πολλές σύγχρονες ουσίες είναι πλησίον της MIC κύρια επιδίωξη για τη θεραπευτική επιτυχία σε βαριές λοιμώξεις: ενδοκαρδίτιδα οστεομυελίτιδα λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους (ουδετεροπενικοί) www

16 Οι απόλυτες τιμές των MIC ΔΕΝ είναι συγκρίσιμες μεταξύ τους Αντιβιοτικό MIC (μg/ml) Χαρακτηρισμός Α 0.5 S Β 4 S www Γ 16 S Ποιο είναι πιο δραστικό από τα Α, Β, Γ ;;; Δεν μπορούμε να γνωρίζουμε. Ανάλογα το είδος του αντιμικροβιακού, τις τιμές των συγκεντρώσεων του στο σημείο της λοίμωξης ή το χρόνο για τον οποίο οι τιμές αυτές είναι > MIC

17 www

18 www

19 Περιστατικό 1 Αιματολογικός ασθενής, 59 ετών, με NHL σε αγωγή, κατά το στάδιο της ουδετεροπενίας εμφανίζει εμπύρετο Λαμβάνονται αιμοκαλλιέργειες Χορηγείται βανκομυκίνη & πιπερακιλλίνηταζομπακτάμη Από τις αιμοκαλλιέργειες: Staphylococcus aureus VANCOMYCIN TEICOPLANIN METHICILIN CEFTRIAXONE ERYTHROMYCIN CLINDAMYCIN www TMP/SMX MINOCYCLINE CIPROFLOXACIN MOXIFLOXACIN RIFAMPIN LINEZOLID GENTAMYCIN DAPTOMYCIN E E A E A E A A A E A E A E

20 Πρόκειται για στέλεχος MRSA* ή MSSA**; Απαραίτητη η MIC και γιατί ; *MRSA: Methicillin Resistant Staph. Aureus **MSSA: Methicillin Sensitive Staph. Aureus Staphylococcus aureus VANCOMYCIN TEICOPLANIN METHICILIN CEFTRIAXONE ERYTHROMYCIN CLINDAMYCIN www TMP/SMX MINOCYCLINE CIPROFLOXACIN MOXIFLOXACIN RIFAMPIN LINEZOLID GENTAMYCIN DAPTOMYCIN E E A E A E A A A E A E A E

21 Ορθό αντιβιόγραμμα Ο ΕΛΕΓΧΟΣ ΔΕΝ ΓΙΝΕΤΑΙ ΜΕ ΜΕΘΙΚΙΛΛΙΝΗ αλλά με: Έλεγχος με δισκία κεφοξιτίνης των 30μg διάμετρος αναστολής < 22mm Ανθεκτικό στέλεχος MRSA Staphylococcus aureus VANCOMYCIN TEICOPLANIN OXACILLIN CEFOXITIN 30 μg CEFTRIAXONE ERYTHROMYCIN www CLINDAMYCIN TMP/SMX MINOCYCLINE CIPROFLOXACIN MOXIFLOXACIN RIFAMPIN LINEZOLID GENTAMYCIN DAPTOMYCIN E E A Α E A E A A A E A E A E

22 Απαραίτητη η τιμή της MIC της βανκομυκίνης www MIC στην βανκομυκίνη >1 μg/ml κάνει απαγορευτική τη χρήση της (αδύνατος ο PK στόχος για δραστικότητα AUC/MIC>=400) Πιθανότητα θεραπευτικής αποτυχίας σε τιμές >=1 μg/ml (απαιτούνται trough επίπεδα 15 mg/l)

23 ΜRSA : 2 τύποι Νοσοκομείου ΗΑ-MRSA Eίναι ανθεκτικός: σε όλα τα β-λακταμικά σε πολλές άλλες κατηγορίες αντιβιοτικών Εξαίρεση η ΚΕΦΤΑΡΟΛΙΝΗ Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και μαλακών μορίων (cssti) Πνευμονία από την κοινότητα (CAP) Κοινότητας CA-MRSA Είναι ανθεκτικός σε όλα τα β-λακταμικά Ευαίσθητος : κοτριμοξαζόλη κλινδαμυκίνη Γενταμυκίνη Fusidic acid www Panton-Valentine leucocidin

24 Εξέλιξη της αντοχής του S.aureus Eυαίσθητος την Πενικιλλίνη Ευαίσθητος στις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες (MSSA) Ανθεκτικός στις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες (MRSA) (MIC van: 2) MRSA κοινότητας ( CA-MRSA) Ετεροαντοχή στην βανκομυκίνη (hvisα ΜΙC: 1-2) Ενδιάμεση ευαισθησία στη βανκομυκίνη (VISA - ΜΙC: 4-8) Ανθεκτικός στην βανκομυκίνη (VRSA ΜIC: 16) www

25 Περιστατικό 2 Γυναίκα, 62 ετών έχει χειρουργηθεί για χολοκυστίτιδα από καλλιέργεια παροχέτευσης αναπτύσσεται Enterococcus faecalis Υπάρχουν λάθη στο αντιβιόγραμμα; Enterococcus faecalis MIC VANCOMYCIN <=0.5 E TEICOPLANIN <=0.5 E DAPTOMYCIN 2 E AMPICILLIN >=32 A www PENICILLIN G 16 A ERYTHROMYCIN >=8 A CLINDAMYCIN >=8 A TMP/SMX >=320 A QUINUPRISTIN/DALFOPRISTIN <=0.5 E CIPROFLOXACIN >=8 A MOXIFLOXACIN >=8 A IMIPENEM >=16 A LINEZOLID 1 E

