STEROIDI U TERAPIJI STEROIDI

Transcript

1 STERIDI U TERPIJI STERIDI BILJNG I ŽIVTINJSKG PREKL GRČKI: STERES (ČVRST), STER (LJ) PRIRDNI PRIZVDI STERIDNE STRUKTURE: RMNI, KRDITNIČNI GLIKZIDI, STERLI (LESTERL), ŽUČNE KISELINE, SPGENINI, NTIBITII I STERIDNI LKLIDI. SINTETSK JEDINJENJ STERIDNE STRUKTURE KJ IMJU TERPIJSKI ZNČJ: ESTRGENI, PRGESTINI, NDRGENI, NBLII, NTIKNIPIJENSI, MINERLKRTIKIDI, GLUKKRTIKIDI, STERIDNI NTIRMNI I STERIDNI NTIINFLMTRNI LEKVI. MLE PRMENE U EMIJSKJ STRUKTURI STERID DJU PRIZVDE S RZLIČITIM FIZILŠKIM I FRMKLŠKIM EFEKTIM.

2 STLI LEKVI STERIDNE STRUKTURE DIURETII LDKTN KRDITNII VITMINI (VITMINI D I PRVITMINI D) NTIBITII (FUZIDINSK KISELIN) ŽUČNE SLI B D TETRIKLIČNI SISTEM B D ,B IS ili TRNS B, TRNS,D TRNS

3 STEREEMIJ STERID PTIČK IZMERIJ KNFRMIN IZMERIJ GEMETRIJSK IZMERIJ IZMERIJ SUPSTITUENT a e β α EKVTRIJLN RIJENTISN GRUP PDLEŽE BRŽJ IDRLIZI I ESTERIFIKIJI EKVTRIJLN LKLN GRUP SE TEŽE KSIDIŠE D DGVRJUĆE KSIJLNE GRUPE EKVTRIJLN LKLN GRUP SE U RMTGRFIJI JČE DSRBUJE (PREČIŠĆVNJE I RZDVJNJE STERID)

4 B B α,β α,α β,β TRNS IS a e e,e,a,a TRNS e,a,a,e IS više 3 kcal/mol B D,B - IS ili TRNS B, - TRNS,D - TRNS 5α i 5β 8β i 9α 13β i 14α 8β, 9α, 10β, 13β, 14α

5 8β, 9α, 13β, 14α 10β B TRNS 5 5α SERIJ B D B IS 5β SERIJ B D 8β, 9α, 10β, 13β, 14α uslov! NMENKLTUR STERID PREM SNVNIM IKLIČNIM UGLJVDNIIM 17 STERN 18 ESTRN 19 NDRSTN 1 PREGNN 5α, 5β 5α, 5β 5α, 5β 5α, 5β B D STERN ESTRN

6 B D α, 5β 19 NDRSTN D 1 PREGNN B 5α, 5β 4 LN 7 LESTN (holesterol) 8 ERGSTN (ergosterol) STERIDNI UGLJVDNII

7 X = Y = ili supstituent X = α (0S) Y = β (0R) B 1 Y X D D D 0α-hidroksi... PSLUTNI (R i S) 0α-dehidro... 0α-RIJENTISNI SUPSTITUENTI USLVLJVJU 0S KNFIGURIJU 0β-RIJENTISNI SUPSTITUENTI USLVLJVJU 0R KNFIGURIJU DERIVTI NSTLI MDIFIKIJM SNVNI UGLJVDNIK ILI UVĐENJEM SUPSTITUENT ESTR-1,3,5(10)-TRIEN NDRST-4-EN /4-NDRSTEN/

8 ZNČVNJE FUNKINLNI GRUP P R E F I K S - I S P R E D I Z S U F I K S PREFIKS SNVNI STERIDNI SUFIKS UGLJVDNIK ESTRN NDRSTN PREGNN PREFIKS LGEN, LKIL GRUP, NITR GRUP UVEK! PRIRITET K IM VIŠE GRUP JEDN IDE U SUFIKS STLE U PREFIKS KK SE DREĐUJE PRIRITET?

9 RED PDNJ PRIRITET SUPSTITUENT ZNČENI U SUFIKSU KISELIN R LKTN ESTR R R' LDEID R KETN R LKL R' R MIN R N ETR R R' PREFIKS F.G. SUFIKS IDRKSI- R -L KS- KS- MIN- LKKSI- R R R' R N R R' -L -N -MIN -ETR METKSI- -METILETR

10 PRIMER: B D IUP: ESTR-1,3,5(10)-TRIEN-3,17β-DIL GENERIČK (INN) IME ESTRDIL NDRSTN ( 19 ) 17β-IDRKSI-NDRST-4-EN-3-N TESTSTERN

11 PREGN-4-EN-3,0-DIN PRGESTERN STEREEMIJSKE MDIFIKIJE TESTSTERN ENT-TESTSTERN 8α, 9β, 10α, 13α, 14β i 17α- KNFIGURIJ

12 EPI R REL(+) i REL(-) NEPZNT (ξ) SKRĆENJE NIZ ILI IKLUS NR PLŽJ ILI 19-NR IKLUS -NR D B NR-5α-NDRSTN TESTSTERN 19-NR-TESTSTERN

13 a B D D-M-5α-NDRSTN SE TVRNJE PRSTEN B STERIDNI RMNI REGULIJ VITLNI FIZILŠKI I BIEMIJSKI FUNKIJ ISTLŠKI VISK DIFERENIRNI ĆELIJ I TKIV PDEL N SNVU PRIMRNE FIZILŠKE ULGE U RGNIZMU: STERIDNI PLNI RMNI (MUŠKI i ŽENSKI) RMNI KRE NDBUBREG PLNI RMNI SE STVRJU U PLNIM ENDKRINIM ŽLEZDM (GNDM) I U ZNTN MNJJ KLIČINI U KRI NDBUBREG. BISINTEZ STERIDNI RMN U RGNIZMU SE VRŠI IZ LESTERL, DK SE INDUSTRIJSK PRIZVDNJ STERIDNI RMN VRŠI IZ STERL BILJNG ILI ŽIVTINJSKG PREKL.

