Αλληλεπι δραση αντιαιμοπεταλιακω νκαι αντιπηκτικω νμεα λλα φα ρμακα στον καρδιαγγειακο ασθενη. Τι πρε πει να γνωρι ζει ο κλινικο ςγιατρο ς

Transcript

1 Αλληλεπι δραση αντιαιμοπεταλιακω νκαι αντιπηκτικω νμεα λλα φα ρμακα στον καρδιαγγειακο ασθενη. Τι πρε πει να γνωρι ζει ο κλινικο ςγιατρο ς Γεώργιος Σ. Γκουμάς MD, PhD, FESC Αν. Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής, Ευρωκλινική Αθηνών Πρόεδρος Ομάδας Εργασίας Πρόληψης και Επιδημιολογίας Ελληνικής Καρδιολογικής Εταιρείας

2 ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ Τα προηγούμενα δύο χρόνια έχω λάβει τιμητικές αμοιβές ως σύμβουλος ή ομιλητής από τις ακόλουθες φαρμακευτικές εταιρείες: MERCK, SANOFI, MENARINI, GALENICA, ASTRAZENECA, VIANEX, PFIZER, BAYER

3

4 A British study of admissions revealed that 16% were due to DDIs. This resulted in a mortality of 2% to 3%, not to mention increased length of stay and cost. A Swedish study of nine million people revealed that increased age and the use of five or more drugs were tightly correlated with increased risk of DDIs.

5

6 Πρωτεϊνες μεταφοράς στις κυτταρικές μεμβράνες: P-gp Ρόλο-κλειδί στον καθορισμό τόσο των ενδοκυττάριων όσο και των συστηματικών συγκεντρώσεων των φαρμάκων. Η P-gp εντοπίζεται σε πολλά σημεία στο ανθρώπινο σώμα αλλά ειδικά οι μεταφορείς που εντοπίζονται στα εντερικά, νεφρικά και ηπατικά συστήματα είναι αυτοί που επηρεάζουν περισσότερο τη φαρμακοκινητική των NOAC.

7 Πρωτεϊνες μεταφοράς στις κυτταρικές μεμβράνες: P-gp Στο γαστρεντερικό περιορίζει την απορρόφηση των φαρμάκων μεταφέροντάς τα εκτός των κυττάρων Στο ήπαρ και τα νεφρικά σωληνάρια μεσολαβεί για την αποβολή των φαρμάκων Έτσι, οι αναστολείς της P-gp μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα των φαρμάκων ενώ οι επαγωγείς της P-gp μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα του φαρμάκου και άρα και την αποτελεσματικότητά του

8 Σύστημα του κυτοχρώματος P450 Το ηπατικό σύστημα παίζει βασικό ρόλο στην ενεργοποίηση και κάθαρση πολλών φαρμάκων Ομεταβολισμόςτων φαρμάκων γίνεται μέσω ηπατικών ενζύμων, των κυτοχρωμάτων (CYPs), τα οποία σε ένα καταλυτικό κύκλο μεταβολίζουν μεγάλη ποικιλία υποστρωμάτων

9 Σύστημα του κυτοχρώματος P450 Τα διάφορα φάρμακα μπορούν να επηρεάσουν τα CYPs είτε αναστέλλοντας είτε επάγοντας τη λειτουργία τους. Οι αναστολείς των CYPs μειώνουν το μεταβολισμό των φαρμάκων στο ήπαρ και προκειμένου για τα NOAC την κάθαρσή τους με αποτέλεσμα την αύξηση της αντιπηκτικής τους δράσης και την αύξηση του κινδύνου αιμορραγικών επιπλοκών. Φάρμακα που επάγουν τη λειτουργία των CYPs μπορεί να αυξήσουν την κάθαρση των NOAC και να μειώσουν την αντιπηκτική τους δράση με αποτέλεσμα την αύξηση του θρομβωτικού κινδύνου.