26 Ο Enterococcus faecalis έχει ενδογενή αντοχή στην QUINUPRISTIN/DALFOPRISTIN κατά κανόνα είναι ευαίσθητος στην αμπικιλλίνη ΥΠΑΡΧΕΙ ΛΑΘΟΣ Ή στην ταυτοποίηση του μικροβίου ή στο αντιβιόγραμμα Enterococcus faecalis MIC VANCOMYCIN <=0.5 E TEICOPLANIN <=0.5 E DAPTOMYCIN 2 E AMPICILLIN >=32 A PENICILLIN G 16 A ERYTHROMYCIN >=8 A CLINDAMYCIN >=8 A TMP/SMX >=320 A QUINUPRISTIN/DALFOPRISTIN <=0.5 E CIPROFLOXACIN >=8 A MOXIFLOXACIN >=8 A IMIPENEM >=16 A LINEZOLID 1 E www

27 ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΑΝΤΟΧΗ ΕΝΔΟΓΕΝΗΣ (ΦΥΣΙΚΗ) ΕΠΙΚΤΗΤΗ www ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΗ (ΜΕΤΑΛΛΑΓΗ) ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΓΟΝΙΔΙΩΝ (ΠΛΑΣΜΙΔΙΑ INTEGRONS TRANSPOSONS)

28 Μικροβιακή αντοχή Φυσική ή ενδογενής (intrinsic) Εξαρτάται από το είδος των βακτηρίων & καθορίζεται γενετικά Χαρακτηριστική του είδους (wild strain) Επίκτητη (acquired) www Αναπτύσσεται σε αρχικά ευαίσθητα μικρόβια με διάφορους μηχανισμούς Επιλέγονται κάτω από την πίεση των αντιβιοτικών και προκαλούν ανθεκτικούς πληθυσμούς κάθετη μεταβίβαση

29 Ευαίσθητοι μικροοργανισμοί-ενδογενής αντοχή Klebsiella pneumoniae Enterobacter spp Αmpicillin Α Αmpicillin A Cephalothin Ε Cephalothin A Augmentin Ε Augmentin A Cefoxitin Ε 3 rd gen ceph Ε Imipenem Ε Gentamicin Tobramycin Amikacin Netilmycin Ε Ε Tobramycin Ε Ε Ε Netilmycin Ε Cotrimoxazole Ε Cotrimoxazole Ε Tetracycline Ciprofloxacin Ε Ε Cefoxitin A 3 rd gen ceph Ε Imipenem Ε Gentamicin Ε www Amikacin Ε Tetracycline Ε Ciprofloxacin Ε

30 Παραδείγματα ενδογενούς αντοχής Εντεροβακτηριακά και γλυκοπεπτίδια Klebsiella spp. και αμπικιλλίνη P.mirabilis και νιτροφουραντοϊνη,κολιστίνη S.marcensces και κολιστίνη Εντερρόκοκκοι και κεφαλοσπορίνες,φουσιδικό P.aeruginosa και αμπικιλλίνη,αμοξικιλλίνη, αμοξικιλλίνη+κλαβουλανικο, ερταπενέμη, τιγκεκυκλίνη, κοτριμοξαζόλη www

31 Εντεροβακτηριακά: Ενδογενής αντοχή (R) www

32 Αζυμωτικά - Eνδογενής αντοχή P. aeruginosa AMP, AMOX/CLAV, CEFS 1st, 2nd, 3 rd gen - πλην CAZ Acinetobacter baumannii Stenotrophomonas maltophilia NAL, TMP/SXT, CHLORA, TETRA, TIGECYCLINE, ERTAPENEM AMP, AMOX, AMOX/CLAV, CEFS 1st, 2nd, 3 rd gen, ERTAPENEM All β- lactams, except TIC/CLAV aminoglycosides Burkholderia cepacia AMP, AMOX, CEFS 1st, 2nd, 3 rd gen, aminoglycosides www COLISTIN, IMIPENEM

33 περιστατικό 3 Άνδρας, 39 ετών χρήστης ενδοφλεβίων ναρκωτικών ουσιών προσήλθε στα ΤΕΠ, με κυτταρίτιδα στο δεξιό βραχίονα και ιστορικό πυρετού από εβδομάδων Ελήφθησαν δύο ζεύγη αιμοκαλλιεργειών Το διαθωρακικό υπερηχογράφημα έδειξε μια εκβλάστηση 1 cm στην κοιλιακή επιφάνεια της αορτικής βαλβίδας Στα 2 ζεύγη αιμοκαλλιεργειών, αναπτύχθηκε μικροοργανισμός χρώση Gram: θετικοί κόκκοι σε αλυσίδες www

34 Ο παθογόνος μικροοργανισμός ταυτοποιείται ως Enterococcus spp Ποιο είδος εντεροκόκκου προκάλεσε τη λοίμωξη; E. Faecalis? E. faecium? VANCOMYCIN TEICOPLANIN QUINAPRISTIN/DALFOPRIS TIN AMPICILLIN CIPROFLOXACIN GENTAMYCIN HIGH CONS STREPTOMYCIN HIGH CONS www E E E A A A A

35 Aντοχή των Enterococci στα β-λακταμικά Oι εντερόκοκκοι διαθέτουν την PBP 5 χαμηλής συγγένειας με τα β-λακταμικά, με συνέπεια: Ενδογενή αντοχή σε: κεφαλοσπορίνες, αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες (OXA) και αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες (TIC, CARB) σχετικά υψηλές MICs σε AMP και PIP, σε σχέση με τους στρεπτοκόκκους: E. faecalis 1-8μg/ml E. faecium 16-64μg/ml www Επίκτητη αντοχή συμβαίνει συχνά στον E. faecium και σπανιότατα στον E. faecalis

36 περιστατικό 4 Γυναίκα, 34 ετών, προσέρχεται στα ΤΕΠ με ναυτία, πονοκέφαλο, εμπύρετο C με ρίγος και αιφνίδια απώλεια ακοής από το αριστερό αυτί, λίγες ώρες πριν την έλευση της στο νοσοκομείο Αναφέρει σπληνεκτομή προ τριετίας λόγω τροχαίου ατυχήματος και λήψη cephalosporin και αντιπυρετικού από 4 ώρου Κατά την εξέταση: Θ: C, 120 σφύξεις/λεπτό, αρτηριακή πίεση 85/55 mmhg Δεν παρατηρείται έκπτωση του επιπέδου συνειδήσεως, ούτε αυχενική δυσκαμψία Προοδευτικά επιδεινώνεται και μεταφέρεται στη ΜΕΘ www