14 BISINTEZ 3 olesterol a co 3 c, d 3 j, k, l Pregnenolon Progesteron ldosteron a) odvajanje bočnog lanca b) 17α hidroksilaza b 3 c, d 3 j, l c) 5-en-3β-hidroksisteroid dehidrogenaza d) 3-oksosteroid-4,5-izomeraza 17a-idroksipregnenolon e 3 c, d 17a-Progesteron g idrokortizon 3 e) 17,0-liaza f) 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza g) aromataza Dehidroepiandrosteron ndrostendion Estron h) estradiol dehidrogenaza 3 f h 3 i) 5α-reduktaza i g 5a-Dihidrotestosteron Testosteron Estradiol ESTRGENI RMNI (FENL STERIDI) U REPRDUKTIVNJ FZI ŽENE - U JJNIIM, U TKU MENPUZE - U PTKŽNM MSNM TKIVU KD MUŠKR - U KRI NDBUBREG PRIMRN ULG: DIFERENIJIJ I RST ŽENSKI PLNI RGN RZVJ SEKUNDRNI PLNI KRKTERISTIK ŽEN U EKSTRGENITLNIM STRUKTURM UTIJ N RESRPIJU KLIJUM, STIMULIJ BISINTEZE KLITNIN, BRJ REEPTR Z VITMIN D N STEKLSTIM MK DEJSTV (RETENIJ SLI I VDE) I BLG NBLIČK DEJSTV KNENTRIJ DL U PLZMI TENDENIJ KRVI D KGULIŠE

15 B D ESTRDIL estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol STRUKTURNE KRKTERISTIKE ESTRGEN: DERIVTI ESTRN, RMTIČN IKLUS PRISUSTV FENLNE GRUPE U PLŽJU 3 FENLN GRUP - DGVRN Z RSTVRLJIVST U BZM I NESTBILNST ESTRGENI REEPTRI - U JEDRU ĆELIJ DV PDTIP: ER α - U REPRDUKTIVNIM RGNIM I U MLEČNIM ŽLEZDM KD ŽEN ER β - U ENDTELU KRVNI SUDV, KSTIM I TKIVU PRSTTE KD MUŠKR ESTRDIL IM ISTI FINITET Z B REEPTR

16 ESTRGENI REEPTR (ER) N-terminalni deo -terminalni deo DNK - vezivno mesto (DBD) Ligand - vezivno mesto (LBD) LBD Ligand DNK DBD REEPTR D B 0,86 nm

17 EFEKTI EGZGENG ESTRGEN ZVISE D STEPEN PLNE ZRELSTI: PRIMRNI IPGNDIZM: STIMULIJ I ISPLJVNJE SEKUNDRNI PLNI DLIK I UBRZVNJE RST DRSLI S PRIMRNM MENREJM: IKLIČN PRIMEN S PRGESTERNM VEŠTČKI IKLUS PLN ZRELE ŽENE: KNTREPIJ MENPUZ: SUPSTITUIN TERPIJ ESTRGENIM estradiol-dehidrogenaza ESTRDIL 1,3,5(10)-estratrien-3,17ß-diol ESTRN 3-hidroksi-1,3,5(10)-estratrien-17-on 16 α- hidroksilaza 16 α- hidroksilaza estradiol-dehidrogenaza ESTRIL estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol 16 α- IDRKSIESTRN

18 R R = ili Estrogen /4-hidroksilaza ESTRGEN Estrogen /4-hidroksilaza R R -hidroksiestrogen MT R 4-hidroksiestrogen MT R 3 -metoksiestrogen 4-metoksiestrogen ESTRI ESTRDIL: ESTRDIL-3-BENZT ESTRDIL-3,17β-DIPRPINT ESTRDIL-17β-IKLPENTILPRPINT ( 17β-IPINT) PR DRUG - stabilnost - depo dejstvo U BLIKU STERILNI ULJNI INJEKINI RSTVR (i.m.), EKSIPIJENSI (RSTVRČI) SU RZLIČIT EMIJSKI MDIFIKVN PRIRDN ULJ: NEUTRLISN MSLINV ULJE, IDRGENVN RIINUSV ULJE.

19 KNJUGVNI ESTRGENI Na-SLI SULFTNI ESTR ESTRN, EKVILIN I EKVILENIN Na S Na-estronsulfat Na S Na-ekvilinsulfat ekvilin: 3-hidroksi-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on Na S Na-ekvileninsulfat ekvilenin: 3-hidroksi-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on PLUSINTETSKI ESTRGENI u 3 VEĆ STBILNST PREPRTI Z RLNU PRIMENU R U SSTV RLNI NTIKNIPIJENS (PER S), KRISTE SE I U RMNSKJ SUPSTITUINJ TERPIJI I TRETIRNJU SIMPTM MENPUZE

20 17 R R = - 17α-metilestradiol 17α-etinilestradiol 3 MESTRNL KVINESTRL SINTETSKI ESTRGENI: ESTRGENI NESTERIDNE STRUKTURE Sintetski estrogeni su derivati (E)-α,β-dietilstilben-4,4'-diola (TRNS - DIETILSTILBESTRL). STILBEN (difeniletilen) 5 5 E-TRNS 3,4-bis-(4-hidroksifenil)-3-heksen DIETILSTILBESTRL-DES

21 10,3 Estradiol DES 5 6 1, DIENESTRL 3,4-bis-(p-hidroksifenil)-,4-heksadien MNJE RIGIDN D DIETILSTILBESTRL

22 SR ESTRGEN rastojanje između (3 i 17) 10,3-1,1 Å značajno veći afinitet za ER (11β-metoksi ili etil) uklanjanje kiseonika iz pol. 3 ili 17 ili 17α grupa (EPI) redukcija aktivnosti USLV za estrogenu aktivnost redukcija aktivnosti D uvođenje grupa - redukuje aktivnost 17α-etinil ili 17α-vinil povećanje aktivnosti D-M značajno smanjenje aktivnosti NTGNISTI ESTRGEN androgeni i progestageni prirodni steroidni hormoni sa antiestrogenom aktivnošću 1. dejstvo na nivou receptora (blokada efekta estrogena na receptorima). dejstvo na biosintezu estrogena (npr. inhibitori aromataze) nesteroidne strukture (trifeniletilenska struktura ili aminoetarski derivati stilbena) TERPIJ NEKI BLIK RMN-ZVISNI KRINM STIMULTRI VULIJE (BLKD INIBIIJE ESTRDIL N SEKREIJU L I FS) LEČENJE SIMPTM PSTMENPUZLNG SINDRM