10 Inhibitors of both CYP3A4 of P-gp Since some drugs are both inhibitors of CYP3A4 and of P-gp, they may have an effect on plasma levels although either the P-gp or CYP3A4 effect by itself is minimal. In general, although the NOACs are substrates of CYP enzymes or P-gp, they do not inhibit those. Therefore, they can be coadministered with substrates of CYP3A4 (e.g. midazolam), P-gp (e.g. digoxin), or both (e.g. atorvastatin) without concern of changing the plasma levels of these drugs.

11 Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ Πολλά είναι τα φάρμακα που μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τη βαρφαρίνη και την ασενοκουμαρόλη κι επομένως το INR πρέπει να ελέγχεται πιο συχνά κάθε φορά που γίνεται τροποποίηση της φαρμακευτικής αγωγής στους ασθενείς που τα λαμβάνουν Τα συχνότερα από τα φάρμακα που έχουν ισχυρή πιθανότητα αλληλεπίδρασης με τα κουμαρινικά είναι η σιπροφλοξασίνη, ερυθρομυκίνη, ισονιαζίδη, μετρονιδαζόλη, κοτριμοξαζόλη, διλτιαζέμη, φενοφιμπράτη, προπαφενόνη, προπρανολόλη, σιταλοπράμη, ομεπραζόλη, σιμβαστατίνη και φλουβαστατίνη που ενισχύουν τη δράση τους η ριφαμπικίνη, χολεστυραμίνη και καρβαμαζεπίνη που μειώνουν τη δράση τους

12

13

14 Comparison of the pharmacological characteristics of newer OACs Parameter Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Target Thrombin Factor Xa Factor Xa Factor Xa Oral bioavailability 6.5% %* ~66% 50% Plasma protein binding 34 35% 92 95% 87% 40 59% Dosing (for SPAF indication) *After oral ingestion *15 20 mg to be taken with food Fixed, twice daily Fixed, once daily Fixed, twice daily Fixed, once daily Prodrug Yes No No No Half-life (h) (young healthy) (elderly) T max (h) ~ Routine coagulation monitoring No No No No Eriksson BI et al, 2011; Frost et al, 2007; Kubitza D et al, 2005; Kubitza D et al, 2005; Ogata K et al, 2010; Stangier et al, 2005; Raghavan N et al, 2009; Xarelto SmPC 2011; Xarelto PI 2011; Pradaxa SmPC 2011; Eliquis SmPC 2011; Dabigatran PI; ROCKET AF Investigators 2010; Lopes et al, 2010; Ruff et al,

15 Το Dabigatran etexilate αποτελεί υπόστρωμα για τον μεταφορέα P-gp. Η σύγχρονη χορήγηση αναστολέων P-gp αναμένεται να οδηγήσει σε αυξημένη συγκέντρωση dabigatran στο πλάσμα. Απαιτείται στενή παρακολούθηση με τακτικό έλεγχο για σημεία αιμορραγίας ή αναιμία όταν το dabigatran συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς P-gp

16 The bio-availability of dabigatran is markedly lower than that of the other drugs. This means that slight fluctuations in absorption or elimination may have a greater impact on the plasma levels than with other drugs.

17 Ισχυροί αναστολείς P-gp Η κετοκοναζόλη αυξάνει κατά φορές, ανάλογα με τη διάρκεια της θεραπείας, τη συγκέντρωση του dabigatran. Αντίστοιχα στοιχεία υπάρχουν για την ιτρακοναζόλη. Δε συστήνεται η συγχορήγησή τους. Η δρονεδαρόνη αυξάνει κατά 1.7 με 2 φορές τη συγκέντρωση του dabigatran, και δε συστήνεται η συγχορήγησή τους. Όχι συγχορήγηση με κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους.