37 περιστατικό 4 Γενική εξέταση αίματος: *Λευκά αιμοσφαίρια = /μl, αριστερή στροφή *αιμοπετάλια = /μl CRP=27.3 mg/dl Ελήφθησαν αιμοκαλλιέργειες Έγινε ΟΝΠ (90 min μετά την έλευσή της στα ΤΕΠ) www

38 Γενική εξέταση ΕΝΥ: * Όψη: διαυγής * Κύτταρα: 2 κκχ, Ερυθρά: 1 κκχ * Σάκχαρο: 56mg/dL ( σάκχαρο ορού: 92 mg/dl) * Λεύκωμα: 40 mg/dl * Gram χρώση: περιστατικό 4 www Gram(+)λογχοειδείς διπλόκοκκοι με έλυτρο

39 2 η ημέρα νοσηλείας : επανάληψη ΟΝΠ Γενική εξέταση ορού ΕΝΥ: ημέρα 1 ημέρα 2 Cell/PMN(/μl) 2/1 4086/1638 Clucose (mg/dl) (blood glucose) περιστατικό 4 56 (92) 13 (127) Protein 40 mg/dl 270 mg/dl www

40 Κατά την καλλιέργεια του ΕΝΥ αναπτύσσονται αποικίες με α-αιμόλυση Στην ασθενή χορηγείται κεφτριαξόνη, βανκομυκίνη και αμπικιλλίνη Επαρκούν τα δεδομένα για να εκτιμήσετε την αγωγή του ασθενούς; Η γνώση της MIC της πενικιλλίνης στελέχους που απομονώθηκε από ΕΝΥ ή αιμοκαλλιέργεια είναι απαραίτητη περιστατικό 4 www PENICILLIN G VANCOMYCIN CEFTRIAXONE CEFOTAXIME AMPICILLIN IMIPENEM AMOXYCILLIN/CLAVUL. E E E E E E E

41 S. pneumoniae και β-λακταμικά www Clin Infect Dis 2009;48:

42 Streptococcus pneumoniae τα όρια διαφέρουν ανάλογα με την πηγή απομόνωσης Penicillin meningitis non meningitis Ευαίσθητο <= 0.06 <=2 Μέτρια ευαίσθητο 4 Ανθεκτικό >=0.12 >=8 Cefotaxime Ceftriaxone meningitis ευαίσθητο <= 0.5 <=1 μέτρια ευαίσθητο 1 2 ανθεκτικό >=2 >=4 www non meningitis

43 Φυσική αντοχή Κανόνες CLSI: Στρεπτόκοκοι Χαμηλού επιπέδου αντοχή σε αμινογλυκοσίδες (απαραίτητος ο έλεγχος με δίσκους υψηλής συγκέντρωσης) Στρεπτόκοκοι και β-λακταμικά 1. Οι S. pyogenes, S. agalactiae είναι ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη και σε όλα τα διαθέσιμα β-λακταμικά αντιβιοτικά 2. Ευαισθησία σε πενικιλλίνη σημαίνει ευαισθησία σε αμπικιλλίνη, αμοξυκιλλίνη, αμοξυκιλλίνη-κλαβουλανικό, αμπικιλλίνη-σουλβακτάμη, κεφακλόρη, κεφαζολίνη, κεφεπίμη, κεφπροζίλη, κεφοταξίμη, κεφτριαξόνη, κεφουροξίμη, ιμιπενέμη κλπ. 3. Όλοι οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι που απομονώνονται από περιοχές στείρες μικροβίων πρέπει να ελέγχονται για την ευαισθησία τους στην πενικιλλίνη με προσδιορισμό της MIC Penicillin: MIC 0,12=ευαισθησία Penicillin: MIC= 0,25-2 =ενδιάμεση ευαισθησία (συν-χορήγηση με αμινογλυκοσίδες) www

44 Γυναίκα, 25 ετών, με δυσουρικά ενοχλήματα, χωρίς πυρετό γενική ούρων: πυουρία και νιτρώδη (+) καλλιέργεια ούρων: Escherichia coli >10 5 CFU/ml Περιστατικό 5 Αmpicillin: A Augmentin: E Cefoxitin: E Ceftriaxone: Ε Αμινογλυκοσίδες: Ε Cotrimoxazole: Α Nitrofurantoin: E Pivecillinam: E Nalidixic Acid: A Norfloxacin: E Ciprofloxacin: E www

45 Ε. coli Αmpicillin: Augmentin: E Cefoxitin: Ceftriaxone: Αμινογλυκοσίδες: Cotrimoxazole: Nitrofurantoin: Pivecillinam: Nalidixic Acid: Norfloxacin: Ciprofloxacin: Ποια αγωγή προτείνετε; A E Ε Ε Α E E A E E 1. Cotrimoxazole 2. Nitrofurantoin www 3. Pivecillinam 4. Norfloxacin 5. Το 2 ή το 3

46 Nitrofurantoin or Pivecillinam Cotrimoxazole Nitrofurantoin Pivecillinam Norfloxacin Το 2 ή το 3 Υπάρχει αντοχή στην Cotrimoxazole www Η χορήγηση κινολόνης ενέχει το κίνδυνο ανάπτυξης αντοχής γιατί υπάρχει αντοχή στο Nalidixic Acid (αντιβιοτικό δείκτης)

47 Κινολόνες Έλεγχος της αντοχής Στα εντεροβακτηριακά η αντοχή στην σιπροφλοξασίνη είναι επαρκής για την πρόβλεψη της αντοχής όλης της ομάδας (συμπεριλαμβανομένων των ευρέως φάσματος μοξιφλοξασίνη και λεβοφλοξασίνη) Το ναλιδιξικό οξύ μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο της πρώτης μεταλλαγής CipS-NalR πιθανή αποτυχία θεραπείας με φθοριοκινολόνες www