23 DERIVTI TRIFENILETILEN (aminoetarski DERIVTI STILBEN) 5 TRNS 5 N 5 IS N 5 l l E ENKLMIFEN NTIESTRGEN Z KLMIFEN, ZUKLMIFEN ESTRGEN KLMIFEN (ITRT) -[4-(-hloro-1,-difenil-etenil) fenoksi]-n,n-dietiletanamin INDUKUJE VULIJU I STIMULIŠE SPERMTGENEZU TMKSIFEN (ITRT) Z NTIESTRGEN (citratna so), E ESTRGEN (nečistoća, max 0,5 %) N 3 Z [4-(1,-difenilbutenil)fenoksi]-N,N-dimetiletanamin

24 N YP34 N-demetiltamoksifen TMKSIFEN N YPD6 4-hidroksitamoksifen N TREMIFEN N l YP34 l N-demetiltoremifen TREMIFEN l spemifen

25 N 1 1' 4' ' 3' DRLKSIFEN-3-hidroksitamoksifen (polaran), (E)-izomer je antagonista estrogenih receptora i koristi se kao hormonski antineoplastik SERMs- SELEKTIVNI MDULTR ESTRGENI REEPTR N RLKSIFEN S DERIVT BENZTIFEN SELEKTIVNI INIBITR GNIST JE ESTRGENI REEPTR LKLIZVNI U KSTIM I KRDIVSKULRNM SISTEMU. NTGNIST JE ESTRGENI REEPTR DJKE I REPRDUKTIVNI RGN ŽENE.

26 INIBITRI ENZIM RMTZE aromataza ndrostendion Estron aromataza Testosteron Estradiol NESTERIDNI INIBITRI RMTZE N N N GLUTETIMID MINGLUTETIMID ( NTIKNVULZIV ) 3-(4-aminofenil)-3-etil-,6-piperidindion INIBIR KNVERZIJU LESTERL U PREGNENLN

27 VEĆI STEPEN SELEKTIVNSTI I FINITET PREM RMTZI INIBIIJ ENZIM JE REVERZIBILN I KMPETITIVN N N N N N N N N N N 3 LETRZL NSTRZL NTIMIKTII IZ GRUPE ZL (MIKNZL, KLTRIMZL I KETKNZL) ISPLJVJU I INIBITRNU KTIVNST PREM RMTZI! STERIDNI INIBITRI RMTZE DIZJNIRNI PREM STRUKTURI PRIRDNG SUPSTRT ENZIM RMTZE NDRSTENDIN SPREČVJU VEZIVNJE NDRSTENDIN Z KTIVNI ENTR ENZIM RMTZE PREM MENIZMU DEJSTV: REVERZIBILNI I KMPETITIVNI INIBITRI PSEUDREVERZIBILNI INIBITRI IREVERZIBILNI, PRETDN ENZIMM KTIVIRNI INIBITRI RMTZE

28 REVERZIBILNI I KMPETITIVNI INIBITRI S I 7α-[(4 -jodofenil)tio]androsta-4-en-3,17-dion EFIKSNI SM DK SE DRŽV EFEKTIVN KNENTRIJ LEK U PLZMI PSEUDREVERZIBILNI INIBITRI 3 S 19-(metiltio)-androsta-4-en-3,17-dion Spora razgradnja kompleksa lek-enzim!

29 IREVERZIBILNI, PRETDN ENZIMM KTIVIRNI INIBITRI RMTZE FRMESTN SUIIDNI IREVERZIBILNI INIBITRI, IMJU DUGTRJN EFEKT U IN VIV USLVIM - SVE DK SE NE BISINTETIŠU NVE KLIČINE ENZIM S N 4-IDRKSINDRSTENDIN FRMESTN 7α-MINFENILTI- NDRSTENDIN NDRSTENDIN S N 10β-PRPINILNDRSTENDIN 7α-MINFENILTINDRSTENDIENDIN

30 NDRGENI RMNI ključna fiziološka uloga u muškom fenotipu primarne muške osobine diferencijacija i rast muških polnih organa, početak i regulacija spermatogeneze, kontrola muškog seksualnog ponašanja razvoj sekundarnih polnih karakteristika muškarca u ekstragenitalnim strukturama (mišići, kosti, kosa, glas, koža, masno tkivo) anabolička aktivnost D 5 B 3-N-4-EN 17β-ol NDRSTN ( 19 ) TESTSTERN, 1:1 17β-IDRKSI-NDRST-4-EN-3-N INDIKIJE: MUŠKI KLIMKS, LEČENJE NEPLDNSTI, IPGNDIZM, PRBLEM S PTENIJM, DISFUNKIJ TESTIS I U VIDU NBLIČKI SREDSTV

31 NDRGENI REEPTR (R) N-terminalni deo -terminalni deo DNK vezivno mesto (DBD) Ligand vezivno mesto (LBD) LBD Ligand DNK DBD Testosteron R u mišićima, kostima, mozgu i koštanoj srži DT R u genitalijama, prostati, koži i folikulima dlaka NDRGENI REEPTR ndrogen Jedro ndrogeni receptor Genska transkripcija itoplazma DNK

32 METBLIZM TESTSTERN 5α-reduktaze TESTSTERN 5α-DT (STNLN) BILŠKI KTIVN 17β-hidroksi- 5α-androstan-3-on METBLIZM TESTSTERN 3 3 Testosteron 3 17β-DEIDRGENZE 3 D B 4-NDRSTENDIN B B B 3α, 5α 3α, 5β 3β, 5α 5α:5β = 1: 5α-NDR STER N (10% K TIVNSTI) 5β-ETIL NL N Neakt. EPINDR STER N TESTSTERN - isključivo u obliku uljanih injekcionih rastvora, brzo metaboliše enzimima digestivnog trakta i prvim prolazom kroz jetru

