Αλληλεπιδράσεις αντιαιμοπεταλιακών και αντιπηκτικών με άλλα φάρμακα

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Αλληλεπιδράσεις αντιαιμοπεταλιακών και αντιπηκτικών με άλλα φάρμακα"

Ευστοργιος Αλαφούζος
8 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Αλληλεπιδράσεις αντιαιμοπεταλιακών και αντιπηκτικών με άλλα φάρμακα Α. Πιπιλής, FESC, FACC 1 η Καρδιολογική κλινική, ΘΚΑ «ΥΓΕΙΑ» Καλάβρυτα, 7-9 Νοεμβρίου 2014

2 ήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Συμμετοχή σε εκπαιδευτικά προγράμματα και ομιλίες των εταιρειών SANOFI AZ BI

3 Πολυφαρμακία Ν=827 Br J Clin Pharmacol 2006; 63:

4 Πολυφαρμακία και προβλήματα Από εισαγωγές σε 6 μήνες (6,5%) λόγω φαρμακευτικής παρενέργειας εκ των οποίων 16,6% λόγω κάποιας αλληλεπίδρασης BΜJ 2004; 329: 15-19

225 (6,5%) λόγω φαρμακευτικής παρενέργειας

5 Φαρμακευτική αλληλεπίδραση: ορισμός Τροποποίηση της δράσης ενός φαρμάκου από την συγχορήγηση ενός άλλου Μπορεί να οδηγήσει σε: Αύξηση της δράσης ή τοξικότητα Μείωση της δράσης ή απώλεια φαρμακευτικού αποτελέσματος

Μπορεί να οδηγήσει σε: Αύξηση της δράσης ή τοξικότητα

6 Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Φαρμακοδυναμικές Μεταβολή δραστικότητος - συνέργεια - ανταγωνισμός Φαρμακοκινητικές Μεταβολή επιπέδων - απορρόφηση - κατανομή - μεταβολισμός - απέκκριση

7 Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Αλληλεπίδραση με υποδοχέα Σήμα Προπρανολόλη και Σαλβουταμόλη Αμιλορίδη και ΑΜΕΑ Αποτέλεσμα

8 Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Ιστός ΡΡΙ και κετοκοναζόλη Ουαρφαρίνη και σουλφοναμίδη όση Απορρόφηση Αίμα/πλάσμα Τόπος δράσης Αποβολή Πενικιλλίνη και προβενεσίδη ιαμερίσματα αποβολής

9 Drug Metab Pharmacokinet 2010; 25: 48-61

10 P-GP Inhibitors Cyclosporine Ketokonazole Clarithromycin Erythromycin Ritonavir Amiodarone Quinidine Verapamil Diltiazem Ranolazine

11 CYP 450: Mεταβολισμός φαρμάκων Υπόστρωμα: φάρμακο που μεταβολίζεται από το ενζυμικό σύστημα CYP 450 3A4 60% 2D6 25% 1A2 15% 2C9 <1% αλλά σημαντικές αλληλεπιδράσεις 2C19 <1% αλλά σημαντικές αλληλεπιδράσεις Αναστολέας: φάρμακο που μειώνει την δραστικότητα του ενζυμικού συστήματος Επαγωγέας: φάρμακο που αυξάνει την σύνθεση ενζύμων CYP

2C19 <1% αλλά σημαντικές αλληλεπιδράσεις Αναστολέας: φάρμακο που μειώνει την

13 Παραδείγματα υποστρώματος/αναστολέων/ επαγωγέων CYP Substrate Inhibitor Inducer 3A4, 5 Simvastatin Felodipine Midazolam Ketokonazole Clarithromycin Rifampicin Carbamazepine 2C19 Omeprazole Fluvoxamine Rifampicin 2C9 Warfarin Phenytoin Fluconazole Amiodarone Rifampicin 1Α Theophylline Fluvoxamine Smoking