48 περιστατικό 6 Γυναίκα, 19 ετών προσέρχεται στα ΤΕΠ με πυρετό με ρίγος, πόνο στα πλευρά αριστερά, ναυτία χωρίς εμέτους και αναφέρει αύξηση της συχνότητας ούρησης και δύσοσμα ούρα. Από το ιστορικό η ασθενής αναφέρει ουρολοίμωξη προ 4μήνου που αντιμετωπίστηκε με αμοξυκιλλίνη από το στόμα. Κατά την εξέταση θ: 38.8 ο C, ευαισθησία στην αριστερή πλευροσπονδυλική γωνία ενώ από την γενική εξέταση των ούρων λευκά αιμοσφαίρια > 50/κοπ ερυθρά 3-10/κοπ πολύ μεγάλος αριθμός βακτηρίων Η καλλιέργεια των ούρων θετική για > cfu/ml E.coli www

49 Αντιβιόγραμμα: με αυτόν τον φαινότυπο αντοχής στα β-λακταμικά αντιβιοτικά μηχανισμός αντοχής; ESBL περιστατικό 6 www

50 Τάξης A Παλαιότερες TEM και SHV, ESBLs: νέες TEM, SHV, CTX-M KPC β-λακταμάσες: ταξινόμηση Ένζυμα Σερίνης Τάξης C Τάξης D Τάξης Β AmpC β-λακταμάσες ΤEM: temoneira; SHV: sulfhydryl variable; ESBLs: Extended spectrum b-lactamases CTX-M: cefotaxime-β-lactamases KPC: Klebsiella pneumoniae carbapenemase, IMP, imipenemasetype carbapenemase, VIM: Verona integron-encoded metallo-β-lactamase, NDM: New Delhi metallo-β-lactamase, OXA: oxacillinase-type carbapenemases 1.Drawz SM, Bonomo RA. Clin Microbiol Rev 2010;23: www OXA-48 like Μεταλλοένζυμα (MBLs) IMP, NDM-1 VIM-1

51 Extended spectrum β-lactamases Θεραπευτικά μπορούν να χορηγηθούν: Κεφαμυκίνες (cefoxitin) Καρβαπενέμες Porin loss mutations limit their value Martinez-Martinez et al. Antimicrob Agents Chemoth 1996;40:342-8 Συνδυασμοί β-λακταμικών με αναστολείς των β-λακταμασών όμως, σε : μεγάλες ποσότητες παραγόμενου ενζύμου συνδυασμού ενζύμων συνύπαρξης μειωμένης διαπερατότητας εμφάνιση μεταλλαγμένων β-λακταμασών ΤΕΜ- ή SHV-τύπου, με μειωμένη ευαισθησία στους αναστολείς, Inhibitor Resistant TEM (IRT) Οι συνδυασμοί με αναστολείς των β-λακταμασών δεν είναι δραστικοί. ΝΑΙ (χολαγγειϊτιδες, ουρολοιμώξεις) και ΟΧΙ (σοβαρή σήψη) www ΕUCAST

52 Extended Spectrum Beta Lactamases (ESBL) Προέρχονται από μεταλλάξεις των TEM-1, TEM-2, SHV-1 Υδρολύουν κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς και την αζτρεονάμη Δεν έχουν δράση σε κεφαμυκίνες και καρβαπενέμες Αναστέλλονται από τους αναστολείς β-λακταμασών (κλαβουλανικό, σουλβακτάμη και ταζομπακτάμη) Συνήθως φέρονται σε πλασμίδια και συνυπάρχουν με άλλα γονίδια αντοχής Πιο διαδεδομένες οι CTX-M με μεγαλύτερη δραστικότητα έναντι της κεφοταξίμης σε σχέση με την κεφταζιντίμη Έχουν εξαπλωθεί σε νοσοκομεία αλλά και στη κοινότητα λόγω σύνδεση τους με συζευκτικά πλασμίδια και με επιτυχημένους κλώνους E.coli (ST131) www

53 Θεραπευτικές επιλογές για στελέχη που παράγουν ESBLs Καρβαπενέμες Κινολόνες Κεφεπίμη Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη Κεφτολοζάνη/Ταζομπακτάμη www Ήπιες λοιμώξεις Ουρολοιμώξεις Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις

54 Αυξανόμενη μικροβιακή αντοχή λόγω παραγωγής β-λακταμασών Penicillins β-lactamase (TEM-1, TEM-2, SHV-1) Cephalosporins; β-lactam/ β- lactamase inhibitors www AmpC; ESBL (TEM, SHV, CTX-M) ΤEM: temoneira; SHV: sulfhydryl variable; ESBLs: Extended spectrum b-lactamases CTX-M: cefotaxime-β-lactamases KPC: Klebsiella pneumoniae carbapenemase, IMP, imipenemasetype carbapenemase, VIM: Verona integron-encoded metallo-β-lactamase, NDM: New Delhi metallo-β-lactamase, OXA: oxacillinase-type carbapenemases Carbapenems 1.Burgess DS, Rapp RP. Bugs versus drugs: addressing the pharmacist's challenge. Am J Health Syst Pharm. 2008;65(Suppl 2):S4-S15. 2.Bassetti et al. Critical Care (2016) 20:19. DOI /s ? Carbapenemase (KPC, IMP, VIM, NDM, ΟΧΑ)

55 Περιστατικό 7 Άνδρας 31 ετών στη ΜΕΘ με ΚΕΚ από τροχαίο Την 10 η μέρα νοσηλείας κ/α αίματος θετική με: Klebsiella pneumoniae Αmpicillin A 32 Αmoxicilline/Clavulanic Acid A 32 Cefoxitin A 64 Cefotaxime A 64 Ceftazidime A 64 Piperacillin/Tazobactam A 128 Imipenem A 16 www Meropenem A 16 Ertapenem A 8 Gentamicin E 1 Cotrimoxazole A 320 Amikacin A 64 Ciprofloxacin A 4 Aztreonam A 32 Colistin E 1 Tigecycline E 2