33 METBLIZM NDRGEN glukuronid glukuronid UGT ndrostandiol UGT 3α SD 17β SD 3α SD UGT 5 α Dihidrotestosteron (DT) 5α ndrostandion ndrosteron glukuronid 5α reduktaza 5α reduktaza 17β SD 3α SD UGT Testosteron P450 ndrostendion Etioholanolon glukuronid romataza Estradiol β - ESTRI -17β-PRPINT - 17β-IPINT (ciklopentilpropionat) - ENNTT (7) - TESTSTERN UNDEKNT (per os) - BIS ESTRI supstituciona terapija estri otporniji prema metaboličkim reakcijama; produženo dejstvo /prodrug/ ESTRI METNDRIL

34 PLUSINTETSKI (derivati 17α alkiltestosterona) (IZRŽENIJ NBLIČK U DNSU N NDRGENU KT.) per-os 17α-METILTESTSTERN F FLUKSIMESTERN (1:1 1:) SR NDRGEN izmena veličine prstena ili eliminacija androgene i anaboličke aktivnosti 17β - aktivnost 17β-estar parenteralna aktivnost 3-keto ili 3α - androgena aktivnost α-R (alkil) per-os aktivnost produženje 17α-alkil lanca aktivnost 5β- bez aktivnosti

35 NBLII pozitivni bilans azota smanjeni katabolizam i povećani anabolizam proteina u muškim seksualnim organima i mišićima testosteron uzrokuje retenciju azota povećanjem sinteze proteina i mišićne mase hipertrofija mišićnih vlakana (povećanje ćelija), a ne hiperplazija (proliferacija) dejstva anabolika slična delovanju androgena (nemogućno potpuno odvajanje aktivnosti) INDIKIJE NEŽELJENI EFEKTI supstituciona terapija androgenima (indukcija muškog puberteta, hipogonadizam, stimulacija rasta kostiju, posle velikih hirurških zahvata, trošenje mišića kod pacijenata sa kancerom i uznapredovalom IV infekcijom) posledice kod oba pola: rizik od koronarnih bolesti, agresija i antisocijalno ponašanje, holesterola (ateroskleroza), oštećenje jetre muškaraci: sterilitet i impotencija, hipertrofija prostate, ćelavost, ginekomastija žene: izostanak ovulacije i menstruacije, brada, grub glas, maljavost

36 SR NBLIK eliminacija (19) aktivnost estar parenteralna aktivnost izosterna zamena sa aktivnost povećanje planarnosti i elektronske gustine u aktivnost 17α-alkil per os aktivnost supstitucija X (pol. 4 i 9) aktivnost,3 heterociklus aktivnost 5α - reduktaza aktivnost NBLII 1) DERIVTI 5α-NDRSTN ) DERIVTI 17α-LKIL-5α-NDRSTN 3) DERIVTI 17α-METIL-TESTSTERN 4) DERIVTI 19-NR-TESTSTERN

37 1) DERIVTI 5α-NDRSTN METENLN alkil (- ), 1, MESTERLN efikasni anabolički agens (poboljšanje definicije mišića) uljane injekcije (metenolonenantat) ne aromatizuje u estrogene, nije toksičan za jetru, ne utiče na lučenje testosterona za većinu sportista steroid izbora (najsigurniji) ) DERIVTI 17α-LKIL-5α-NDRSTN PER-S 17α-LKIL- TKSIČNI Z JETRU 3 1 PRMENE KSNDRLN (1 :,5) KSIMETLN -hidroksimetilen /oksimetiliden/ grupa

38 D N a N b B 6 7 STNZLL (1:3 1:6) derivat dihidrotestosterona sa pirazolom ne izaziva retenciju vode i preveliki rast mišićne mase poboljšava definiciju (kvalitet mišića) toksičan primena u veterini 3) 17α-LKIL DERIVTI TESTSTERN METNDRSTENLN (DINBL) sinonim za anabolike 1,4-dien analog 17α-metiltestosterona snage, mišićne mase i fizičke izdržljivosti feminizacija (ginekomastija) povećano zadržavanje vode u mišićima negativan uticaj na odnos LDL/DL androgena ćelavost, benigna hipertrofija prostate nivoa dopamina u mozgu (euforija) hepatotoksičan inhibitor lučenja vlastitog testosterona

39 KSIMESTERN 5 BLSTERN 6 7 FLUKSIMESTERN F 4) 19 NR DERIVTI TESTSTERN DEKNT FENPRPINT ( 6 5 ) (uljane injekcije) NNDRLN 19-NR TESTSTERN (1: 1:4) dekanoat terapija anemije sa renalnom insuficijencijom fenpropionat terapija metastaza kancera dojki kod žena povećava čvrstinu mišića, snagu i izdržljivost snažno potire produkciju testosterona podstiče obnovu hrskavičavog tkiva

40 R R = fenilpropionat (NNDRLIN) R = laurat (LURBLIN) R R = NRMETNDRN - NRETNDRLN 17α-alkil derivati 19-nortestosterona per-os ETILESTRENL (17α)-19-norpregna-4-en-17-ol (1:) NRBLETN (17α)-(±)-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinor-pregna-4-en-3-on

41 NTINDRGENI SINTETSKI LEKVI KJI IMJU NTINDRGENU I NTINEPLSTIČNU KTIVNST PRIRDNI NTINDRGENI: ESTRGENI (INIBIIJ SEKREIJE GNDTRPIN) GESTGENI (KMPETIIJ S NDRGENIM U ILJNIM RGNIM) INDIKIJE: IPERNDRGENIZM I NDRGEN-ZVISNE NEPLZME PDEL: NTINDRGENI STERIDNE STRUKTURE NTINDRGENI NESTERIDNE STRUKTURE (SPEIFIČNI, SELEKTIVNI, BLJI FRMKKINETIČKI PRMETRI) NTINDRGENI - STERIDNI IPRTERN ETT 6-hloro-17-hidroksi-1α,α-metilenpregna-4,6-dien-3,0-dion l Karcinom prostate, prerani pubertet, lečenje maskulinizacije i akni kod žena, efekti na NS, smanjenje hiperseksualnosti (libida) 3 S N N WIN 49,596 KSENDLN