Rifampicin Carbamazepine 2C19 Omeprazole Fluvoxamine Rifampicin 2C9

14 Drug Metab Pharmacokinet 2010; 25: 48-61

15 Παράγοντες κινδύνου για σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Υψηλού κινδύνου ασθενείς Ηλικιωμένοι, παιδιά, βαρέως πάσχοντες, συννοσηρότητες Πολυφαρμακία Νεφρική, ηπατική δυσλειτουργία Υψηλού κινδύνου φάρμακα Με στενά θεραπευτικά όρια Με αναγνωρισμένους αναστολείς, επαγωγείς μεταβολισμού

Πολυφαρμακία Νεφρική, ηπατική δυσλειτουργία Υψηλού κινδύνου φάρμακα Με

16 Συνήθεις ενδείξεις αντιθρομβωτικής αγωγής Αντιαιμοπεταλιακή Σταθερή ΣΝ (ΑSA) Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ASA+αν.ADP) Ενδοστεφανιαία πρόθεση (ASA+αν.ADP) Aν. ΑDP (P2Y12) Clopidοgrel (Plavix) Prasugrel (Efient) Ticagrelor (Brilique) Αντιπηκτική Mηχανική βαλβίδα (ΑΒΚ) Κολπική μαρμαρυγή (ΑΒΚ ή Νεότερο) Φλεβοθρόμβωση (ΑΒΚ ή Νεότερο) Νεότερα (ΝΟΑC) Dabigartan (Pradaxa) Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis)

ΑDP (P2Y12) Clopidοgrel (Plavix) Prasugrel (Efient) Ticagrelor (Brilique) Αντιπηκτική Mηχανική

17 Στόχοι αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων Col vwf Aspirin Vorapaxar Atopaxar Thrombin GPIa PAR-1 AA GpIb TXA 2 P2Y12 ADP Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Fibrinogen GPIIb/IIIa GPI Abciximab Τirofiban Eptifibatide

2 P2Y12 ADP Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor

18 Καταρράκτης πήξεως: ΝΕΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ TF VII VIIa ΚΟΥΜΑΡIΝΙΚΑ X VIIa/TF Xa -Rivaroxaban (po) -Apixaban (po) -Dabigatran (po) Προθρομβίνη ΘΡΟΜΒΙΝΗ Ινωδογόνο Ινώδες

19 CMAJ 2007; 177: Συνδυασμοί αντιθρομβωτικών φαρμάκων Αύξηση κινδύνου αιμορραγίας λόγω φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης

20 Εντόπιση μείζονος αιμορραγίας σε ασθενείς με αντιαιμοπεταλιακά Eur Heart J 2011; 32:

21 Παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση αιμορραγίας από το πεπτικό με ασπιρίνη όση Συγχορήγηση ΜΣΑΦ Ηλικία Ιστορικό αιμορραγίας Νεφρική ανεπάρκεια Συγχορήγηση clopidogrel

22 CURE ASA+Clopidogrel vs ASA+placebo 12 μήνες Placebo Clopidogrel (n=6303) (n=6259) Θάνατος 5,5% 5,1% Eμφραγμα 6,7% 5,2% AEE 1,4% 1,2% Σύμβαμα 11,4% 9,3% p<0.001 Mείζων αιμορραγία 2,7% 3,7% p<0.001 Εγκεφαλική αιμορραγία 0,1% 0,1% Γαστρεντερική 0,7% 1,3% NEJM 2001; 345:

23 Mείζονες αιμορραγίες ανάλογα με την δόση της ασπιρίνης Μελέτη CURE Clopidogrel + ASA < 100 mg 2,5% mg 3,5% > 300 mg 4,9%

24 Ασπιρίνη + πρασουγρέλη σε ΟΣΣ: Μελέτη ΤRΙΤΟΝ Prasugrel Clopidogrel RR p Circulation 2011

25 Aντιαιμοπεταλιακά Πρακτικές οδηγίες για την ελαχιστοποίηση κινδύνου Χρήση της μικρότερης δυνατής δόσης ASA ιπλή αντιαιμοπεταλιακή μόνο όταν ενδείκνυται απολύτως Τα νεότερα αντιαιμοπεταλιακά έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο Αποφυγή συνδυασμών Χρήση ΡΡΙ