56 πολυανθεκτικό στέλεχος, με πολλαπλούς μηχανισμούς αντοχής παράγει καρβαπενεμάση η ευαισθησία στη γενταμυκίνη πιθανώς υποδεικνύει παραγωγή KPC Klebsiella pneumoniae Αmpicillin A 32 Αmoxicilline/Clavulanic Acid A 32 Cefoxitin A 64 Cefotaxime A 64 Ceftazidime A 64 Piperacillin/Tazobactam A 128 www Imipenem A 16 Meropenem A 16 Ertapenem A 8 Gentamicin E 1 Cotrimoxazole A 320 Amikacin A 64 Ciprofloxacin A 4 Aztreonam A 32 Colistin E 1 Tigecycline E 2

57 Klebsiella pneumoniae-παραγωγη καρβαπενεμασης πολυανθεκτικό στέλεχος με πολλαπλούς μηχανισμούς αντοχής παράγει καρβαπενεμάση η αντοχή στην αζτρεονάμη μπορεί να οφείλεται σε συνύπαρξη περισσοτέρων του ενός ενζύμων (π.χ. σε ταυτόχρονη παραγωγή AmpC ή ESBL), οπότε δεν αποτελεί στοιχείο που αποκλείει την παραγωγή MBL μόνο λόγω της ευαισθησίας στην γενταμυκίνη στο αντιβιόγραμμα μπορούμε να πιθανολογήσουμε παραγωγή KPC υπάρχουν φαινοτυπικές δοκιμασίες που μπορεί να λύσουν το γρίφο, ενώ οι μοριακές δοκιμασίες ξεκαθαρίζουν το τοπίο www

58 Καρβαπενεμάσες KPC : Klebsiella Pneumoniae Carbapenemases Υδρολύουν όλες τις β-λακτάμες και τις καρβαπενέμες www Οι μικροοργανισμοί που τις παράγουν μπορεί να έχουν MIC μέσα στα όρια ευαισθησίας Ανιχνεύονται με τεστ BORONIKOY ΟΞΕΟΣ phenylboronic acid: PBA GRAM (-)

59 KPC καρβαπενεμάση www

60 Breakpoints για Καρβαπενέμες στα εντεροβακτηριακά www

61 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΑΠΟ ΣΤΕΛΕΧΗ ΠΟΥ ΠΑΡΑΓΟΥΝ ΚΑΡΒΑΠΕΝΕΜΑΣΗ ΜIC >8μg/ml : Δεν συνιστάται χορήγηση Καρβαπενέμης MIC 8 mg/ml : Δύναται να χορηγηθεί στη μέγιστη δόση και 2-3 ώρες έγχυση Γενταμυκίνη Κολιστίνη Τιγκεκυκλίνη Φωσφομυκίνη Κεφταζιδίμη + Αβιμπακτάμη www

62 περιστατικό 8 Στην καλλιέργεια ούρων ασθενούς αναπτύσσεται Εnterobacter cloacae με αντιβιόγραμμα: Το αντιβιόγραμμα: είναι συμβατό με ευαίσθητο στέλεχος Enterobacter που χαρακτηρίζεται από ενδογενή αντοχή σε Αmpicillin, Amoxicillin-clavulanate και Cefoxitin, λόγω παραγωγής χρωμοσωμιακής κεφαλοσπορινάσης Enterobacter cloacae Ampicillin A Cephalothin A Augmentin www Cefoxitin Cefotaxime Ceftriaxone Imipenem Gentamicin Tobramycin Amikacin Cotrimoxazole Ciprofloxacin A A E E E E E E E E

63 περιστατικό 8 Η ασθενής λαμβάνει θεραπεία με κεφτριαξόνη, στην οποία το παθογόνο βρέθηκε ευαίσθητο ΑΛΛΑ την τρίτη ημέρα εμφανίζει εκ νέου πυρετό Σε κ/ες αίματος αναπτύσσεται Enterobacter cloacae και το αντιβιόγραμμα δίνει αντοχή στις 3 ης γενεάς κεφαλοσπορίνες Ampicillin Cephalothin Augmentin Cefoxitin Cefotaxime Ceftriaxone Imipenem Gentamicin Tobramycin Amikacin Cotrimoxazole Ciprofloxacin Enterobacter cloacae www A A A A A A E E E E E E

64 περιστατικό 8 Τι νομίζετε ότι έχει συμβεί 1. Πρόκειται για εργαστηριακό λάθος κάποιο από τα δύο αντιβιογράμματα δεν είναι σωστό 2. Η βακτηριαιμία οφείλεται σε νέο νοσοκομειακό ανθεκτικό στέλεχος Enterobacter 3. Πρόκειται για τον ίδιο παθογόνο μικροοργανισμό που ανέπτυξε αντοχή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κεφτριαξόνη Ορισμένα μικροβιακά γένη όπως τα στελέχη Enterobacter μπορεί να αναπτύξουν αντοχή κατά τη διάρκεια αγωγής με 3ης γενιάς κεφαλοσπορίνες, λόγω της ύπαρξης επαγώγιμων χρωμοσωμιακών λακταμασών (AmpCs ) www

65 πότε θα υποψιαστούμε AmpC β-λακταμάσες ; αντοχή σε cefoxitin (MIC>8mg/L) κεφταζιδίμη ή/και κεφοταξίμη ΜΙC>1mg/L χαρακτηριστική αντοχή σε αναστολείς β λακταμασών ( αντίθετα από ESBL) ευαισθησία σε κεφεπίμη και καρβαπενέμες Αποφυγή 3 ης γεν. κεφαλοσπορινών ακόμα και αν αναφέρεται ευαισθησία διότι μπορεί να εμφανίσουν αντοχή σε 3-4 μέρες θεραπείας www