42 N NTINDRGENI - NESTERIDNI derivati supstituisanih anilida i amida F 3 3-trifluorometil-4-nitroanilin N 3 R 1 NILID N 3 N R N S F N F 3 N R = FLUTMID R = IDRKSIFLUTMID F 3 N R = NILUTMID (IDNTIN NLG FLUTMID) R = IDRKSINILUTMID F 3 N BIKLUTMID REMT (R) ENNTIMER INIBITRI 5α- REDUKTZ 5α-REDUKTZE ZNČJNI U METBLIČKJ KTIVIJI TESTSTERN D DIIDRTESTSTERN (DT; STNLN) 5α-reduktaza 5α-DT LEČENJE NDRGEN-ZVISNI BENIGNI I MLIGNI TUMR PRSTTE

43 3-keto-4-aza može biti zamenjen sa 3-en-3-3-KET-4-Z MŽE BITI ZMENJEN S 3-EN-3- RČVSTE, Račvaste lipofilne LIPFILNE grupe GRUPE R 1 N R N R' ili male alkil grupe ILI MLE LKIL GRUPE N N R R = ( ) 3 FINSTERID (PRSR) selektivni inhibitor 5α-reduktaze tipa F 3 R = F 3 DUTSTERID 3-KET-4-Z neselektivni inhibitor 5α-reduktaze tipa 1 i U LEČENJU BENIGNE IPERPLZIJE PRSTTE

44 GESTGENI PRGESTINI PRGESTINI - SINTETSK STERIDN JEDINJENJ KJ IMJU BILŠKU KTIVNST SLIČNU PRGESTERNU PRGESTERN - PRIRDNI GESTGEN, PRGESTIN SEKREIJ PRGESTERN primarno lučenje iz jajnika (oko 30 mg dnevno) žuto telo u reproduktivnom periodu (lutealna faza menstrualnog ciklusa), placenta u toku trudnoće nadbubrežna žlezda i testisi proizvode malu količinu progesterona (1-5 mg dnevno) PRGESTERN pregna-4-en-3,0-dion ULJNI INJEKINI RSTVRI I INTRVGINLN PRIMEN

45 ULG PRGESTERN I PRGESTIN NEŽELJENI EFEKTI kontrola rađanja, u kombinaciji sa per-os estrogenima antikoncipijensi regulacija poremećaja menstrualnog ciklusa praćenog prekomernim krvarenjima iz uterusa redukcija razvoja endometrioza (neoplazmi), primenjuju se zajedno sa estrogenima u postmenopauzi terapija osteoporoze i nekih hiperlipidemija mučnina, povraćanje, pospanost, neredovno krvarenje duža terapija: edem, povećanje težine, osetljivost u grudima, smanjen libido slaba androgena aktivnost (akne, porast telesne mase) METBLIZM PRGESTERN δ + δ 6 progesteron 0 α / β- hidroksiprogesteron 17α-IDRKSIPRGESTERN KTIVN METBLIT 3α, 5β, 0α NEKTIVN METBLIT 5β-pregnan-3α,0α-diol 5 β - pregnandiol 6α- hidroksiprogesteron

46 SR GESTGEN 1 - F povećana per os efikasnost 11 - povećana aktivnost B = veza u B ili povećana aktivnost α (X ili ) povećana aktivnost mali supstituenti smanjenje nepoželjne GK aktivnosti SINTETSKI PRGESTINI prve generacije kontracepcija (androgena aktivnost, neželjeni efekti) novi progestini analozi sa povećanom selektivnošću za PR i bez efekta na androgene, estrogene ili glukokortikoidne receptore derivati androstana ili pregnana KLSIFIKIJ PRGESTIN P GENERIJI: I generacija analozi 17α-hidroksiprogesterona II generacija norgestrel i levonorgestrel III generacija derivati levonorgestrela: dezogestrel, gestoden, etonogestrel i norgestimat IV generacija nomegestrolacetat, trimegeston, elkometrin, dienogest i drospirenon * najjači progestini

47 SINTETSKI PRGESTINI Klasifikacija progestina na osnovu strukture: derivati 17α hidroksiprogesterona derivati 19-norandrostana ili estrana I DERIVTI 17α- PRGESTERN ESTR SMNJUJU REDUKIJU 0-N (parenteralna primena) 6 *, l (per os primena) Mesta promene 6 i 7 PVEĆV SE KTIVNST I SMNJUJE METBLIZM U KMBINIJI S ESTRGENIM ULZE U SSTV KNTREPTIVNI DZIRNI BLIK Z PER-S PRIMENU. PJEDINČN SE DJU K RMNSKI NTINEPLSTII KD NEKI BLIK ENDMETRIZ I NEPLZMI.

48 TERPIJSKI ZNČJ IMJU ESTRI 17α-IDRKSIPRGESTERN, ULJNI INJEKINI RSTVRI (i.m.) ( ) 4 IDRKSIPRGESTERNKPRT ETT KPRT = EKSNT MEDRKSIPRGESTERNETT 50 x aktivniji od progesterona (i.m.) kontraceptivno sredstvo (i.m.) 1-5 x veća aktivnost pri per os primeni

49 4 6 7 MEGESTRLETT LRMDINNETT l DERIVTI 19 NR-TESTSTERN R R - ZSIĆEN (NBLIK) R - NEZSIĆEN (GESTGEN) (zadržavaju androgeni efekat testosterona) in NRETINDRN (NRETISTERN) NRETINDREL

50 3 ETINDILETT (prodrug noretindron) 3 metabolizam hidroliza estra i oksidacija pol. 3 (kombinacija sa peroralnim estrogenima) 3 NRGESTREL I LEVNRGESTREL ( )-form 18 etil analog noretindrona, racemska smeša oralno, transdermalno (sa estradiolom kao 7-dnevni flaster), kontinuirana primena u obliku IUS NRGESTIMT I DEZGESTREL odsustvo okso grupe u položaju N NRGESTIMT (oksim norgestrela prodrug) DEZGESTREL (prodrug metabolička aktivacija do 3-ketodezogestrela) LINESTRENL (prodrug) *

