Λιπιδαιμικε ς παρα μετροι πε ρα των κλασικω ν: ApoB, ApoA, Lp(a), HPLA2 Γεω ργιος Σ. Γκουμα ς MD, PhD, FESC

Transcript

1 Λιπιδαιμικε ς παρα μετροι πε ρα των κλασικω ν: ApoB, ApoA, Lp(a), HPLA2 Γεω ργιος Σ. Γκουμα ς MD, PhD, FESC Αν. Διευθυντής Β Καρδιολογικής Κλινικής, Ευρωκλινική Αθηνω ν

2

3

4 Residual risk after statin treatment in major intervention trials ASCOT-LLA PROSPER HPS WOSCOPS LIPID CARE AFCAPS/TexCAPS 4S CARDS Kastelein JJP, Risk reduction (%) Risk of primary event (%) Residual risk December 2005

5 Apolipoproteins A and B Από τεχνική α ποψη, υπα ρχουν πλεονεκτήματα για τον προσδιορισμό της apo B και apo A1. Υπα ρχουν καλε ςανοσοχημικε ς με θοδοι και γινονται εύκολα σε συμβατικούς αυτοαναλυτε ς. Η αναλυτική επίδοση είναι καλή. Η δοκιμασία δεν απαιτεί συνθήκες νηστείας και δεν είναι ευαίσθητη σε μετρίως υψηλα επίπεδα TG.

6 Apolipoprotein B Η Apo B είναι η κύρια απολιποπρωτεΐνη των αθηρογόνων λιποπρωτεϊνω ν VLDL, IDL και LDL. Η συγκε ντρωση της Αρο Β οδηγεί σε μια καλή εκτίμηση του αριθμού αυτω ν των σωματιδίων στο πλα σμα. Αυτό ε χει ιδιαίτερη σημασία στην περίπτωση των υψηλω ν συγκεντρω σεων των μικρω ν πυκνω ν σωματιδίων LDL.

7 Mixed Hyperlipidemia

8 «Φυσιολογικα " LDL-C επίπεδα σε α τομα με Σακχαρω δη Διαβήτη ή Μεταβολικό Σύνδρομο(MS) μπορεί να είναι παραπλανητικα No diabetes LDL particles Normal LDL-C level Diabetes LDL particles Normal LDL-C level, however: Number of LDL particles Concentration of apob Small, dense LDL with more apob apob LDL-C Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7: ; Austin MA et al JAMA 1988;260: ; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:

9 «Φυσιολογικα " LDL-C επίπεδα σε α τομα με Σακχαρω δη Διαβήτη ή Μεταβολικό Σύνδρομο(MS) μπορεί να είναι παραπλανητικα No diabetes LDL particles Normal LDL-C level Lower CHD risk Diabetes LDL particles Normal LDL-C level, however: Number of LDL particles Concentration of apob Higher Small, dense LDL with more apob apob LDL-C Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7: ; Austin MA et al JAMA 1988;260: ; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:

10 Apolipoprotein B Αποδείχθηκε σε δια φορες προοπτικε ς μελε τες ότι η Αρο Β είναι εξ ίσου καλή με την LDL-C στην πρόβλεψη κινδύνου. Σε κλινικε ς μελε τες στατινω ν ηapo B δεν ε χει εκτιμηθεί ως πρωταρχικός στόχος της θεραπείας, αλλα αρκετε ς εκ των υστε ρων αναλύσεις αυτω ν των μελετω ν δείχνουν ότι η apo B μπορεί να είναι όχι μόνο ε νας δείκτης κινδύνου, αλλα και ε νας καλύτερος στόχος θεραπείας από ό, τι είναι η LDL-C.

11 απολιποπρωτεΐνη B; σημαντικα μειονεκτήματα Δεν περιλαμβα νεται σε αλγόριθμους για τον υπολογισμό κινδύνου σε παγκόσμιο επίπεδο Δεν ε χει χρησιμοποιηθεί ως προ-καθορισμε νος στόχος θεραπείας σε ελεγχόμενες μελε τες.