26 Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις αντιαιμοπεταλιακών Αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPI) Mη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη (ΜΣΑΦ) Αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) Aναστολείς ενζύμου μετατροπής αγγειοτασίνης (αμεα)

27 Aσπιρίνη και ΡΡΙ Μη τυχαιοποιημένη μελέτη ασθενών με ΟΕΜ και αγωγή με ΑSA BMJ 2011; 342: d2690

28 PPI and P2Y 12 possible interaction mechanism Intestinal absorption CYP dependent metabolism

29 Clopidogrel και PPI J Intern Med 2010; 268:

30 Μεταβολισμός κλοπιδογρέλης CYP2C19*1/*2 CYP2C19*1/*3 CYP2C19*1/*1 CYP2C19*2/*2 CYP2C19*2/*3 CYP2C19*2/*3 Καλός μεταβολισμός Ενδιάμεσος μεταβολισμός Περιορισμένος μεταβολισμός

32 Hulot. JACC 2010; 56: Κίνδυνος ΚΑ συμβαμάτων και γονότυπος CYP2C19 σε ασθενείς που λαμβάνουν κλοπιδογρέλη CYP2C19 αλλήλια αργού μεταβολισμού= Λιγότερο ενεργό φάρμακο 10 μελέτες, ασθ. LOF gene No LOF gene RR p N 28% 72% Συμβάματα 9.7% 7.8% 1.29 <0.001 Θρόμβωση stent 2.9% 0.9% 3.45 <0.001 Θνητότης 1.8% 1.0%

33 CURE

34 Αλληλεπίδραση Clopidogrel - PPI CLOP (mg) 300/75 300/75 600/ /75 Omeprazole (mg) (σε 12hrs) 80 Pantoprazole (mg) 80 Μείωση ενεργού μεταβολίτη (%) Angiollilo, Clin Pharmacol Ther 2010

36 Aσπιρίνη και ΜΣΑΦ Ασπιρίνη: Μη αναστρέψιμη αναστολή COX ΚΑ προστασία λόγω ισχυρής αναστολής COX-1 των αιμοπτλ και μείωση θρομβοξάνης Μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ (ιβουπροφένη, ναπροξένη, ινδομεθακίνη): αναστρέψιμη αναστολή COX-1 και COX-2 Χωρίς ΚΑ προστασία λόγω μερικής και όχι μόνιμης αναστολής COX-1 των αιμοπτλ Eκλεκτικά ΜΣΑΦ (celecoxib, rofexocib): Αναστολή COX-2 Αυξημένος κίνδυνος ΚΑ λόγω μείωσης προστακυκλίνης από ενδοθήλιο αγγείων

37 ΜΣΑΦ και καρδιαγγειακός κίνδυνος ΒΜJ 2006; 332:

38 Aσπιρίνη και ιβουπροφένη Σύσταση για χορήγηση ασπιρίνης ΠΡΙΝ την χορήγηση της ιβουπροφένης J Intern Med 2010; 268:

39 Aντιαιμοπεταλιακά και εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) SSRI: μειώνουν τα εντός των αιμοπεταλίων επιπέδα 5-ΗΤ, άρα περιορίζουν την συγκολλητικότητα Dialogues Clin Neurosci 2007; 9: 47-59

40 SSRI και έμφραγμα μυοκαρδίου Circulation 2001; 104:

41 SSRI και αιμορραγίες ανωτέρου πεπτικού BMJ 1999; 319:

42 Aσπιρίνη και αμεα Clevel Clin J Med 2001; 68:

43 Aσπιρίνη και αμεα Lancet 2002; 360:

44 Καταρράκτης πήξεως: ΝΕΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ TF VII VIIa ΚΟΥΜΑΡIΝΙΚΑ X VIIa/TF Xa -Rivaroxaban (po) -Apixaban (po) -Dabigatran (po) Προθρομβίνη ΘΡΟΜΒΙΝΗ Ινωδογόνο Ινώδες

