Καρδιακή ανεπάρκεια µε χαµηλό κλάσµα εξώθησης: προχωρώντας πέρα από την κλασική θεραπεία

Transcript

1 Καρδιακή ανεπάρκεια µε χαµηλό κλάσµα εξώθησης: προχωρώντας πέρα από την κλασική θεραπεία Χριστόδουλος Παπαδόπουλος Επίκουρος Καθηγητής Καρδιολογίας ΑΠΘ Γ' Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Ιπποκράτειο Γ.Ν. Θεσσαλονίκης

2 Honoraria, fees, consultation: Astra Zeneca, ELPEN Pharmaceuticals, GAP, MSD, Novartis, Pharmaserve-Lilly, Sanofi Aventis, Vianex

3 Αποποίηση ευθύνης σε περίπτωση που η οµάδα διαφανειών (ή µέρος της) κοινοποιηθεί κατόπιν αυτόκλητου αιτήµατος Η παρούσα παρουσίαση παρέχεται σε εσάς σε απάντηση του αιτήµατός σας για προσωπική σας χρήση Η παρούσα παρουσίαση ενδέχεται να περιλαµβάνει πληροφορίες για προϊόντα ή ενδείξεις οι οποίες να βρίσκονται υπό διερεύνηση επί του παρόντος ή/και δεν έχουν λάβει ακόµα έγκριση από τις ρυθµιστικές αρχές. Η παρούσα παρουσίαση προορίζεται αποκλειστικά για µη προωθητικούς, επιστηµονικούς σκοπούς και είναι ακριβής τη στιγµή της υποβολής της Τυχόν δεδοµένα σχετικά µε προϊόντα που δεν ανήκουν στην Novartis βασίζονται σε δηµοσίως διαθέσιµα στοιχεία τη στιγµή της υποβολής Η Novartis δεν φέρει ευθύνη για τυχόν επακόλουθη χρήση πέραν του προοριζόµενου σκοπού ή για αλλαγές στην παρουσίαση από εσάς ή οποιονδήποτε τρίτο

4 Επιδημιολογία

5

6 Η ΚΑ είναι μια συνήθης κλινική πάθηση Επιπολασμός Επίπτωση Θνητότητα ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια 1. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33: ; 2. Yancy et al. JACC 2013;62:e Townsend et al Coronary heart disease statistics 2012 edition. Available at: 4.Roger et al. JAMA 2004;292:344 50; 5. Levy et al. NEJM 2002;347:

7 Μελέτες ορόσημα σε ασθενείς με HFrEF SOLVD-T 1 (1991) ασθενείς Κύρια οφέλη της εναλαπρίλης (AΜΕΑ) έναντι του εικονικού φαρμάκου: 16%! θνησιμότητας από οποιαδήποτε αιτιολογία CHARM-Alternative 3 (2003) ασθενείς Κύρια οφέλη της καντεσαρτάνης (ΑΥΑ) έναντι του εικονικού φαρμάκου: 23%! καρδιαγγειακής θνησιμότητας ή νοσηλείας λόγω ΚΑ SHIFT 5 (2010) ασθενείς Κύρια οφέλη της ιβαμπραδίνης (αναστολέας I f ) έναντι του εικονικού φαρμάκου: 18%! καρδιαγγειακής θνησιμότητας ή νοσηλείας λόγω ΚΑ PARADIGM-HF 7 (2014) ασθενείς Κύρια οφέλη της κουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης(arni) έναντι της εναλαπρίλης: 20%! καρδιαγγειακής θνησιμότητας ή νοσηλείας λόγω ΚΑ CIBIS-II 2 (1999) ασθενείς Κύρια οφέλη της βισοπρολόλης (βαποκλειστής) έναντι του εικονικού φαρμάκου: 34%! θνησιμότητας από οποιαδήποτε αιτιολογία CHARM-Added 4 (2003) ασθενείς Κύρια οφέλη της καντεσαρτάνης (ΑΥΑ) έναντι του εικονικού φαρμάκου: 15%! καρδιαγγειακής θνησιμότητας ή νοσηλείας λόγω ΚΑ EMPHASIS-HF 6 (2011) ασθενείς Κύρια οφέλη της επλερενόνης (ΑΑ) έναντι του εικονικού φαρμάκου: 37%! καρδιαγγειακής θνησιμότητας ή νοσηλείας λόγω ΚΑ 1. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325: CIBIS-II Investigators. Lancet 1999;353:9-13; 3. Granger et al. Lancet 2003;362: McMurray et al. Lancet 2003;362: ; 5. Swedberg et al. Lancet 2010;376: Zannad et al. N Engl J Med 2011;364:11-21; 7. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371: Τα ποσοστά είναι μειώσεις σχετικού κινδύνου έναντι συγκρινόμενου φαρμάκου ΑΜΕΑ=αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, AΥΑ=αποκλειστής υποδοχέων αγγειοτασίνης, ARNI=αναστολέας νεπριλυσίνης υποδοχέα αγγειοτασίνης,, ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια, HFrEF=καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, ΑΑ=ανταγωνιστής υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών. Βλ. σημειώσεις για ορισμούς των ονομάτων των μελετών