12 Apoliprotein A1 Αρο Α1 είναι η κύρια πρωτεΐνη της HDL και παρε χει μια καλή εκτίμηση της συγκε ντρωσης HDL. Κα θε σωματίδιο HDL μπορεί να ε χει αρκετα μόρια apo Α1. Τιμε ς στο πλα σμα apo A1 120 mg / dl για τους α νδρες και 140 mg / dl για τις γυναίκες αντιστοιχούν περίπου στα χαμηλα όρια της HDL-C.

13 Apolipoprotein B/apolipoprotein A1 ratio Η αναλογία μεταξύ apo Β και αρο Α1 ε χει χρησιμοποιηθεί σε μεγα λες προοπτικε ς μελε τες ως δείκτης κινδύνου.

14 INTERHEART study

15 INTERHEART study

16 INTERHEART study

17

18

19 Lp (a) αποτελείται από ε να πλούσιο σε χοληστερόλη σωματίδιο LDL με ε να μόριο της αρο Β-100 και ε να μόριο του αρο (a) Nordestgaard B G et al. Eur Heart J 2010;eurheartj.ehq386

20 Lp (a) αποτελείται από ε να πλούσιο σε χοληστερόλη σωματίδιο LDL με ε να μόριο της αρο Β-100 και ε να μόριο του αρο (a) Nordestgaard B G et al. Eur Heart J 2010;eurheartj.ehq386

21 Lp(a) και παθογε νεση της αγγειακής νόσου με σω προθρομβωτικής / αντι-ινωδολυτικής δρα σης καθότι η απολιποπρωτεΐνη (a) ε χει δομική ομολογία με το πλασμινογόνο και την πλασμίνη αλλα δεν ε χει ινωδολυτική δραστηριότητα και με σω επιταχυνόμενης αθηρογε νεσης, πού είναι αποτε λεσμα της εναπόθεσης στον ε σω χιτω να της Lp (a) χοληστερόλης

22 Typical distributions of lipoprotein(a) levels in the general population N~3000 N~3000 Περίπου 20% των ανθρω πων πιστεύεται ότι ε χουν πλα σμα Lp (a) επίπεδα πα νω από 50 mg / dl ΓΚΟΥΜΑΣ Nordestgaard Γ. B G et al. Eur Heart J 2010;eurheartj.ehq386

23 Lipoprotein(a) levels Υπα ρχουν αρκετε ς με θοδοι προσδιορισμού της Lp (a), αλλα απαιτείται τυποποίηση των προσδιορισμω ν καθω ς και χρήση δοκιμασιω ν που είναι size-insensitive Lp (a) εκφρα ζεται γενικα ως σύνολο της μα ζας της Lp (a). Ωστόσο, συνιστα ται να εκφρα ζεται ως mmol / L (ή mg / dl) της Lp (a) πρωτεΐνης.

24 Προσδιοριστικοί παρα γοντες των επιπε δων της Lp (a) μεγα λη διακύμανση μεταξύ των ατόμων, αλλα σταθερα με σα στο ίδιο το α τομο. 12% υψηλότερη στις γυναίκες από τους α νδρες Η σωματική α σκηση και η δίαιτα δεν ε χει καμία επίπτωση επηρεα ζεται από τις ορμόνες, το ήπαρ και νεφρική ανεπα ρκεια Κατανα λωση αλκοόλ μπορεί να μειω σει την Lp (a) Κυρίως προσδιορίζεται γενετικα ανα λογα με τον γονότυπο της Αρο (a) Apo (a) κατανομε ς γονότυπου ποικίλλουν σε μεγα λο βαθμό μεταξύ των πληθυσμω ν Λευκοί, Κινε ζοι, Ια πωνες - κυρίως χαμηλα επίπεδα Ισπανικής καταγωγής - ενδια μεσα επίπεδα Αφρικανοί - υψηλότερα επίπεδα

