Mozak kao organ. Elementi. Terminologija UVOD U FARMAKOLOGIJU CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA ORGANIZACIJA NERVNOG SISTEMA

Transcript

1 UVOD U FARMAKOLOGIJU CETRALOG ERVOG SISTEMA Doc. dr Miroslav Savić Institut za farmakologiju Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu Mozak kao organ Masa 2-3% ukupne Potrošnja O 2 20% ukupne Potrošnja energije (glukoza) 20% ukupne (a 50% ukupne potrošnje glukoze) Protok krvi 20% minutnog volumena u mirovanju Elementi ORGAIZACIJA ERVOG SISTEMA euroni 100 milijardi Glija ćelije (= lepak; potporne ćelije) milijardi Sinapse > više od svih zvezda i planeta u Univerzumu? (jedan neuron može da formira i do sinapsi!) Geni 50% od gena u genomu je eksprimirano samo u mozgu [70% preostalih gena je takoñe eksprimirano u nervnom sistemu: ukupno, 85% genoma] AFERETI ERVI EKSTERO- RECEPTORI EFEKTORI ORGAI MOZAK KIČMEA MOŽDI A EFERETI ERVI ITERO- RECEPTORI SKELETI MIŠIĆI SOMATSKI CETRALI ERVI SISTEM (CS) PERIFERI ERVI SISTEM AUTOOMI GLATKI I SRČAI MIŠIĆ I ŽLEZDE Terminologija Aferentni lat. afferens od affere donositi Senzorni Eferentni - lat. efferens od effere iznositi; odnositi Motorni Centralni nervni sistem Periferni nervni sistem Komora Ependimska ćelija Švanova Kapilar euron Astrocit Mikroglija Oligodendrocit ćelija

2 euroglia of CS euron (nervna ćelija) Visoko specijalizovana, strukturna jedinica nervnog sistema prenosi informaciju (nervni impuls) iz jednog dela organizma u drugi Ćelije dugog života, po pravilu amitotske, sa visokim metaboličkim prometom (ne mogu da prežive duže od par minuta bez O 2 ) Raznolike strukture, ali svi neuroni imaju ćelijsko telo i jedan ili više produžetaka. Skupine ćelijskih tela (soma, perikarion) formiraju jedra (nukleusi) i slojeve (lamine) u CS-u i ganglije u PS-u Histološki, više tipova neurona Karakteristični predstavnici: piramidalni neuron (desno) i Purkinjeov neuron (levo) Glija ćelije Periferni nervni sistem Astrocit Oligodendrocit Mikroglija 11 Somatski nervni sistem- SS Senzorni i motorni Autonomni nervni sistem- AS Simpatikus Parasimpatikus Enterički nervni sistem Kranijalni nervi- 12 pari Spinalni nervi - 31 par

3 Kranijalni nervi 1. ervi olfactorii (S) 2.. opticus (nije nerv!) (S) 3.. oculomotorius (M) 4.. trochlearis (M) 5.. trigeminus (Meš) 6.. abducens (M) 7.. facialis (Meš) 8.. vestibulocochlearis (S) 9.. glossopharingeus (Meš) 10.. vagus (Meš) 11.. accesorius (M) 12.. hipoglossus (M) Terminologija Dorzalni prema leñima Ventralni prema trbuhu Anteriorni i posteriorni Rostralni i kaudalni euralna osa euralna osa U odnosu na mozak Dorzalni Superiorni - Anteriorni - Posteriorni - Rostralni Kaudalni Ventralni Inferiorni - Moždano stablo i kičmena moždina Superiorni Rostralni Ventralni - Dorzalni - Anteriorni Posteriorni Kaudalni Inferiorni

4 Koronalni presek Horizontalni presek Sagitalni presek Koronalni/transverzalni /frontalni presek Horizontalni presek Centralni sagitalni presek Zaštita CS-a Slika magnetnom rezonancom glave i vrata u srednjem sagitalnom preseku Koštani oklop Meninge (moždanice) Dura mater Arahnoidea Pia mater Cerebrospinalna tečnost (CST) Krvno-moždana barijera