8 Παθοφυσιολογία. Στόχος τα νατριουρητικά πεπτίδια

9 Η υπερενεργοποίηση του ΣΡΑΑ και του ΣΝΣ είναι επιβλαβής για την HFrEF και ενισχύει τη βάση της θεραπείας ΣΝΣ β-αποκλειστές Σύστημα νατριουρητικών πεπτιδίων NPR NP Αγγειοδιαστολή Αρτηριακή πίεση Συμπαθητικός τόνος Νατριούρηση/διούρηση Βαζοπρεσίνη Αλδοστερόνη Ίνωση Υπερτροφία ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ HFrEF Επινεφρίνη Νορεπινεφρίνη ΣΡΑΑ Ang II α 1, β 1, β 2 υποδοχείς Αγγειοσύσπαση Δραστηριότητα του ΣΡΑΑ Βαζοπρεσίνη Καρδιακός ρυθμός Συσταλτικότητα AT 1 R Αγγειοσύσπαση Αρτηριακή πίεση Συμπαθητικός τόνος Αλδοστερόνη Υπερτροφία Ίνωση Αναστολείς ΣΡΑΑ (ΑΜΕΑ, ΑΥΑ, ΑΑ) Ο σημαντικός ρόλος του ΣΡΑΑ υποστηρίζεται από τις ευεργετικές επιδράσεις των ΑΜΕΑ, ΑΥΑ και ΑA 1 Τα οφέλη των β-αποκλειστών υποδεικνύουν ότι το ΣΝΣ παίζει επίσης βασικό ρόλο 1 1. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33: Βλ. σημειώσεις για τους ορισμούς των συντομογραφιών Figure references: Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42 Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012; Schrier & Abraham. N Engl J Med 1999;341:577-85

10 Εξέλιξη των φαρμακολογικών προσεγγίσεων στην ΚΑ: Η σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη ως μια νέα εναλλακτική λύση στους AΜΕΑ ή τους AΥΑ σε ασθενείς με HFrEF 1 ΣΝΣ Αναστολείς νεπριλυσίνης Σύστημα Νατριουρητικών Πεπτιδίων ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΚΑ Επινεφρίνη Νορεπινεφρίνη α 1, β 1, β 2 υποδοχείς Αγγειοσύσπαση Δραστηριότητα του ΣΡΑΑ Βαζοπρεσίνη Καρδιακός ρυθμός Συσταλτικότητα NPRs NP Αγγειοδιαστολή Αρτηριακή πίεση Συμπαθητικός τόνος Νατριούρηση/διούρηση Βαζοπρεσίνη Αλδοστερόνη Ίνωση Υπερτροφία Νεπριλυσίνη ΑΝΕΝΕΡΓΑ ΤΜΗΜΑΤΑ Σακουμπιτρίλη / Βαλσαρτάνη ΣΡΑΑ Ang II AT 1 R Αγγειοσύσπαση Αρτηριακή πίεση Συμπαθητικός τόνος Αλδοστερόνη Υπερτροφία Ίνωση Αναστολέας ΑΤ1 ΑngII Σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη: ενίσχυση των νατριουρητικών και άλλων αγγειοδραστικών πεπτιδίων με ταυτόχρονη καταστολή του ΣΡΑΑ AΜΕΑ=αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, Ang=αγγειοτασίνη, AΥΑ=αποκλειστής υποδοχέων αγγειοτασίνης, AT 1 R=υποδοχέας τύπου 1 της αγγειοτασίνης ΙΙ, ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια, HFrEF=καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, ΑA=ανταγωνιστής υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών, NP=νατριουρητικό πεπτίδιο, NPRs=υποδοχείς των νατριουρητικών πεπτιδίων, ΣΡΑΑ=σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, αλδοστερόνης, ΣΝΣ=συμπαθητικό νευρικό σύστημα 1. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15: Figure references: Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8 Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012; Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577-85