45 Eπείγουσες εισαγωγές λόγω παρενέργειας φαρμάκου Κουμαρινικά 33.3% Iνσουλίνη 13.9% Αντιαιμοπεταλιακά 13.3% Αντιδιαβητικά 10.7% Οπιοειδή 4.8% Αντιβιωτικά 4.2% ακτυλίτιδα 3.5% Αντινεοπλασματικά 3.3% Αντιαδρενεργικά 2.9% ΑΜΕΑ/ΑΤ1 2.9% Ηρεμιστικά 2.5% Αντιεπιληπτικά 1.7% ιουρητικά 1.1% NEJM 2011; 1365:

46 ΗΑS-BLED score SCORE =low risk (<2.5%/yr) 4-9=high risk (5-20%/yr)

47 Aλληλεπιδράσεις κουμαρινικών με άλλα φάρμακα Ενίσχυση αντιπηκτικού αποτελέσματος (χωρίς μεταβολή INR) από συγχορήγηση αντιαιμοπεταλιακών Βλάβη επιθηλίου ΓΕΣ από ΜΣΑΦ Μειωμένη σύνθεση Βιτ-Κ στην εντερική χλωρίδα από αντιβιωτικά Τροποποίηση μεταβολισμού Βιτ-Κ λόγω επαγωγής ή αναστολής CYP ενζύμων Τροποποίηση μεταβολισμού Βιτ-Κ

48 Warfarin R ισομερές - ασθενής δράση - μεταβολισμός: CYP 1A2 και 3Α4 S ισομερές - ισχυρότερη δράση - μεταβολισμός: CYP 2C9 και 3Α4

49 Koυμαρινικά: μηχανισμός δράσης VKORC

50 Αλληλεπίδραση φαρμάκων με κουμαρινικά Arch Intern Med 2005; 165:

51 Παραδείγματα αλληλεπίδρασης με κουμαρινικά Φάρμακο Μηχανισμός INR Fluconazole, Αναστολή CYP 2C9 Aύξηση Amiodarone, Trimethoprim, Metronidazole Simvastatin, Gemfibrοzil Aναστολή CYP 3A4 Aύξηση Ciproxin, Clarithromycin Rifampicin, Carbamazepine Phenytoin Mειωμένη παραγωγή βιτ-κ και αναστολή CYP Eπαγωγή CYP 3A4 Πρωτεϊνική σύνδεση, επαγωγή ενζύμων Aύξηση Mείωση Αύξηση και μετά μείωση

52 Kουμαρινικά και στατίνες Πιθανότητα εμφάνισης αιμορραγίας Ανεξάρτητο από CYP 3Α4 Am J Med 2010; 123: 151 doi

53 Κουμαρινικά και καρβαμαζεπίνη Επαγωγή CYP 3Α4 Με την διακοπή καρβαμαζεπίνης, αύξηση INR Lancet 2002; 360:

54 Koυμαρινικά και παρακεταμόλη paracetamol O μεταβολίτης ΝΑPQI αναστέλλει VKD-carb και VKOR placebo Br J Clin Pharmacol 2004; 59:

55 Κουμαρινικά Πρακτικές οδηγίες για ελαχιστοποίηση κινδύνου (ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους) Μικρές αρχικές δόσεις Συχνές μετρήσεις ΙNR Προσοχή: διάρροια, πυρετός, επιδείνωση ΚΑ = ΙΝR Προσοχή σε συγχορηγούμενα φάρμακα Aσπιρίνη, ΜΣΑΦ, αντιβιωτικά PPI «Γεφυρική αγωγή» όχι πάντα αναγκαία

56 Χαρακτηριστικά νέων αντιπηκτικών (NOAC) Dabigatran (Pradaxa) Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Στόχος IIa Xa Xa Aποβολή 80% Ν 2/3 Ν, 1/3 Ηπ 25% Ν, 75% Ε Μέγ. δράση (hrs) όση 110/150 mg x2 20 mg x1 5 mg x2 όση σε ΝΑ Εργαστηριακή παρακολούθηση 110 mg x2 Oχι σε CrCl <30 15 mg σε CrCl mg σε Cr >1.5mg/dl Οχι Οχι Οχι