5 Meninge (moždanice) Komorski sistem Dura mater Lateralne komore L V L V Arahnoidalna membrana Subarahnoidni prostor CSF Treća komora 3 Pia mater Cerebralni akvedukt Četvrta komora 4 Mozak Centralni kanal Komore mozga Krvno-moždana barijera Kapilar Ispunjene cerebrospinalnom tečnošću Dnevno se stvara 500 ml CST, a u komorama u svakom trenutku nañe ml Oivčene ependimskim ćelijama U kontinuitetu jedna s drugom, kao i sa centralnim kanalom kičmene moždine Lateralne komore locirane u cerebralnim hemisferama Treća komora se nalazi u meñumozgu, a povezana je sa lateralnim komorama interventrikularnim foramenom (otvor, prolaz) Četvrta komora se nalazi u zadnjem mozgu, povezana ja sa trećom komorom cerebralnim akveduktom, a nastavlja se u centralni kanal kičmene moždine Astrocit euron METABOLIČKI ZAHTEVI MOZGA Potrošnja O 2 u mozgu u mirovanju je oko 3.5 ml.min g -1. Ovo predstavlja oko 20% potrošnje O 2 u organizmu u mirovanju. Mozak je veoma osetljiv na hipoksiju: 10 s okluzije dovodi do gubitka svesti. Glukoza je glavni (90%) izvor energije. Generalno, preuzimanje glukoze prati protok krvi i potrošnju O 2 Sadržaj glikogena u mozgu je veoma nizak ( 1.6 mg.g-1) i potroši se za oko dva minuta. CEREBRALA CIRKULACIJA LOKALI FAKTORI Cerebralna cirkulacija je dobro autoregulisana u rasponu pritisaka mm Hg. Održava je pre svega CO 2 generisan u nervnom tkivu Smanjenje protoka zadržava CO 2 i dovodi do vazodilatacije Povećanje protoka brže ispira CO 2 i dovodi do konstrikcije Cerebralni protok krvi, ml.min g Kada PO 2 padne na niske vrednosti takoñe se javlja cerebralna vazodilatacija Cerebralni protok krvi, ml.min g Otuda je neophodno stalno preuzimanje glukoze iz krvi Tokom povećanja aktivnosti povećano je preuzumanje glukoze u neurone Arterijski PCO 2, kpa Arterijski PO 2, kpa

6 CEREBRALA CIRKULACIJA ITRAKRAIJALI PRITISAK U okviru kranijuma, nervno tkivo, cerebrospinalna tečnost i zapremima krvi su konstatni. Ležeći položaj: ekstravaskularni pritisak je niži od intravaskularnog krvni sudovi su otvoreni kranijum 100 Art 5 mm Hg 25 Mozak CST 10 Ven Stojeći: intravaskularni i ekstravaskularni pritisci iznad srca padaju krvni sudovi ostaju otvoreni -25 mm Hg Art Mozak CST -30 Ven Kada je ekstravaskularni pritisak (npr. volumen CSF) povećan: krvni sudovi su komprimovani i protok krvi se smanjuje 100 Art 30 mm Hg 25 Mozak CST 10 Ven Fronalni rež. Opt. hijazma Srednja cerebralna art. Interna karotidna arterija Hipof. Temporal ni režanj Pons Okscipital ni režanj CEREBRALA CIRKULACIJA - AATOMIJA Arterijsko snabdevanje omogućuju četiri arterije: dve vertebralne i dve unutrašnje karotidne. Izmeñu karotidnih arterija i bazilarne arterije, koju formiraju leva i desna vertebralna arterija, nastaju anastomoze. Willis-ov krug Anteriorno Posteriorno Anteriorna povezujuća arterija Anteriorna cerebralna arterija Posteriorna povezujuća arterija Posteriorna cerebralna a. Bazilarna arterija Vertebralna arterija Cerebellum Willis-ov krug je mesto anastomoza arterija koje snabdevaju mozak. Osnovna venska drenaža je preko dubokih vena i duralnih sinusa u unutrašnju jugularnu venu. Kapilarni zidovi u horioidnom pleksusu imaju gap junctions. Kapilari u nervnom tkivu su nefenestrirani i okruženi astrocitima. Embrionalni razvoj Tri primarne vezikule formiraju: Prosencephalon Mesencephalon Rhombencephalon Sekundarne vezikule formiraju (nedelja 5) Prosencephalon koji daje: Telencephalon Diencephalon Rhombencephalon koji daje: Metencephalon Myeliencephalon Embrionalni razvoj humanog mozga D Mozak d Frontalni režanj Temporalni režanj Cerebralni korteks Parijetalni režanj Veliki mozak Okcipitalni režanj Prednji mozak Bazalna jedra Limbički sistem Talamus Meñumozak Hipotalamus Tektum Srednji mozak Tegmentum CS: siva i bela masa Siva masa Bela masa Mijelinizovani akson Oligodendrocit Zadnji mozak Metencefalon Mijelencefalon Mali mozak Pons Produžena moždina Dendrit Ćelijsko telo Aksonski terminal presinaptičke ćelije