18 Μέτριοι αναστολείς P-gp Η κλαριθρομυκίνη αυξάνει λίγο τη συγκέντρωση του dabigatran στο πλάσμα, σε ταυτόχρονη χορήγηση όμως συστήνεται προσοχή ειδικά σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Προσοχή χρειάζεται και με τους υπόλοιπους ήπιους προς μέτριους αναστολείς P-gp όπως είναι η αμιοδαρόνη, η κινιδίνη, η βεραπαμίλη και η τικαγκρελόρη.

19 Μέτριοι αναστολείς P-gp Με τη βεραπαμίλη παίζει ρόλο τόσο η μορφή της όσο και ο χρόνος λήψης σε σχέση με αυτόν του dabigatran: Κυρίως όταν προηγείται (και κυρίως όταν χορηγείται η μορφή immediate release) και βρίσκεται στο έντερο κατά το χρόνο λήψης του dabigatran, αλλά και όταν ακολουθεί μέσα σε 2 ώρες, ηαύξησητης συγκέντρωσης του dabigatran είναι η μεγαλύτερη δυνατή και μπορεί να φτάσει και το 2.8, ενώ δεν επηρεάζεται όταν η βεραπαμίλη χορηγηθεί μετά τις δυο ώρες. Επίσης η αύξηση είναι μικρότερη όταν χορηγηθεί η μορφή slow-release. Σε ταυτόχρονη λήψη βεραπαμίλης η δόση του dabigatran πρέπει να μειώνεται σε 220 mg την ημέρα.

20 Επαγωγείς P-gp Ηταυτόχρονηχρη ση του dabigatran με επαγωγει ςτηςp-gp ριφαμπικι νη φαινυτοϊ νη καρβαμαζεπι νη φαινοβαρβιτάλη βο τανο St John s wort μπορει να οδηγη σει σε μειωμε νες συγκεντρω σεις του dabigatran στο πλα σμα μέχρι και 66% και άρα θα πρε πει να αποφεύγεται.

21 SSRIs-SNRIs Οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) και οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs) αύξησαν τον κίνδυνο αιμορραγίας στη μελέτη RELY σε όλες τις ομάδες ασθενών.

22 Φαρμακοδυναμικέ ς αλληλεπιδράσεις Από τη μελέτη RELY γνωρίζουμε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση dabigatran με αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο, είτε ασπιρίνη είτε κλοπιδογρέλη, σχεδόν διπλασιάζει τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας τόσο συγκριτικά με το dabigatran όσο και με τη βαρφαρίνη. Στην ίδια μελέτη, ηταυτόχρονηχορήγησημηστεροειδών αντιφλεγμονωδών για σύντομο χρονικό διάστημα δε συνοδεύτηκε από αυξημένο αιμορραγικό κίνδυνο, όμωςηχρόνιαλήψηαύξησεκατά 50% τον κίνδυνο αιμορραγίας τόσο στην ομάδα του dabigatran όσο και της βαρφαρίνης.

23 Αναστολείς των P450 και P-gp ΗχρήσητουRivaroxaban δεν συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται συστηματική θεραπεία με αντιμυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποζακοναζόλη) ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη). Αυτές οι δραστικές ουσίες μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του Rivaroxaban στο πλάσμα σε κλινικά σχετιζόμενο βαθμό (2.6 φορές κατά μέσο όρο), με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η φλουκοναζο λη αναμε νεται ο τι θα ε χει μικρο τερη επι δραση στην ε κθεση στο rivaroxaban και μπορει να συγχορηγηθει με προσοχη.