57 Σύνοψη των μελετών με τα νέα αντιπηκτικά Συγκριτικά με κουμαρινικά RE-LY Dabigatran 150mg/110mgx2 ROCKET-AF Rivaroxaban 20mgx1 ARISTOTLE Apixaban 5mgx2 Ισχαιμικά ΑΕΕ λιγότερα/ίδια ίδια λιγότερα Αιμορραγικά ΑΕΕ λιγότερα λιγότερα λιγότερα Μείζονες αιμορρ. ίδιες/λιγότερες ίδιες λιγότερες Αιμορρ. πεπτικού περισσότερες/ίδιες περισσότερες ίδιες

58 Dabigatran και διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Mείζονες αιμορραγίες Circulation 2011; 123:

59 Rivaroxaban και διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή σε ΟΣΣ ΑΤLAS TIMI ασθ με ΟΣΣ και διπλή ΑΑ αγωγή έλαβαν rivaroxaban 5 ή 2.5 mg ή placebo ΝΕJM 2012

60 Αύξηση δραστικότητος με ανταγωνιστές P-gp (πχ αμιωδαρόνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη)

61 Παραδείγματα αλληλεπίδρασης με Dabigatran Φάρμακο Μηχανισμός όση Ketoconazole Dronedarone Anti-HIV Aνταγωνισμός P-gp και αναστολή CYP3Α4 ΑΝΤΕΝ ΕΙΞΗ Verapamil Amiodarone Clarithromycin Aνταγωνισμός P-gp και ήπια αναστολή CYP3A4 Aνταγωνισμός P-gp και αναστολή CYP3A4 MEIΩΣΗ δόσης και σύγχρονη χορήγηση ΜΕΙΩΣΗ δόσης αν συντρέχει και άλλος λόγος Rifampicin, Carbamazepine Phenytoin Eπαγωγή P-g και CYP 3A4 ΑΝΤΕΝ ΕΙΞΗ

62 Αύξηση δραστικότητος με αναστολείς CYP3A4 (πχ ketokonazole, clarithromycin) Μείωση δραστικότητος με επαγωγείς CYP 3A4 (πχ rifampicin, carbazapepine, phenytoin) Αύξηση δραστικότητος με ανταγωνιστές P-gp

63 Παραδείγματα αλληλεπίδρασης με Rivaroxaban Φάρμακο Μηχανισμός όση Ketoconazole Aνταγωνισμός P-gp ΑΝΤΕΝ ΕΙΞΗ Anti-HIV και αναστολή CYP3Α4 Verapamil Diltiazem Clarithromycin Aνταγωνισμός P-gp και ήπια αναστολή CYP3A4 Aνταγωνισμός P-gp και αναστολή CYP3A4 ΠΡΟΣΟΧΗ αν CrCl <50ml/min ΜΕΙΩΣΗ δόσης αν συντρέχει και άλλος λόγος Amiodarone Aνταγωνισμός P-gp ΠΡΟΣΟΧΗ αν CrCl <50ml/min Rifampicin, Carbamazepine Phenytoin Eπαγωγή P-g και CYP 3A4 ΠΡΟΣΟΧΗ

64 Αύξηση δραστικότητος με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 και P-gp Μείωση δραστικότητος με ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4 και P-gp

65 Παραδείγματα αλληλεπίδρασης με Apixaban Φάρμακο Μηχανισμός όση Ketoconazole Aνταγωνισμός P-gp ΑΝΤΕΝ ΕΙΞΗ Anti-HIV και αναστολή CYP3Α4 Diltiazem Aνταγωνισμός P-gp και ήπια αναστολή CYP3A4 ΜΕΙΩΣΗ δόσης αν συντρέχει και άλλος λόγος Rifampicin, Carbamazepine Phenytoin Eπαγωγή P-g και CYP 3A4 ΑΝΤΕΝ ΕΙΞΗ

67 Γενικό συμπέρασμα Μην εμπιστεύεστε την μνήμη σας!

Σχετικά έγγραφα

ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ- ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ

ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ- ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ Αθανάσιος Καπετανόπουλος, FACC, FESC, FSCAI Επεμβατικός Καρδιολόγος EUROMEDICA-Γενική Κλινική Θεσσαλονίκης Κολπική μαρμαρυγή και ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό 4-5