11 Η σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη ενισχύει τις ευεργετικές επιδράσεις του συστήματος ΝΡ, ενώ ταυτόχρονα αναστέλλει τις δυσμενείς επιδράσεις του ΣΡΑΑ Σακουμπιτρίλη / Βαλσαρτάνη Σακουμπιτρίλη (προ-φάρμακο) ANP BNP CNP ANP ANP BNP BNP CNP CNP Αναστολέας NEP (ενεργός μεταβολίτης [LBQ657]) Βαλσαρτάνη Υποδοχέας AT 1 NPR-A NPR-B NPR-C Νεπριλυσίνη GTP cgmp cgmp GTP Ενδοκυττάρωση Απενεργοποίηση των NPs Ανακύκλωση υποδοχέα Καταρράκτες σηματοδότησης Αγγειοδιαστολή! Καρδιακή ίνωση/υπερτροφία " Νατριούρηση/διούρηση Αγγειοσυστολή Καρδιακή ίνωση/υπερτροφία " Κατακράτηση νατρίου/νερού ANP=κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο, Ang=αγγειοτασίνη, AT 1 = αγγειοτασίνη II τύπου 1, BNP=B-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, cgmp=κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη, CNP=Cτύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, GTP=τριφωσφορική γουανοσίνη, NEP=νεπριλυσίνη, NP=νατριουρητικό πεπτίδιο, NPR=υποδοχέας νατριουρητικών πεπτιδίων, ΣΡΑΑ=σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321 8; Gardner et al. Hypertension 2007;49: Molkentin. J Clin Invest 2003;111: ; Nishikimi et al. Cardiovasc Res 2006;69: Guo et al. Cell Res 2001;11:165 80; Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013;6: Yin et al. Int J Biochem Cell 2003;35:780 3; Mehta and Griendling. Am J Physiol Cell Physiol 2007;292:C82 97; Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131 9

12 Κλινικά δεδομένα σε HFrEF. Μελέτη PARADIGM HF

13 Μελέτη PARADIGM-HF Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure Μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ενεργά ελεγχόμενη μελέτη παράλληλων ομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη σε σύγκριση με την εναλαπρίλη στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα σε ασθενείς με χρόνια ΚΑ και μειωμένο κλάσμα εξώθησης

14 PARADIGM-HF: σχεδιασμός της μελέτης Τυχαιοποίηση n=8.442 Διπλά τυφλή Περίοδος θεραπείας Μονά τυφλή Εισαγωγική περίοδος θεραπείας Σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη 200 mg BID Εναλαπρίλη 10 mg BID* Σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη 100 mg BID Σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη 200 mg BID Εναλαπρίλη 10 mg BID # 2 εβδομάδες 1-2 εβδομάδες 2-4 εβδομάδες Διάμεση περίοδος παρακολούθησης 27 μηνών. Επιπρόσθετα στην τυπική θεραπεία της HFrEF (μη συμπεριλαμβανομένων των AMEA και AYA) *Εναλαπρίλη 5 mg BID (10 mg TDD) για 1 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από εναλαπρίλη 10 mg BID (20 mg TDD) ως προαιρετική αρχική προκαταρκτική δόση για τους ασθενείς εκείνους που λαμβάνουν AΥΑ ή χαμηλή δόση AΜΕΑ 200 mg TDD, 400 mg TDD, # 20 mg TDD. AΜΕΑ=αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, AΥΑ=αποκλειστής υποδοχέων αγγειοτασίνης, BID=δις ημερησίως, HFrEF=καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure, TDD=συνολική ημερήσια δόση McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15: McMurray et al. Eur J Heart Fail 2014;16: McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