24 ROCKET - AF Τα κριτήρια αποκλεισμού Συνοδά νοσήματα ή αγωγές: Αναμενόμενη ανάγκη για μακροχρόνια θεραπεία με μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο Συστηματική θεραπεία με ισχυρό αναστολέα του κυτοχρώματος P450 3A4, όπως κετοκοναζόλη ή αναστολείς πρωτεάσης, εντός 4 ημερών πριν την τυχαιοποίηση, ή προγραμματισμένη θεραπεία κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης Αναιμία (τιμές αιμοσφαιρίνης <10 g/dl) στην επίσκεψη ελέγχου Κύηση ή γαλουχία Όποια άλλη αντένδειξη για τη βαρφαρίνη Γνωστή λοίμωξη HIV κατά τη διάρκεια του ελέγχου ένταξης Υπολογιζόμενη κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min στην επίσκεψη ελέγχου Γνωστή σημαντική ηπατική νόσος (π.χ., οξεία κλινική ηπατίτιδα, χρόνια ενεργός ηπατίτιδα, κίρρωση) ή αλανινική αμινοτρανσφεράση >3 το ανώτερο φυσιολογικό όριο Patel et al. Rivaroxaban versus warfarin in non valvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883 91, Supplementary appendix.

25 Αναστολείς των P450 και P-gp Δραστικές ουσίες που αναστέλλουν ισχυρά μόνο μία από τις οδούς απομάκρυνσης του rivaroxaban, είτε του P450 είτε της P-gp, αναμένεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του rivaroxaban στο πλάσμα σε μικρότερο βαθμό. Η κλαριθρομυκίνη (ισχυρός αναστολέας P450 και μέτριος αναστολέας P-gp), η ερυθρομυκίνη (μέτριος αναστολέας P450 και P-gp, και η φλουκοναζόλη (μέτριοςαναστολέαςτουp450), δεν προκαλούν αλληλεπιδράσεις κλινικά σημαντικές.

26 Αναστολείς των P450 και P-gp Το rivaroxaban θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ΧΝΑ οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι δυνητικά ισχυροί αναστολείς P450 καθώς έχει φανεί μια αύξηση της συγκέντρωσης του rivaroxaban στο πλάσμα σε αυτούς τους ασθενείς.

27 Επαγωγείς P-gp Ηταυτόχρονηχρη ση του rivaroxaban με ισχυρου ς επαγωγει ςτουp-gp ριφαμπικι νη φαινυτοϊ νη καρβαμαζεπι νη φαινοβαρβιτα λη βο τανο St John s wort μπορει να οδηγη σει σε μειωμε νες συγκεντρω σεις του rivaroxaban στο πλα σμα και άρα θα πρε πει να γίνεται με προσοχη.

28 Δεδομένων των περιορισμένων διαθέσιμων κλινικών στοιχείων με τη δρονεδαρόνη,ο συνδυασμόςμετο rivaroxaban θα πρέπει να αποφεύγεται. Μελε τες αλληλεπιδρα σεων ε δειξαν ο τι δεν υπα ρχει κλινικα σχετικη φαρμακοκινητικη αλληλεπι δραση με τη διγοξίνη, τη ρανιτιδίνη, τα αντιόξινα και την ατορβαστατίνη.

29 Φαρμακοδυναμικέ ς αλληλεπιδράσεις Η ενοξαπαρίνη δεν επηρέασε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του rivaroxaban. Όμως, λόγω του αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας, απαιτείται προσοχή εάν στους ασθενείς συγχορηγούνται οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά. Απαιτείται προσοχή εάν στους ασθενείς συγχορηγούνται μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη και αντιαιμοπεταλιακά, διότι αυτές οι φαρμακευτικές ουσίες τυπικά αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας.

30 Αναστολείς των P450 και P-gp ΗχρήσητουApixaban δεν συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του συστήματος του κυτοχρώματος P450 και της P-gp όπως είναι οι αντιμυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποζακοναζόλη) ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη). Αυτές οι δραστικές ουσίες μπορεί να διπλασιάσουν τις συγκεντρώσεις του Apixaban στο πλάσμα και να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η αύξηση των συγκεντρώσεων του Apixaban και άρα και ο κίνδυνος μπορεί να είναι ακόμη μεγαλύτερος παρουσία σοβαρής ΧΝΑ.