7 Bela masa u mozgu Projekciona vlakna Povezuju cerebralni korteks sa nižim nivoima mozga ili kičmenom moždinom Asocijativna vlakna Povezuju dve regije cerebralnog korteksa na istoj strani mozga Komisuralna vlakna Povezuju iste regije korteksa na dve strane mozga Corpus callosum Primarna lokacija komisuralnih vlakana Asocijativna Komisuralna Hemisfere Leva Desna Projekciona CS: siva i bela masa Mozak: centralni sagitalni presek Centralni sagitalni presek Koronalni presek Siva masa Bela masa Cerebralni korteks Asocijativna vlakna Komisuralna vlakna (corpus callosum) Projekciona vlakna Bela masa Siva masa Bazalna jedra Talamus Prednji mozak Cerebrum Diencefalon Talamus Hipotalamus Hipofiza Moždano stablo Srednji mozak Pons Medulla oblongata Corpus callosum Mali mozak Kičmena moždina Četiri glavne regije mozga Cerebralne hemisfere (83% ukupne mase mozga) Diencefalon Moždano stablo: Srednji mozak Pons Medula Mali mozak Diencefalon Moždano stablo Cerebralna hemisfera Talamus Hipotalamus Srednji mozak Pons Medulla oblongata Cerebellum Režnjevi cerebralnog korteksa (debljine 1 mm!) i njihove integrativne funkcije Frontalni : voljni pokreti, ponašanje, percepcija Parijetalni taktilne senzorne funkcije Okcipitalni vid Temporalni olfaktorni, auditorni i gustativni Dodatno, lobus insularis