51 3 D DEIDR DERIVT NRGESTREL ksidacija B GESTDEN Redukcija D-homoanulacija Metaboliti 3 B D D-M, NEKTIVN DRSPIRENN 3 derivat spironolaktona, nov, veoma aktivan, potpuno sintetski gestagen antimineralokortikoidna aktivnost (afinitet za MR je 5 puta veći nego kod aldosterona) i antiandrogena aktivnost (blokada vezivanja testosterona za R) specifične grupe u strukturi: dve ciklopropil grupe (6-7, 15-16), lakton u pol. 17 u kombinaciji sa etinilestradiolom efikasna monofazna

52 RLNI KNTREPTIVI-NTIKNIPIJENSI U KNTRLI RĐNJ I PLNIRNJU PRDIE NISU LEKVI U UŽEM SMISLU VRSTE KNTREPIJE: 1. PRIRDNE METDE KNTREPIJE ( PLDNI DNI ). MENIČK KNTREPIJ (KNDM) 3. EMIJSK KNTREPIJ (SPERMIIDN SREDSTV) 4. RMNSK KNTREPIJ ( NTIBBY-PILUL ) 5. INTRUTERIN KNTREPIJ 6. TRJNE METDE KNTREPIJE (STERILIZIJ) RMNSK KNTREPIJ KMBINVN ILI PRGESTERNSK, TRNSDERMLNI FLSTERI, VGINLNI PRSTEN, KMBINVNE ILI PRGESTERNSKE INJEKIJE, SUBDERMLNI IMPLNTI, IUS, PSTKITLN KNTREPIJ EFIKSNST: 97-99,99 % (JEDN D NJVEĆI U FRMKLGIJI) MENIZM: INIBITRI VULIJE DELVNJE N ERVIKLNU SLUZ, MTILITET JJVD I ENDMETRIJUM

53 KMBINVN PILUL NJVEĆI BRJ PREPRT ESTRGENSK (µg) I PRGESTERNSK (mg) KMPNENT RLNI KNTREPTIVI: SINTETSKI PRGESTIN (GESTDEN, NRGESTREL, NRGESTIMT, LEVNRGESTREL I SL.) I ESTRGEN (ETINILESTRDIL) ILI SM PRGESTIN MNFZNI NTIKNIPIJENSI: FIKSN KMBINIJ DNS ESTRGEN I PRGESTIN BIFZNI I TRIFZNI: DZIRNI BLII S DV (TRI) RZLIČIT DNS ESTRGEN/PRGESTIN PRIMEN KMBINVNI PILUL Prednosti: ublažavanje menstrualnih tegoba (dismenoreja, menoragija, amenoreja) intenzitet menstrualnog krvarenja i anemije usled deficita gvožđa pozitivan efekat na akne i hirzutizam rizik od pojave karcinoma ovarijuma i endometrijuma pojava benignih tumora dojke rizik od vanmaterične trudnoće sprečavanje pojave cističnih promena na jajnicima i grudima Neželjeni efekti: primarni sporedni efekat estrogenske komponente hepatična produkcija proteina venska i arterijska tromboembolija rizik od moždanog udara i akutnog infarkta miokarda progestini povećavaju serumske trigliceride i smanjuju DL holesterol rizik od karcinoma jetre, dojke i cervikalnog karcinoma telesna težina usled retencije tečnosti i/ili anaboličkog efekta povremeno neregularno krvarenje vrtoglavica, glavobolja, depresija, nervoza

54 KRTIKSTERIDI RMNI KRE NDBUBREŽNE ŽLEZDE, NSTJU BISINTEZM IZ LESTERL IZLVN JE I IDENTIFIKVN K 50 RZLIČITI RMN MINERLKRTIKIDI (LDSTERN) GLIKKRTIKIDI (IDRKRTIZN = KRTIZL) BISINTEZ 3 olesterol a 3 c, d co 3 j, k, l a) odvajanje bočnog lanca b) 17α hidroksilaza c) 5-en-3β-hidroksisteroid dehidrogenaza Pregnenolon Progesteron ldosteron d) 3-oksosteroid-4,5-izomeraza b 3 3 c, d 3 j, l 17a-idroksipregnenolon 17a-progesteron e 3 c, d g idrokortizon e) 17,0-liaza f) 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza g) aromataza h) estradiol dehidrogenaza i) 5α-reduktaza Dehidroepiandrosteron 3 ndrostendion f Estron h j) 1-hidroksilaza k) 11β-hidroksilaza (YP11B) i g l) 18-hidroksilaza 5a-Dihidrotestosteron Testosteron Estradiol

55 PRIMEN KRTIKSTERID MRBUS DDISNI (IPFUNKIJ KRE NDBUBREG) LERGIJSKE I UTIMUNE BLESTI KLGENSK-VSKULRN BLJENJ ČNE BLESTI GSTRINTESTINLN BLJENJ EMTLŠKI PREMEĆJI INFEKIJE ZPLJENJ KSTIJU I ZGLBV NEURLŠKI PREMEĆJI TRNSPLTIJ RGN PLUĆNE BLESTI BLJENJ BUBREG BLESTI KŽE NEŽELJENI EFEKTI SISTEMSKE PRIMENE KRTIKSTERID (U SLUČJU DUGTRJNE TERPIJE): PEPTIČKI ULKUS USINGV SINDRM SUPRESIJ NDBUBREŽNE ŽLEZDE BKTERIJSKE I MIKTIČKE INFEKIJE KTRKT I GLUKM IPKLEMIJ I IPLREMIČK LKLZ S PVIŠENJEM RTERIJSKG KRVNG PRITISK TRFIJ KŽE, STRIJE, KNE, PURPUR (NEDVLJN SINTEZ KLGEN) USPREN ZRSTNJE RN (NTIPRLIFERTIVNI EFEKT GK)

56 B 6 5α ili 5β D PREGNN SNVNE KRKTERISTIKE STRUKTURE KRTIKSTERID glik KETL glik 4 3-N-4-EN

57 LDSTERN (11β)-11,1-dihidroksi-3,0- dioksopregn-4-en-18-al MINERLKRTIKIDI PLUETL intramolekulska ciklizacija nukleofilna adicija alkohola na karbonil aldehida 1 ETT, PIVLT ZŠTIT D 1 KSIDIJE DEKSIKRTIKSTERN 1-hidroksi-pregn-4-en-3,0-dion 11-deoksi derivat kortikosterona F FLUDRKRTIZN 9α-fluoro-11β,17α, 1-trihidroksi-4-pregnen-3,0-dion 9α-fluor povećava MK ali i GK aktivnost