31 Αναστολείς των P450 και P-gp Most of the hepatic clearance of apixaban is as unchanged molecule, with only a minority being metabolized in part via CYP3A4, which makes CYP3A4 interactions of less importance for this drug. Nevertheless, its SPC indicates that apixaban should be used with caution if co-administered with strong inducers of both CYP3A4 and P-gp, and is contraindicated in combination with strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp.

32 Αναστολείς των P450 και P-gp Φαρμακευτικές ουσίες που προκαλούν μέτρια αναστολή των P450 ή /και P-gp αναμένεται να αυξήσουν λιγότερο τις συγκεντρώσεις του Apixaban στο πλάσμα. Ρύθμιση της δόσης του apixaban δεν απαιτείται όταν αυτό συγχορηγείται με λιγότερο ισχυρούς αναστολείς των P450 και/ή P- gp.

33 Επαγωγείς P-gp Ηταυτόχρονηχρη ση του Apixaban με ισχυρου ς επαγωγει ςτηςp-gp ριφαμπικι νη φαινυτοϊ νη καρβαμαζεπι νη φαινοβαρβιτα λη βο τανο St John s wort μπορει να οδηγη σει σε μειωμε νες μέχρι και 54% συγκεντρω σεις του Apixaban στο πλα σμα και θα πρε πει να αποφεύγεται.

34 Φαρμακοδυναμικέ ς αλληλεπιδράσεις Απαιτείται προσοχή εάν οι ασθενείς που θεραπεύονται με Apixaban λαμβάνουν επίσης και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, αναστολείς συσσώρευσης των αιμοπεταλίων καθώς και άλλες αντιθρομβωτικές ουσίες. Οι συνδυασμοί αυτοί συστήνεται όπως αποφεύγονται διότι σε συνδυασμό με το Apixaban αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας. Σε κλινική μελέτη σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ο συνδυασμός Apixaban με διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή οδήγησε σε σημαντική αύξηση του αιμορραγικού κινδύνου.

35 Σε διάφορες μελέτες φάνηκε ότι το apixaban δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική ουσιών με τις οποίες συγχορηγήθηκε όπως τη διγοξίνη, τη ναπροξένη και την ατενολόλη, αφού το ίδιο δεν είναι παρά ήπιος αναστολέας των P450 και P-gp.

36 It seems that for edoxaban, CYP3A4 is only weakly involved, but caution is still warranted until more definitive interaction data are available. An increase in edoxaban levels in patients taking all sorts of verapamil, dronedarone and quinidine has been noted. Therefore, it is advised to reduce the dose when used in combination with these medications.

37 Dosing and dose evaluation for special populations ROCKET AF 1 RE-LY 2 ARISTOTLE 3 & AVERROES 4 ENGAGE AF-TIMI 48 5 Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Edoxaban 20 mg od (15 mg od) 110 mg bid or 150 mg bid (randomized to two separate arms) 5 mg bid (2.5 mg bid) 30 mg od (15 mg od) or 60 mg od (30 mg od) (randomized to two separate arms) Dose adjustment for patients with: Moderate renal impairment CrCl ml/min No dose adjustment Dose adjustment for patients fulfilling 2 of the following criteria at baseline: Age 80 years Body weight 60 kg Dose adjustment for patients fulfilling 1 of the following criteria at baseline: Concomitant verapamil or quinidine Serum creatinine 1.5mg/dl (133 µmol/l) Body weight 60 kg CrCl ml/min 1. Patel MR et al, 2011; 2. Connolly SJ et al, 2009; 3. Lopes RD et al, 2010; 4. Connolly SJ et al, 2011; 5. Ruff CT et al, 2010.