8 Funkcionalna područja velikog mozga Premotorni korteks (koordiniše voljne pokrete) Primarni motorni korteks (voljni pokreti) Centralni sulcus Primarni somatosenzorni korteks (somestetske senzacije i propriocepcija) Primarna motorna i senzorna kora: somatotopska organizacija Prefrontalna asocijativna područja (ideja i plan za voljno kretanje, misli, personalnost) Broca regija (formiranje jezika) Olfaktorni korteks (miris) Limbički asocijativni korteks (emocije, učenje i pamćenje) Primarni auditorni korteks (sluh) Senzorne asocijativne regije (integracija senzornih informacija) Vizuelne asocijativne regije (viša obrada vida) Primarni vizuelni korteks (vid) Wernicke-ova regija (razumevanje jezika) Auditorne asocijativne regije Centralni sulkus Lateralizacija kortikalne funkcije Lateralizacija iako simetrične u strukturi dve hemisfere nisu jednake u funkciji Cerebralna dominacija označava dominantnost jedne hemisfere u realizaciji jedne funkcije Leva hemisfera kontroliše jezik, značajnija za logiku i matematiku Desna hemisfera kontroliše vizuelno-spacijalne veštine, emocije i artističke sposobnosti; značajna za intuiciju i sposobnost čitanja facijalne ekspresije Longitudinalna fisura Levi frontalni režanj Levi temporalni režanj Regije aktivne tokom govora i slušanja (fmri) Duboka siva masa velikog mozga Sastoji se od: Bazalnih jedara prednjeg mozga povezanih sa memorijom Bazalnih ganglija uključenih u motornu kontrolu Klaustruma jedro slabo razjašnjene funkcije Amigdaloidnog kompleksa deo limbičkog sistema Bazalne ganglije Grupa jedara duboko unutar bele mase cerebruma ucleus caudatus luk iznad talamusa ucleus lentiformis oblika sočiva Podeljen u dva dela: Globus pallidus Putamen Zajedno, ova jedra se označavaju kao corpus striatum; terminom neostrijatum se označavaju n. caudatus i putamen zajedno

9 Corpus striatum Bazalne ganglije Corpus striatum kombinacija nn. lentiformis i caudatus S U ucleus caudatus ucleus lentiformis Lobanja H H h Talamus Rep n. cudatus Diencefalon Formira centralno jezgro prozencefalona Okružen cerebralnim hemisferama Sastoji se od tri parne strukture: Talamus, hipotalamus, i epitalamus Oivčava treću moždanu komoru Dominantno se sastoji od sive mase Diencefalon i moždano stablo Talamus Talamus Hipotalamus Hipofiza a Pons Medulla oblongata Talamus Epitalamus asrednji mozak a Čini 80% meñumozga Sadrži 12 velikih jedara Šalje aksone u brojne regije cerebralnog korteksa Jedra predstavljaju relejne stanice za aferentne, senzorne signale, koji konvergiraju na talamus i formiraju sinapsu u makar jednom od njegovih jedata Prema tome, talamus predstavlja vratnicu ili kapiju za cerebralni korteks Jedra talamusa organizuju i pojačavaju ili prigušuju senzorne signale Hipotalamus Epitalamus Glavni kontrolni centar visceralnih funkcija Funkcije obuhvataju: Kontrolu autonomnog nervnog sistema Kontrolu emocionalnih odgovora Regulaciju telesne temperature Regulaciju osećaja gladi i žeñi Kontrolu ponašanja Regulaciju ciklusa spavanje-budno stanje Kontrola endokrinih funkcija Uticaj na memorijske procese Formira deo krova treće komore Sastoji se od malog broja jedara Obuhvata epifizu Sekretuje hormon melatonin Pod uticajem je hipotalamusa Epifiza

10 Cerebellum Lociran dorzalno u odnosu na moždani most i produženu moždinu Izbočen u okcipitalne režnjeve cerebruma Čini 11% mase mozga Obezbeñuje precizno vremensko sinhronizovanje i odabir odgovarajućih obrazaca kontrakcije skeletnih mišića Aktivnosti malog mozga se odvijaju podsvesno Funkcije malog mozga Cerebelum prima impulse o nameri za iniciranje voljne mišićne kontrakcije Proprioceptori i vizuelni signali informišu cerebelum o stanju organizma Cerebelarni korteks računa najbolji način izvoñenja pokreta Tehnički plan za koordinisani pokret se šalje u cerebralni motorni korteks Funkcije malog mozga Centralni sagitalni presek Lobanja Mozak Održavanje ravnoteže Povećanje mišićnog tonusa Koordinacija i planiranje voljne mišićne aktivnosti koja zahteva motornu veštinu Znaci disfunkcije: intencioni (akcioni) tremor; poremećaj ravnoteže; nistagmus (nevoljni, brzi, ritmički pokreti očne jabučice) kroz CS. Uočiti odnos izmeñu kičmenih pršljenova (CRO), segmenata kičmene moždine (CRVEO) i spinalnih nerava (ŽUTO). Kičmeni stub (pršljenovi) Kičmena moždina Centralni kanal Kičmena moždina Siva masa Dorzalni koren Ganglija dorzalnog korena Kičmena moždina Funkcije: Senzorna i motorna inervacija za ceo organizam ispod nivoa glave Dvosmerni komunikacijski put izmeñu tela i glave Bela masa Ventralni koren Periferni nerv Glavni refleksni centar