58 GLUKKRTIKIDI 11 kortizol jači afinitet za receptor, cirkadijalni ritam gladovanje, stresne situacije, inhibicija upalnih i imunoloških reakcija organizma sintetski analozi (smanjena metabolička, a pojačana protivupalna i imunosupresivna aktivnost) KRTIZL (IDRKRTIZN) (11β)-11,17,1-trihidroksipregn- 4-en-3,0-dion 11β-dehidrogenaza KRTIZN SNVNE KRKTERISTIKE STRUKTURE GLUKKRTIKID (FRMKFRE KJE USLVLJVJU GK KTIVNST) PRISUSTV 4-EN-3-N STRUKTURE U IKLUSU PRISUSTV 11 IDRKSILNE GRUPE β-rijentije PRISUSTV α-ketl U 17 β-rijentije 0 11 D 3 5 B

59 11β-hidroksisteroid dehidrogenaza idrokortizon (kortizol) 5β-reduktaza Kortizon 3α-hidroksisteroid dehidrogenaza Urokortizol (inaktivni metabolit) 3α hidroksi-5β-tetrahidrokortizol) 5β Dihidrokortizol (inaktivni metabolit) 11 0 D 0 * 3 5 B 3α, 3β 5α, 5β 0α, 0β 0R TETRIDR DERIVT (I FZ METBLIZM U JETRI)

60 α,5β TETRIDRKRTIZL 3α,5β TETRIDRKRTIZN 0 * 11 KRTLNI (0α ili 0β) R EKS METBLIČK KSIDIJ BČNG LN KRTIZL Kortizol ldehid Ketokiselina NEKT. Kortienska kiselina

61 KRTIZL MDEL SUPSTN GLUKKRTIKIDI IMJU IMUNSUPRESIVN I NTIINFLMTRN DELVNJE. MENIZM NTIINFLMTRNG DELVNJ: 1) KRTIKSTERIDI PSREDN BLKIRJU ENZIM FSFLIPZU TIME I SINTEZU TZV. "MEDIJTR UPLE (LEUKTRIENI, PRSTGLNDINI I TRMBKSNI). ) BLKIRJU KTIVNST IKLKSIGENZE (X). 3) INIBIRJU KTIVNST ZT-KSID SINTETZE, KJ JE DGVRN Z DILTIJU KRVNI SUDV U UPLI. NTIINFLMTRNI STERIDI U DNSU N NČIN PRIMENE I PRIMRNI TERPIJSKI EFEKT, NTIINFLMTRNI STERIDI SE DELE N: SISTEMSKE NTIINFLMT. STERIDE I IMUNSUPRESIVE LKLNE NTIINFLMTRNE STERIDE U DNSU N RSTVRLJIVST, NTIINFLMTRNI STERIDI SE DELE N: IDRSLUBILNE (UVĐENJE JNSKI GRUP U PL. 1) (INJEKINI I FTLMLŠKI BRZ LI KRTKTRJN DEJSTV) LIPSLUBILNE

62 MDIFIKIJ RSTVRLJIVSTI KRTIZL LIPFILNI ESTRI (PVEĆNJE RESRPIJE): KRTIZL 1-ETT KRTIZL 17-BUTIRT ILI KRTIZL 1-IPINT KRTIZL 17-BUTIRT ILI 1-PRPINT IDRFILNI ESTRI (SLI ESTR) KRTIZL 1-DINTRIJUM-FSFT 0 11 D KRTIZL 1-NTRIJUM-SUKINT KRTIZNETT (PER S) 3 5 B NEDSTI KRTIZL: NESELEKTIVNST MK I GK REEPTR, METBLIČK NESTBILNST, NEDVLJN LIPFILNST Z LKLN DELVNJE 11 D 11 D 1 B 1 B PREDNIZLN PREDNIZN 11β,17α,1-trihidroksi-pregna-1,4-dien-3,0-dion 3,5 D 5 PUT PVEĆN NTIINFLMTRN KTIVNST U DNSU N KRTIZL

63 5α-pregnan-3-on B pregn-4-en-3-on pregna-1,4-dien-3-on Prednizolon Prednizon LIPFILNI 1 ESTRI PREDNIZLN: ETT, PIVLT, TER. BUTILT (TERBUTT), STERILGLIKLT (DVJNI ESTR IDRKSISIRĆETNE I STERINSKE KIS.) IDRSLUBILNE ESTRSKE SLI SUKINT-NTRIJUM I m-sulfbenzt-ntrijum PRED 1-ESTR PZNTI SU I 17-ESTRI Prednizon 11β-hidroksisteroid dehidrogenaza YP450 6β-idroksiprednizolon (aktivni metabolit) YP450 Prednizolon 0α/β-hidroksisteroid dehidrogenaza 16α-idroksiprednizolon (aktivni metabolit) 0α/β-hidroksiprednizolon (inaktivni metabolit)

64 PRMENE U STRUKTURI PREDNIZLN 9 16 LKILVNJE, KSIDIJ 6 LKILVNJE, LGENVNJE LKILVNJE LKILVNJE LKILVNJE LGENVNJE LGENVNJE LGENVNJE LGENVNJE KSIDIJ LKILVNJE SR studije (glukokortikoidna aktivnost) lek-receptor interakcija 1α -F α,11α,1 -F 1 -halometilenska grupa lokalne antiinflamatorne aktivnosti,6,16 α- 1 = 11 0 D redukcija esterifikacija, eterifikacija, građenje acetonida 3 5 B 9α -F antiinflamatorna aktivnost i afinitet za receptor prstenovi,d 1,6,7,9,14,16 α- 6α -F β-strana molekula