38

39

40 P2Y 12 inhibitors

41 Κλοπιδιγρέλη Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται εν μέρει μέσω του CYP2C19 προκειμένου να προκύψει ο δραστικός μεταβολίτης της Η ταυτόχρονη χορήγηση ουσιών που αναστέλλουν τη δράση αυτού του ενζύμου αναμένεται ότι θα έχει σαν αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα του μεταβολίτη αυτού Χωρίς να έχει τεκμηριωθεί η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης συστήνεται να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP2C19 (ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη, φλουβοξαμίνη, φλουοξετίνη, μοκλοβεμίδη, βορικοναζόλη, φλουκοναζόλη, σιπροφλοξασίνη, σιμετιδίνη, καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, χλωραμφενικόλη).

42 CLOPIDOGREL PRODRUG ACTIVATION CYP450 3A4/2C19 3A5/2B6 2C9 INACTIVATION PROTON PUMP INHIBITORS (PPIs)

43 EFFECT prevention of cardiac damage CLOPIDOGREL SIDE EFFECT gastric bleeding PROTON PUMP INHIBITORS (PPIs) EFFECT prevention of gastric bleeding

44 Risk of All-Cause Mortality and Recurrent ACS in Patients Taking Clopidogrel and PPI Proportion of Deaths or Recurrent ACS Neither clopidogrel nor PPI PPI without clopidogrel Clopidogrel + PPI Clopidogrel without PPI Days Since Discharge Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. JAMA. 2009;301(9):

45 MAJOR ADVERSE CARDIOVASCULAR EVENTS RR (95%CI) 29% with PPIs

46 The COGENT Trial

47 The COGENT Trial Survival Curves for PPI Treated vs Placebo Composite GI Events Survival Probability HR = % CI = 0.36; 0.85 p=0.007 (preliminary) Treated Placebo Placebo: Treated: 67 events, 1895 at risk 38 events, 1878 at risk Days

48 Algorithm to Assess GI Risk With Antiplatelet Therapy Need for antiplatelet therapy Yes Assess GI risk factors Test for H pylori; treat if infected Yes History of ulcer complication GI History bleeding of ulcer disease (nonbleeding) Dual antiplatelet therapy Concomitant anticoagulant More than one risk factor: Aged 60 years or more Corticosteroid use Dyspepsia or GERD symptoms Yes No Yes PPI Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. JACC 2008:52: Circulation AJG 2008.

49 Πραζουγρέλη Τόσο οι αναστολει ς όσο και οι επαγωγείς του CYP450 δεν προβλε πεται να ε χουν σημαντικη επι δραση στη φαρμακοκινητικη του ενεργου μεταβολι τη της πραζουγρέλης

50 Ticagrelor Η τικαγρελο ρη ει ναι υπο στρωμα και ήπιος αναστολέας του CYP3A4, καθώς επι σης και της P-gp

51 Ticagrelor Ισχυροι αναστολει ςτουcyp3a4 όπως η κετοκοναζο λη, η κλαριθρομυκι νη, η νεφαζοδο νη, η ριτοναβι ρη και η αταζαναβι ρη δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτο χρονα με την τικαγρελο ρη. Οι με τριοι αναστολει ς CYP3A4 όπως η διλτιαζε μη, η αμπρεναβι ρη, η απρεπιτα ντη, η ερυθρομυκι νη και η φλουκοναζο λη αναμε νεται να μην ε χουν σημαντική επι δραση και μπορου ν νασυγχορηγηθου ν με τικαγρελο ρη.

52 Ticagrelor Δεν υπα ρχουν διαθε σιμα δεδομε να για την ταυτο χρονη χρη ση της τικαγρελόρης με ισχυρου ς P-gp αναστολει ς, όπως η βεραπαμι λη, κινιδι νη, κυκλοσπορι νη, οι οποιόι μπορει να αυξη σουν την ε κθεση στην τικαγρελο ρη Κατά συνέπεια παρουσία κλινικής ένδειξης, ηταυτο χρονη χρη ση τους πρε πει να γι νεται με προσοχη