11 Senzorni i motorni putevi Senzorni (ascendentni) putevi Spinocerebelarni propriocepcija Dorzalna kolumna fini dodir i propriocepcija Spinotalamički grubi dodir, bol, temperatura SEGMETALA DISTRIBUCIJA SPIALIH ERAVA Motorni (descendentni) putevi Kortikospinalni (piramidalni) vešto, svesni pokreti Ekstrapiramidalni podsvesni ili grubi pokreti DERMATOMI: senzorni regioni kože Prenos informacije izmeñu neurona Gap junctions električna transmisija brza u oba smera Hemijska transmisija sporija i jednosmerna integrativna pojačava i regeneriše signal Električna sinapsa Ćelija 1 Ćelija 2 Porozna veza Arvid Carlsson, : usvojen koncept hemijske transmisije u CS-u Presinaptički neuron (oslobaña neurotransmiter) Kunići tretirani rezerpinom presinaptička membrana Isti kunići 15 min nakon dobijanja L-DOPA-e postsinaptički neuron (ima receptore za neurotransmitere) L-DOPA spasava kuniće sa parkinsonizmom postsinaptička membrana

12 Hemijski medijatori u CS-u Peptidi LH Somatostatin Biogeni amini ACTH Endorfin oradrenalin ADH Oksitocin Adrenalin kateholamini Supstanca P Holecistokinin (CCK) Dopamin VIP eurotenzin Insulin Glukagon Serotonin (5-HT) Angiotenzin II Histamin europeptid Y oviji Azot monoksid (gas) Amino kiseline Ugljen monoksid (gas) GABA Glicin Vodonik sulfid (gas) Glutamat ATP, adenozin Eikosanoidi Acetilholin Tipovi hemijskih medijatora u CS-u Receptori za hemijske medijatore Acetilholin: Muskarinski: ikotinski: M1, M2, M3, M4, M5 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oradrenalin: Adrenalin: Dopamin: α1, α2, α3, β1, β2, β3 D1, D2, D3, D4, D5 Serotonin: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT1E 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT5B, 5-HT6, 5-HT7 GABA: Glutamat: GABAA, GABAB MDA, AMPA, kainatni, metabotropni Tip medijatora Primeri Ciljna mesta Glavna funkcija Konvencionalni medijatori male Mr Glutamat, GABA, ACh, dopamin, 5HT itd. Ligand-zavisni jonski kanali GPCR Brza sinaptička neurotransmisija euromodulacija europeptidi Supstanca P, P Y, GPCR CRF itd. euromodulacija Lipidni medijatori Prostaglandini, endokanabinoidi GPCR euromodulacija Azotni oksid - Gvanilat ciklaza euromodulacija eurotrofini, citokini Faktor rasta nerva, IL-1 Receptori vezani za Rast neurona, kinaze preživljavanje, funkcionalna plastičnost Steroidi uklearni receptori (takoñe i membranski) Androgeni, estrogeni Funkcionalna plastičnost Ekscitacija i inhibicija eurotransmiteri (0 mv) euromodulatori Prag akcionog potencijala (-50 mv) Potencijal mirovanja (-60 mv) (-70 mv) SIAPSA može da bude ekscitatorna ILI inhibitorna Isti neurotransmiter može da posreduje eksicitaciju i inhibiciju eurotransmiteri deluju preko receptora koji sadrže jonske kanale: čine da se stvari dešavaju euromodulatori deluju preko receptora vezanih za G proteine i sistema drugih glasnika modulišu efekte neurotransmitera u zavisnosti od tipa receptora na koji deluje