66 ΤΥΠΟΣ ΕΝΖΥΜΟΥ ESBL Ευρέος φάσματος Β-λακταμάσες AmpC Αμπικιλλ ίνη β λακτάμη +αναστολείς Κεφοξιτίνη 3 ης γενιας κεφαλοσπορινες Αζτρεονάμη Καρβαπενέμες A E E A A E Κεφαλοσπορινάσες A A A A A E Carvap Καρβαπενεμάσες A A A A E/A A Είναι σκόπιμο να αποφεύγεται η χορήγηση κεφαλοσπορινών γ γενιάς σε απομόνωση βακτηρίων όπως Enterobacter spp, Serratia spp, Citrobacter spp, Providencia spp, διότι κατά τη θεραπεία επάγεται αντοχή παρά την ευαισθησία στο αντιβιόγραμμα και η θεραπεία τελικώς αποτυγχάνει www

67 Εντεροβακτηριακά Αντοχή στις αμινογλυκοσίδες Αναζητούμε την ευαισθησία ξεχωριστά για κάθε μία www H αντοχή οφείλεται σε παραγωγή διαφόρων ενζύμων που προσδίδουν αντοχή σε συγκεκριμένες αμινογλυκοσίδες

68 Επαγώγιμη αντοχή Μονοθεραπεία www Φορείς ΑmpC β-λακταμασών Μονοθεραπεία

69 www Επαγώγιμη αντοχή

70 D Test θετική δοκιμασία Επαγώγιμη αντοχή στην clindamycin (ermmediated) Δίσκος 2 g clindamycin 15 mm - 26 mm από δίσκο 15 g erythromycin www mm

71 Τι πρέπει να θυμόμαστε στην κλινική πράξη 1. Σωστή ερμηνεία του αντιβιογράμματος με την αρχή ότι θεραπεύουμε ασθενείς κι όχι μικρόβια Ο ασθενής έχει κλινική εικόνα συμβατή με λοίμωξη ή πρόκειται για αποικισμό; Η ανάγνωση εξαρτάται από τον εκάστοτε μικροοργανισμό και τροποποιείται ανάλογα με τη θέση της λοίμωξης και το ανοσολογικό status του ασθενούς Ελέγχεται αν έχουν εξετασθεί όλα τα απαιτούμενα αντιβιοτικά ( είδος μικροβίου, θέση λοίμωξης) 2. Επαφή κλινικού γιατρού με το εργαστήριο συνηγορεί στην καλύτερη ανάγνωση του αντιβιογράμματος 3. Τα μικροβιολογικά εργαστήρια πρέπει όπου κρίνεται σκόπιμο να περιλαμβάνουν μεθόδους για έλεγχο ευαισθησίας νεότερων αντιβιοτικών ΕΠΑΝΑΛΗΨΗ ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΑΣ ΓΙΑ ΕΛΕΓΧΟ ΛΟΙΜΩΞΗΣ www

72 www

73 Επιπλέον διαφάνειες www

74 Τα βακτηρια ανθiστανται στα αντιβιοτικα με 5 κυριους μηχανισμoυς: Αλλαγή του στόχου δράσης Ενζυμική αδρανοποίηση του αντιβιοτικού Μειωμένη συσσώρευση του φαρμάκου Έξοδος του αντιβιοτικού από το κύτταρο (αντλίες εξόδου) Παράκαμψη ενός ευαίσθητου μεταβολικού βήματος για το αντιβιοτικό www

75 www

76 Αντιβιόγραμμα Η μεθοδολογία και τα όρια ευαισθησίας-breakpoints για την εκτέλεση του αντιβιογράμματος καθορίζονται από δύο επιστημονικές ομάδες: την αμερικάνικη (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI-1967) την ευρωπαϊκή (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST- 1997) www

77 www

78 Intrinsic and acquired beta-lactamases in Enterobacteriaceae. www Ann Intensive Care. 2015; 5: 21.

79 www

80 Klebsiella spp Citrobacter diversus Enterobacter spp C. freundii Serratia spp ampicillin, amoxicillin, carbenicillin ticarcillin, piperacillin (SHV-1) ampicillin, amoxicillin, co-amoxiclav, 1 st Cefs, cefoxitin (AmpC) ampicillin, amoxicillin, co-amoxiclav, 1 st Cefs, cefuroxime, colistin (AmpC) P. mirabilis colistin, tetracycline, tigecycline, nitrofurantoin P. vulgaris colistin, tetracycline, tigecycline, nitrofurantoin Morganella morganii Providencia stuartii ampicillin, amoxicillin, 1 st Cefs, cefuroxime colistin, nitrofurantoin, tetracycline, tigecycline, ampicillin, amoxicillin, 1 st Cefs, cefuroxime, co-amoxiclav (AmpC) colistin, nitrofurantoin, ampicillin, amoxicillin, 1 st Cefs, aminiglycosides except amikacin www (AmpC)

81 www

82 Κανόνες ερμηνείας S.aureus οξακιλλίνη ή κεφοξιτίνη (R) αντοχή σε όλα τα β-λακταμικά E.coli, K.pneumoniae, P.mirabilis που παράγουν ESBLs αντοχή σε πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες, αζτρεονάμη, εξαιρείται η κεφοξιτίνη Salmonella spp.,shigella spp. δεν γίνεται αναφορά σε κεφαλοσπορίνες 1ης- 2ης, κεφαμυκίνες, αμινογλυκοσίδες Enterococcus spp. δεν γίνεται αναφορά σε κεφαλοσπορίνες, κλινδαμυκίνη, TMP-SXT, αμινογλυκοσίδες www

83 Αντιβιοτικά- ορισμός Φυσικά παράγωγα μικροοργανισμών που δρουν εναντίον άλλων μικροοργανισμών (αντι-βιοτικά). σήμερα ο όρος έχει αντικατασταθεί: αντιμικροβιακά γιατί εκτός από φυσικά παράγωγα, περιλαμβάνει ημισυνθετικά (χημικές τροποποιήσεις των φυσικών) και συνθετικά παράγωγα 1. αναστέλλουν τον μεταβολισμό ή/και την ανάπτυξη του μικροοργανισμού (βακτηριοστατικά) 2. θανατώνουν τον μικροοργανισμό (βακτηριοκτόνα) www