53 Ticagrelor Συγχορη γηση τικαγρελο ρης με σιμβαστατι νη (που μεταβολι ζεται απο το CYP3A4) αυ ξησε τη Cmax της σιμβαστατι νης κατα 81% και την AUC κατα 56% Συγχορη γηση τικαγρελο ρης με δο σεις σιμβαστατι νης που ξεπερνου ν τα 40 mg ημερησιώς μπορει να προκαλε σει ανεπιθυ μητες ενε ργειες της σιμβαστατι νης και πρε πει να σταθμι ζονται ε ναντι του δυνητικου οφε λους. Δεν υπη ρξε επι δραση της σιμβαστατι νης στα επι πεδα της τικαγρελο ρης στο πλα σμα. Συγχορη γηση ατορβαστατι νης και τικαγρελο ρης αυ ξησε τη Cmax του οξεός της ατορβαστατι νης κατα 23% και την AUC κατα 36%, όμως αυτε ς οιαυξη σεις δε θεωρου νται κλινικα σημαντικε ς.

54 Ticagrelor Η τικαγρελόρη είναι η πιος αναστολεάς του CYP3A4. Συγχορη γηση της με υποστρώματα του CYP3A4 με στενο θεραπευτικο δει κτη (δηλαδη σιζαπρι δη η αλκαλοειδη της ερυσιβω δους ο λυρας) δεν συνιστα ται, καθω ς η τικαγρελο ρη μπορει να αυξη σει την ε κθεση σε αυτές τις ουσίες Συνιστα ται κατα λληλη κλινική και/ή εργαστηριακή παρακολου θηση ο ταν χορηγου νται ταυτο χρονα με τικαγρελο ρη ουσίες με στενο θεραπευτικο δει κτη που εξαρτω νται απο την P-gp, ο πως η διγοξι νηήηκυκλοσπορι νη

55 Ticagrelor Συγχορη γηση επαγωγέων του CYP3A4, όπως η ριφαμπικι νη, δεξαμεθαζο νη, φαινυτοϊ νη, καρβαμαζεπι νη και φαινοβαρβιτα λη, με τικαγρελο ρη μπορει να οδηγήσει σε μείωση της ε κθεσης και της αποτελεσματικο τητας της τικαγρελο ρης.

56 Ticagrelor Στη μελέτη PLATO διαπιστώθηκε ότι η τικαγρελόρη προκαλεί ασυμπτωματικές κοιλιακές παυ σεις και βραδυκαρδία κυρίως κατά τη διάρκειατωνπρώτωνημερώνθεραπείας Συστήνεται προσοχή ο ταν χορηγει ται τικαγρελόρη ταυτο χρονα με ουσίες που ει ναι γνωστό ο τι προκαλούν βραδυκαρδία Ωστο σο, δεν παρατηρη θηκαν ενδει ξεις κλινικα σημαντικω ν ανεπιθυ μητων αντιδρα σεων στη μελέτη PLATO μετα απο ταυτο χρονη χορη γηση με μια ή περισσότερες ουσίες που ει ναι γνωστο ο τι προκαλούν βραδυκαρδιά (π.χ. β-αποκλειστε ς, διλτιαζε μη, βεραπαμι λη, και διγοξι νη)

57 Before Some advise

58 Some advise Genetic polymorphisms are at play So listen to your patient "Be suspicious that odd complaints might just represent a DDI

59 Some advise Be careful with the elderly Increased age is tightly correlated with increased risk of DDIs

60 Some advise God help any patient whose cardiologist uses clarithromycin a veritable Grand Central Station of important drug interactions It's best for us cardiologists to just leave clarithromycin alone

61 Some advise Extreme caution when these disease processes are coexistent in the cardiology patient: HIV (protease inhibitors) fungal infection (azole antimycotics) arrhythmia patients (dronedarone, verapamil, amiodarone) staph infections (rifampin) epilepsy ( carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) graft patients (cyclosporine)

62 Some advise "Don't trust your memory "Plug your drugs into some reputable interactive computer program"

63 Thank you very much for your attention!!