13 EPSP i IPSP Ekscitatorni postsinaptički potencijal (EPSP): Uzrokovan ekscitatornom sinapsom Otvaranje a + ili Ca 2+ kanala Izaziva kratku depolarizaciju Pomera membranski potencijal prema pragu (povećava verovatnoću generisanja AP) Brza sinaptička transmisija-preko ligand-zavisnih jonskih kanala = receptora koji sadrže jonski kanal HARDVER MOZGA Spora sinaptička transmisija: SOFTVER koji kontroliše brzu transmisiju Inhibitorni postsinaptički potencijal (IPSP): Uzrokovan inhibitornom sinapsom Otvaranje K + or Cl - kanala Izaziva kratku hiperpolarizaciju Pomera membranski potencijal od praga (smanjuje verovatnoću generisanja AP) Ćelijska organizacija u CS-u Tri osnovna tipa: Projekcioni (relejni) neuroni prevashodno glutamat, ali i GABA (projekcije iz strijatuma u talamus) euroni lokalnog kola prevashodno GABA (ali i ACh u strijatumu); projekcioni i neuroni lokalnog kola formiraju hijerarhijski sistem Difuzni sistem noradrenalin, dopamin, serotonin, acetilholin, histamin Difuzna modulacija funkcija CS-a Difuzni sistem: grupe jedara locirane pretežno u moždanom stablu (ali i rostralno) Po pravilu deluju na receptore vezane za G-proteine: sporiji, modulatorni uticaji Od 100 milijardi neurona u mozgu, samo sintetiše kateholamine (0.0005%). Centralni nervni sistem eurotransmiter vs neuromodulator Senzorni ulaz TRASMISIJA Integracija informacija shvatanje htenje osećanje Motorni izlaz Jonotropni i metabotropni receptori acetilholin noradrenalin dopamin histamin serotonin M O D U L A C I J A Brzi Protok jona milisekunde Spori Kaskada drugih glasnika sekundi

14 Transmiter Ekstracelularno Receptor Modulator Efektorni protein astup i trajanje farmakoloških efekata psihotropnih lekova aktivacija/inhibicija jonskih kanala (milisekunde) Intracelularno Vratnica Receptor G protein formiranje drugih glasnika aktivacija enzima IICIJALI EFEKTI odgovor sinteza RK Ekstracelularno sinteza proteina Intracelularno enzimska aktivnost 6 h 12 h 1 dan 10 dana dani ADAPTIVI EFEKTI Jedno saopštenje akademika Jeana Delaya i njegovog saradnika Denikera iz bolnice Svete Ane u Parizu, izvršeno godine, započelo je novu eru u terapiji duševnih poremećaja, kako onih teških, pravih psihoza, tako i onih lakših, tzv. psihoneuroza J. Ristić. Psihička oboljenja i njihova terapija. Arh Farm 1965; 15: Jean Delay (Paris; ) Pierre Deniker (Paris; 1917-) feniramin S Cl Me 2 Me 2 hlorpromazin imipramin (1958; Kuhn) Cl CH 2Cl O Cl CH 2HCH 3 O S S Cl sérénité béate CH 3H 2 Cl HCH 3 O prometazin hlorpromazin (1950; Charpentier/Laborit) hlordiazepoksid, 1958

15 Istraživanje i razvoj novog leka Istraživanje bolesti (identifikacija ciljnog mesta dejstva) Preklinički Razvoj leka Klinički euromodulatorni ulazi E DA Hist H 2 Ekscitatorni ulaz D 1 β 1 camp PKA Ca 2+ Glutamat GluR IP3 + DG Ca 2+ -zavisne kinaze/fosfataze ishodni supstrati Ekspresija gena M 1 PKC euromodulatorni ulazi ACh 5-HT 5-HT 2C Hist H 1 Kratokotrajna sinaptička modifikacija Dugotrajna sinaptička modifikacija