84 Δείκτες ευαισθησίας ενός μικροβίου in vitro Ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση - minimal inhibitory concentration(mic) ως αποτέλεσμα δίδεται η τιμή MIC (μg/ml) και ερμηνεύεται ως: Ε, Α www Μέθοδος αραίωσης Vitec ΚΑΡΑΝΤΩΝΗ 2 (Biomerieux) Ε. E-test

85 www

86 Nalidixic Acid: A Norfloxacin: E r v m a. s i d i Escherichia coli r g a i a Μεταλλαγές γυράσης/τοποϊσομεράσης (1 μεταλλαγή). w w w Nalidixic Acid: A Norfloxacin: A r g. s Μεταλλαγές γυράσης/τοποϊσομεράσης (πολλαπλές μεταλλαγές) i id m a Το ναλιδιξικό οξύ χρησιμοποιείται σαν δείκτης για τον έλεγχο της πρώτης μεταλλαγής r v. acipε + NalΑ πιθανή αποτυχία θεραπείας με φθοριοκινολόνες i a

87 Ασυνήθεις φαινότυποι αντοχής αντοχή σε είδη που δεν έχει αναφερθεί ή πολύ σπάνια αναφέρεται σε επιβεβαίωση του ανθεκτικού φαινοτύπου αποστολή σε Κέντρο Αναφοράς S.aureus ανθεκτικός σε βανκομυκίνη, E.faecalis ανθεκτικός σε αμπικιλλίνη, S.pyogenes ανθεκτικός σε πενικιλλίνη www

88 Τα ποσοστά των MRSA στελεχών παραμένουν υψηλά σε πολλές χώρες της Ευρώπης, συμπεριλαμβανομένης της Ελλάδας 1 Staphylococcus aureus: Ποσοστό (%) απομονωθέντων διεισδυτικών στελεχών με αντοχή στη μεθικιλλίνη (MRSA), ανά χώρα, χώρες ΕΕ, www Στην Ελλάδα το ποσοστό των MRSA διεισδυτικών στελεχών το 2015 ήταν 39,4 % 1 Προσαρμογή από ECDC, Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015 csstis: επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων, ΕΕ: Ευρωπαϊκή Ένωση, MRSA: ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus 1. ECDC. (Last accessed ΚΑΡΑΝΤΩΝΗ 2 June 2017), Ε. 2.Garau J, Ostermann H, Medina J, et al. Clin Microbiol Infect 2013; 19:E , 3. Dryden MS. J Antimicrob Chemother 2010; 65(Suppl. 3):iii35 iii44.

89 Επιδημιολογικά Breakpoints Η EUCAST εισάγει τον όρο Επιδημιολογικό όριο, Epidemiological cut off value (ECOFF) με το οποίο κατηγοριοποιείται ένας μικροοργανισμός ως WT ή non WT Το όριο αυτό είναι η υψηλότερη MIC του αντιβιοτικού στην οποία ένας μικροοργανισμός βρίσκεται στον WT φαινότυπο Wild type (WT): το στέλεχος χωρίς επίκτητο μηχανισμό αντοχής Non Wild type (NWT) με επίκτητο μηχανισμό αντοχής www

90 Φαρμακολογικά breakpoints Λαμβάνουν υπόψη εκτός από τα επιδημιολογικά δεδομένα Συγκέντρωση του αντιμικροβιακού στους ιστούς Άλλοι φαρμακοκινητικοί παράγοντες (όγκος κατανομής, σύνδεση στις πρωτεΐνες πλάσματος) Φαρμακοδυναμική: δράση και μηχανισμοί αντοχής Κλινική έκβαση Ξενιστής (ανοσιακό σύστημα) Λοιμογόνος δράση του μικροβίου www

91 ΟΧΙ επαγωγή (msra-erythromycin resistance) D Test αρνητικό www Σπουδαιότητα των λινκοσαμιδών στην κλινική θεραπευτική: σε ασθενείς με διεισδυτικές λοιμώξεις από S. pyogenes σε ασθενείς με αλλεργία σε πενικιλλίνη πριν τον τοκετό σε γυναίκες που είναι αποικισμένες με S. agalactiae

92 Latest data on antibiotic resistance in the European Union EARS-Net surveillance data November 2016 Klebsiella pneumoniae: percentage of invasive isolates with resistance to carbapenems, EU/EEA, 2012 (left), 2015 (right) www 1. EARS-Net surveillance data November European Centre for Disease Prevention and Control. ΚΑΡΑΝΤΩΝΗ Summary of Ε. the latest data on antibiotic resistance in the European Union.Stockholm: ECDC; 2016.

93 AmpC β-λακταμάσες Χρωμοσωμικές (επαγώγιμες) Εnterobacter spp Citrobacter spp Morganella morganii Serratia marcenscens Providencia spp Πλασμιδιακές Proteus spp K. pneumoniae Ε.coli Salmonella spp Επαγώγιμη αντοχή κατά τη διάρκεια θεραπείας με 3 ης γεν.κεφαλοσπορίνες Δεν υδρολύονται από τους αναστολείς β-λακταμασών και την κεφοξιτίνη (αντίθετα από τις ΕSBLs) Αποφυγή 3 ης γεν. κεφαλοσπορινών ακόμα και αν αναφέρεται ευαισθησία διότι μπορεί να εμφανίσουν αντοχή σε 3-4 μέρες θεραπείας... www M100-S18 CLSI Jan 2008

94 Γενετικοί μηχανισμοί επίκτητης αντοχής Απόκτηση εξωγενούς γενετικού υλικού από άλλα βακτήρια - οριζόντια μεταβίβαση γονιδίων www Μεταμόρφωση (transformation) Σύζευξη (conjucation) Μεταγωγή (transduction) Μεταλλαγές στα ήδη υπάρχοντα γονίδια