65 SR studije (mineralokortikoidna aktivnost) 1 -X, 1 -halometilenska grupa ne menja ili smanjuje MK aktivnost 1 - retencija Na + 1 = retencija Na D 17α - retencija Na + 16a B izlučivanje Na + -grupe 9a -X retencija urinarnog Na + retencije Na + ( 1α -F, α -, 1 -F, 16α -, 16β - 16α -, 6α -l) 6α-METILPREDNIZLN (URBZN-NTISTMTIK) 1-ETT, SUKINT-NTRIJUM, DINTRIJUM-FSFT I EPNT (MEŠVITI DIESTR 17 - PRPINT I 1 - ETT)

66 F TRIMINLN F + δ δ KETL DIKSLN IZPRPILIDEN TRIMINLN ETNID (LKLN - 10X D TRIMINLN, SISTEMSKI - IST NTIINFLMTRN KTIVNST) MN- i DIFLURIRNI DERIVTI Z LKLNU PRIMENU F 1 F FLUINLN F F FLUINLN ETNID

67 FLUINNID F F F FLURMETLN 1 ETT, U FTLMLGIJI 17,1-DIPRPINT 17-VLERT 17-BENZT 1-FSFT-NTRIJUM F BETMETZN F DEKSMETZN kapi za oči, visoka resorpcija F PRMETZN 6α F, 16α

68 3 F F F F FLUMETZN PIVLT (6α-FLURDEKSMETZN) DIFLRZN NLG BETMETZN, KRISTI SE DIFLRZN DIETT, DERMSTERID ESTR S PIVLINSKM KIS.-DEP INLINI I INTRNZLNI GLUKKRTIKIDI S F SFT LEK 5 TPRN N IDRLIZU (STERNE SMETNJE) F F FLUTISN PRPINT S (fluorometil)-6α,9-difluoro-11β-hidroksi-16α-metil-3-okso-17α- (1-oksopropoksi) androsta-1,4-dien-17-karbotiolat NTILERGIK I NTISTMTIK (ERSLI ILI NZLNE SUSPENZIJE), NE ISPLJV SISTEMSKU KTIVNST PRI PER S PRIMENI! Z LKLNU NTIINFLMTRNU KTIVNST JE ZNČJN D 6α-PLŽJ BUDE SUPSTITUISN.

69 l l MMETZN FURT 3 7 R,S (smeša) R >>> S FINITET Z REEPTR BUDESNID 16α,17-[butilidenbis(oksi)-11β,1-dihidroksipregna-1,4-dien-3,0-dion NEFLURVNI BUTILETL! TIREIDNI RMNI I I I 3' 4' ' 1' I TIRKSIN 3 4 5' 5 1 N -(4-hidroksi-3,5-dijodofenil)-3,5-dijodo-L-tirozin I I 3' 4' ' 1' 3 4 5' 5 I TRIJDTIRNIN -(4-hidroksi-3-jodofenil)-3,5-dijodo-L-tirozin 1 N

70 SUPSTITUIN TERPIJ: 1. LEVTIRKSIN (T 4 ) U BLIKU Na-SLI SPRIJE DEJSTV, JČE VEZIVNJE Z PRTEIN TIREGLBULIN - U RNIČNJ TERPIJI Z DRŽVNJE PTIMLNI KNENTRIJ TIRKSIN. LITIRNIN (T 3 ) BRZ I KRTKTRJN DEJSTV, URGENTN STNJ 3. LITRIKS SMEŠ Na-SLI T 4 I T 3 U MSENM DNSU 4:1 4. DEKSTRTIRKSIN SINTETSKI D(+)-STEREIZMER TIRKSIN DNS STRUKTUR - DEJSTV TIREIDNI NLG B X R 1

71 1. LNINSKI STTK BČNG NIZ R 1 B X R 1 L-STEREIZMERI T 4 I T 3 SU KTIVNIJI D D-IZMER NJVEĆU TIREIDNU KTIVNST IMJU KISELINE S I 3 TM NLZI T 4 I T 3 S BČNIM NIZM ETILMIN MNJE KTIVNI D NLG S KRBKSILNM GRUPM Z DEJSTV NEPDN BČNI NIZ U PLŽJU 1. IKLUS I PLŽJI 3 I 5 PRSTEN MR BITI SUPSTITUISN TMIM JD U PLŽJIM 3 I 5 K SE I ZMENI Br, ZDRŽV SE SMNJEN RMNSK KTIVNST SUPSTITUIJ VEĆIM LKIL GRUPM NEKTIVNI NLZI USLV Z DEJSTV: 3, 5-DISUPSTITUIJ SIMETRIČNIM LIPFILNIM GRUPM KJE NE PRELZE Van der Waalsov PREČNIK TM JD 3. TMSKI MST IZMEĐU IKLUS I B B X R 1 DIFENIL NLG T 4 DBIJEN UKLNJNJEM KISENIČNG MST JE NEKTIVN ZMENM VEZUJUĆEG KISENIK SUMPRM ILI METILENSKM GRUPM NLZI S RMNSKM KTIVNŠĆU 4. IKLUS B I PLŽJI 3 I 5' B-IKLUS NEPDN Z RMNSKU KTIVNST SUPSTITUIJ 3 PLRNM GRUPM SMNJENJE KTIVNSTI 3 MNSUPSTITUISNI NLZI SU KTIVNIJI D 3, 5 NLG S ISTIM LGENM SUPSTITUENT U 5 SMNJUJE KTIVNST DIREKTN PRPRINLN VELIČINI SUPSTITUENT

72 5. 4 FENLN GRUP B X R 1 ESENIJLN Z PTIMLNU RMNSKU KTIVNST ZMEN MIN GRUPM ZNTN SMNJENJE KTIVNSTI 4 NESUPSTITUISNI DERIVT - RMNSK KTIVNST (METBLIČK 4 - IDRKSILIJ) 4 METILETR IM TIMIMETSKU KTIVNST KSIDIJ MLEKUL PREVĐENJE U INNSKU STRUKTURU TIRESTTII IPERFUNKIJ (TIRETKSIKZ)-INIBIIJ TIREIDNE PERKSIDZE (JDVNJE TIRZINSKI STTK TIREGLBULIN I VEZIVNJE JDTIRZINSKI STTK) TIMIDI (TIUREIDI,TIKRBMIDI) N N TIN TIL S N S N S 4 N N -TIURIL N S N 3 5 S N N 6-PRPILTIURIL (6-n-propil--tiouracil) METIMZL (FVISTN)