25 Lipoprotein(a) Levels, U/L Elevated Lp(a) Levels In Patients with Hypothyroidism Patients With Mild Thyroid P<.005 Αυξημε να επίπεδα λιποπρωτεΐνης (a) συνδε ονται με αυξημε νο κίνδυνο ανα πτυξης στεφανιαίας νόσου και εμφα νιση Μυοκαρδιακού εμφρα γματος Οι ασθενείς με ήπια ανεπα ρκεια του θυρεοειδούς ε χουν υψηλότερα επίπεδα λιποπρωτεΐνης (a), η οποία αυξα νει τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου Failure Control Group* PROCAM. Lipoprotein(a) and cardiovascular risk. Kung AW, et al. Clin Endocrinol. 1995;43:

26 Lipoprotein(a), LDL Levels and Cardiovascular Disease ΓΚΟΥΜΑΣ Suk Danik, Γ. J. et al. JAMA 2006;296:

27 Risk ratio and 95% CI (log scale) Risk ratios of coronary heart disease by quantiles of usual lipoprotein(a) levels. Usual Lp(a) (mg/dl) Geometric mean (log scale) (A) Adjustment for age and sex only. (B) Further adjustment for systolic blood pressure, smoking status, history of diabetes, body mass index, and total cholesterol. Nordestgaard B G et al. Eur Heart J 2010

28 Lp (a): Consensus Paper by the European Atherosclerosis Society

29 Lp (a) και κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου Αυξημε να επίπεδα Lp (a) επίπεδα σχετίζονται με αυξημε νο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Αυτή η σχε ση είναι συνεχής χωρίς κατω τατο όριο και δεν εξαρτα ται από τα υψηλα επίπεδα της LDL ή της εκτος της -HDL χοληστερόλης, ή από την παρουσία η μη α λλων καρδιαγγειακω ν παραγόντων κινδύνου Nordestgaard B G et al. Eur Heart J 2010

30 Recommendations: Lp(a) measurement Lp(a) should be measured once in all subjects at intermediate or high risk of CVD/CHD 3% 10-year risk of fatal CVD according to the European guidelines 10% 10-year risk of fatal and/or non-fatal CHD according to the US guidelines who present with premature CVD familial hypercholesterolemia a family history of premature CVD and/or elevated Lp(a) recurrent CVD despite statin treatment Nordestgaard B G et al. Eur Heart J 2010

31 Συστα σεις για με τρηση της Lp (a) ΑΤΟΜΑ με: πρόωρη καρδιαγγειακή νόσο οικογενή υπερχοληστερολαιμία οικογενειακό ιστορικό πρόωρης CVD και / ή αυξημε να επίπεδα Lp (a) επαναλαμβανόμενες CVD παρα η θεραπεία με στατίνες Nordestgaard B G et al. Eur Heart J 2010

32 Desirable levels for LDL-cholesterol and Lp(a) levels in the fasting or non-fasting state Nordestgaard B G et al. Eur Heart J 2010

33

34 Τροποποίηση των επιπε δων της Lp (a) Lp (a) είναι δεν μεταβα λλεται εύκολα ούτε με την αλλαγή του τρόπου ζωής ούτε και με φαρμακευτική παρε μβαση Οι στατίνες σταθερα και με τρια μειω νουν την αυξημε νη Lp (a) σε ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή hypercholesterolaemia

35 Επίδρασητης νιασίνης στα επίπεδα της Lp (a) Η Νιασίνη μειω νει τα επίπεδα την Lp (a) κατα 30-40% σε ε να δοσο-εξαρτω μενο τρόπο [1-3g / d] Επιπλε ον, ασκεί α λλες πιθανε ς ευεργετικε ς επιδρα σεις σε χοληστερόλη LDL ολική χοληστερόλη Τριγλυκερίδια Υπόλοιπο χοληστερόλη HDL χοληστερόλη Chapman MJ et al. Pharmacol Ther 2010;126:314-45

36 Άλλες ισχυρε ς θεραπείες για τη μείωση της Lp (a) Αναστολείς της CETP (anacetrapib) Antisense ολιγονουκλεοτίδες(mipomersen) Ανα λογα ορμόνης Θυρεοειδούς LDL-πλασμαφαίρεση PCSK6