95 Ερμηνεία Αντιβιογράμματος Βασικές αρχές Γνώση της ενδογενούς αντοχής του συγκεκριμένου μικροοργανισμού σε κάποια αντιμικροβιακά φάρμακα Σωστή ταυτοποίηση σε επίπεδο είδους www

96 P. aeruginosa Ενδογενής αντοχή σε: Ampicillin, Amoxicillin/clavulanic acid, α, β, γ γενεάς κεφαλοσπορίνες-πλην Ceftazidime, λόγω: Μειωμένης διαπερατότητας της εξωτερικής μεμβράνης Παραγωγής AmpC β-λακταμασών (χρωμοσωματικές και επαγώγιμες) Ναλιδιξικό οξύ, Τετρακυκλίνη, Χλωραμφαινικόλη, SXT, Τιγκεκυκλίνη λόγω: Αντλίας Ενεργητικής Εκροής (MexA-MexB-OprM) Επίκτητη αντοχή σε: β-λακτάμες: PSE β-λακταμάσες, οι συχνότερες αντοχή στις αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες (TIC, PIP) AmpC β-λακταμάσες, υπερπαραγωγή αντοχή στις αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες, τικαρκιλλίνη/κλαβουλανικό, κεφταζιδίμη, λιγότερο αζτρεονάμη OXA β-λακταμάσες μόνο στην P.aeruginosa, δεν υδρολύουν καρβαπενέμες www

97 P. aeruginosa Επίκτητη αντοχή σε : καρβαπενέμες: Μη ενζυμικοί μηχανισμοί: απώλεια ή μειωμένη έκφραση πορίνης- OprD - R μόνον στην ιμιπενέμη υπερέκφραση αντλίας: MexA- MexB OprM - R μόνον στην μεροπενέμη, δεν επηρεάζει ιμιπενέμη και κεφταζιδίμη Ενζυμικοί μηχανισμοί: υπερπαραγωγή AmpC παραγωγή β-λακταμασών τάξης A (GES/IBC) R σε IMP, λοιπά β-λακταμικά S/IS σε MEM, AZT παραγωγή μεταλλο-β-λακταμασών IMP, VIM www

98 Acinetobacter baumannii Ενδογενής αντοχή: μειωμένη διαπερατότητα της εξωτερικής μεμβράνης παραγωγή β-λακταμασών τύπου: AmpC- χρωμοσωματικές, μη επαγώγιμες ΟXA-51/69 αντλία ενεργητικής αποβολής: R: AMGs, CTX, TET, ERY, CHL, TPM, FQs Επίκτητη αντοχή: στα β-λακταμικά: Υπερπαραγωγή AmpC β-λακταμασών: R στην CAZ Παραγωγή άλλων β-λακταμασών τύπου: ESBL,TEM, SHV, CTX-M, PER-1, VEB-1 www

99 Acinetobacter baumannii Επίκτητη αντοχή: στις καρβαπενέμες: Ενζυμικοί μηχανισμοί: παραγωγή καρβαπενεμασών τάξης D-οξακιλλινάσες Μη ενζυμικοί μηχανισμοί: 1) Απώλεια ή μειωμένη έκφραση πορινών εξωτερικής μεμβράνης, R : IMP 2) Υπερέκφραση αντλίας ενεργητικής εκροής: R : IMP, MEM, CTX, TET, ERY, CHL, TPM, FQs Θεραπευτικές επιλογές: Αμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη Ιμιπενέμη/ αμινογλυκοσίδη (σε μέτρια ευαισθησία στις καρβαπενέμες) Ιμιπενέμη/κολιστίνη (σε υψηλή αντοχή στις καρβαπενέμες) www

100 Αζυμωτικά - Eνδογενής αντοχή P. aeruginosa AMP, AMOX/CLAV, CEFS 1st, 2nd, 3 rd gen - πλην CAZ Acinetobacter baumannii NAL, TMP/SXT, CHLORA, TETRA, TIGECYCLINE, ERTAPENEM www AMP, AMOX, AMOX/CLAV, CEFS 1st, 2nd, 3 rd gen, ERTAPENEM Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia All β- lactams, except TIC/CLAV aminoglycosides AMP, AMOX, CEFS 1st, 2nd, 3 rd gen, aminoglycosides COLISTIN, IMIPENEM

101 Ασυνήθεις φαινότυποι αντοχής P. aeruginosa, Acinetobacter spp P. aeruginosa Αντοχή σε κολιστίνη Κανόνες CLSI: ανάπτυξη αντοχής κατά τη διάρκεια της θεραπείας επανέλεγχος ευαισθησίας Acinetobacter spp έλεγχος ευαισθησίας ή αντοχής με προσδιορισμό MIC www

102 Φυσική αντοχή Κανόνες CLSI: Στρεπτόκοκοι Χαμηλού επιπέδου αντοχή σε αμινογλυκοσίδες (απαραίτητος ο έλεγχος με δίσκους υψηλής συγκέντρωσης) Στρεπτόκοκοι και β-λακταμικά 1. Οι S. pyogenes, S. agalactiae είναι ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη και σε όλα τα διαθέσιμα β-λακταμικά αντιβιοτικά 2. Ευαισθησία σε πενικιλλίνη σημαίνει ευαισθησία σε αμπικιλλίνη, αμοξυκιλλίνη, αμοξυκιλλίνη-κλαβουλανικό, αμπικιλλίνη-σουλβακτάμη, κεφακλόρη, κεφαζολίνη, κεφεπίμη, κεφπροζίλη, κεφοταξίμη, κεφτριαξόνη, κεφουροξίμη, ιμιπενέμη κλπ. 3. Όλοι οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι που απομονώνονται από περιοχές στείρες μικροβίων πρέπει να ελέγχονται για την ευαισθησία τους στην πενικιλλίνη με προσδιορισμό της MIC Penicillin: MIC 0,12=ευαισθησία Penicillin: MIC= 0,25-2 =ενδιάμεση ευαισθησία (συν-χορήγηση με αμινογλυκοσίδες) www