37 Lp-PLA 2 is highly expressed in carotid plaques Atik B, et al. PLoS ONE 2010; 5: e11026

38 The role of Lp-PLA 2 in Atherosclerosis LUMEN Oxidized LDL INTIMA MEDIA

39 The role of Lp-PLA 2 in Atherosclerosis LUMEN Oxidized LDL INTIMA MEDIA Adhesion molecules Lp-PLA 2 Lyso-PC OxFA

40 The role of Lp-PLA 2 in Atherosclerosis LUMEN Oxidized LDL INTIMA MEDIA Adhesion molecules Lp-PLA 2 Lyso-PC OxFA Monocytes Cytokines Macrophage Plaque formation Foam cell

41 Contrasting histopathologic characteristics of a stable versus ruptured plaque Stable plaque Low Lp-PLA 2 content Ruptured plaque High Lp-PLA 2 content Corson MA, et al. Am J Cardiol 2008;101[suppl]:41F 50F

42 2000 Circulation, 2004 Circulation, 2006 Circulation, 2004 JACC, 2008

43 Tsimikas S, et al. European Heart Journal (2009) 30,

44 Elevated Lp-PLA 2 is consistently associated with a doubling of risk for CVD

45 ARIC Study: Lp-PLA 2 Increases Risk of Ischemic Stroke at All Levels of Blood Pressure R isk R atios for Ischemic S troke B ased on Lp-P LA 2 Level and S B P * ** < 113 m m Hg m m Hg > 130 m m Hg Tertile of S ys tolic B lood Pres s ure *p=0.03, **p< 0.005, p< vs. Lp-PL A 2 below median Lp-PL A 2 Level: High (above median) Low (below median) LDL-C C in s troke c as es 136 LDL-C C in matc hed c ontrols 132 No s ignific ant differenc e. Gorelick et al. Am J Cardiol Supplement 2008

46 Lp-PLA2 activity (nmol/ml/min Lp-PLA2 activity (nmol/ml/min) Τα επίπεδα της Lp-PLA 2 συσχετίζονται με αυτα των sdldl P A F-A H a c tiv ity (n m o l/m l/m in P A F-A H a ctivity (n m o l/m l/m in ) r= p = r= p= r= -0.32, P<0.001 sd L D L -C m ass (m g /d l) sdldl-c mass (mg/dl) m LDL particle size (A ) Mean LDL particle size (A) r=0.36, P<0.001 Gazi I, et al. Clinical Chemistry 2005; 51:

47 High Lp-PLA 2 Activity Adds to CV Risk Associated with the Metabolic Syndrome in the Malmö Study

48

49

50 Ασθενείς υποψήφιοι για με τρηση Lp-PLA 2 1. Άτομα με σου κινδύνου με 2 παρα γοντες κινδύνου, ή μεταβολικό σύνδρομο ή ε ναν μόνο παρα γοντα κινδύνου, όπως το κα πνισμα ή ηλικία > Υψηλού κινδύνου ασθενείς σε θεραπεία για να ερευνηθεί αν η πλα κα τους παραμε νει ευα λωτη 3. Στη περίπτωση οριακω ν επιπε δων λιπιδίων, πχ με LDL 131 ή HDL Στη περίπτωση υγιω ν ατόμων με οριακή υπε ρταση. Ο κίνδυνος για εγκεφαλικό μπορεί να είναι φορε ς μεγαλύτερος από τον κίνδυνο που διατρε χουν όσοι ε χουν χαμηλή πίεση και χαμηλή Lp-PLA 2

51 Τα υπολιπιδαιμικα φα ρμακα μειω νουν τα επίπεδα της Lp-PLA 2 στο πλα σμα P ercent reduction in Lp-P LA 2 0% -10% -20% -30% -40% -50% -60% Omega 3FA 1-13% Ezetimibe 2-18% Tsimihodimos et al, ATVB 2002; 22: Tsimihodimos et al, JLR 2003; 44: Average Niacin + Fenofibrate 2,5 Statin 2-5 Statin 6-29% -29% S tatin Niacin Added To S tatin -53% Saougos VG, et al. ATVB 2007.