15 PARADIGM-HF: κύρια κριτήρια ένταξης Χρόνια ΚΑ λειτουργικής τάξης κατά NYHA II IV με LVEF 40%* Επίπεδα BNP (ή NT-proBNP) ως ακολούθως: 150 (ή 600 pg/ml), ή 100 (ή 400 pg/ml) και νοσηλεία λόγω HFrEF εντός των τελευταίων 12 μηνών Θεραπεία σε σταθερή δόση για 4 εβδομάδες με AΜΕΑ ή AΥΑ και β- αποκλειστή Θεραπεία με ανταγωνιστή αλδοστερόνης θα πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο για όλους τους ασθενείς (με θεραπεία σε σταθερή δόση για 4 εβδομάδες, εφόσον χορηγείται) McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15: *Το κριτήριο εισαγωγής ως προς το κλάσμα εξώθησης μειώθηκε στο 35% σε μια τροποποίηση του πρωτοκόλλου. Δοσολογία αντίστοιχη με εναλαπρίλη 10 mg/ημέρα. AΜΕΑ=αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, AΥΑ=αποκλειστής υποδοχέων αγγειοτασίνης, BNP=Β-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια, HFrEF=καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, LVEF=κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας, NT-proBNP=αμινοτελικό άκρο πρόδρομου Β τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου, ΝΥΗΑ=Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure

16 PARADIGM-HF: κύρια κριτήρια αποκλεισμού Ιστορικό αγγειοοιδήματος egfr <30 ml/min/1,73 m 2 κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο, το τέλος της εισαγωγικής περιόδου χορήγησης εναλαπρίλης ή την τυχαιοποίηση, ή μείωση κατά >35% του egfr μεταξύ του προκαταρκτικού ελέγχου και του τέλους της εισαγωγικής περιόδου χορήγησης εναλαπρίλης ή μεταξύ του προκαταρκτικού ελέγχου και της τυχαιοποίησης Κάλιο ορού >5,2 mmol/l κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο ή >5,4 mmol/l κατά το τέλος της εισαγωγικής περιόδου χορήγησης εναλαπρίλης ή κατά το τέλος της εισαγωγικής περιόδου χορήγησης σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη Απαραίτητη θεραπεία με ταυτόχρονη χορήγηση AΜΕΑ και AΥΑ Συμπτωματική υπόταση, ΣΑΠ <100 mmhg κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο ή ΣΑΠ <95 mmhg κατά το τέλος της εισαγωγικής περιόδου χορήγησης εναλαπρίλης ή κατά την τυχαιοποίηση Τρέχουσα οξεία απορρύθμιση ΚΑ Ιστορικό σοβαρής πνευμονοπάθειας Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδική ισχαιμική προσβολή, καρδιακή, καρωτιδική ή άλλη μείζονα καρδιαγγειακή χειρουργική επέμβαση, διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση ή καρωτιδική αγγειοπλαστική κατά τους τελευταίους 3 μήνες πριν από τον προκαταρκτικό έλεγχο AΜΕΑ=αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, AΥΑ=αποκλειστής υποδοχέων αγγειοτασίνης, egfr=εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure, ΣΑΠ=συστολική αρτηριακή πίεση McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:

17 Χαρακτηριστικό* Σακουμπιτρίλη / Βαλσαρτάνη (n=4.187) Εναλαπρίλη (n=4.212) Ηλικία, έτη 63,8 ± 11,5 63,8 ± 11,3 Γυναίκες, n (%) 879 (21,0) 953 (22,6) Ισχαιμική καρδιομυοπάθεια, n (%) (59,9) (60,1) Κλάσμα εξώθησης Αριστερής Κοιλίας, % 29,6 ± 6,1 29,4 ± 6,3 Λειτουργική κλάση κατά NYHA, n (%) II III (71,6) 969 (23,1) (69,3) (24,9) ΣΑΠ, mmhg 122 ± ± 15 Καρδιακός ρυθμός, χτύποι/λεπτό 72 ± ± 12 NT-proBNP, pg/ml (IQR) ( ) ( ) BNP, pg/ml (IQR) 255 ( ) 251 ( ) Ιστορικό διαβήτη, n (%) (34,7) (34,6) Θεραπείες κατά την τυχαιοποίηση, n (%) Διουρητικά (80,3) (80,1) Δακτυλίτιδα (29,2) (31,2) β-αποκλειστές (93,1) (92,9) Ανταγωνιστές των αλατοκορτικοειδών (54,2) (57,0) ICD 623 (14,9) 620 (14,7) *Μέσος όρος ± τυπική απόκλιση, εκτός εάν δηλώνεται. BNP=Β-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, CRT=θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού, ICD=εμφυτεύσιμος απινιδωτής, IQR=ενδοτεταρτημοριακό εύρος, NT-proBNP=αμινοτελικό άκρο πρόδρομου Β τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου, CRTNYHA=Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine 292 Impact on (7,0) Global Mortality and 282 (6,7) morbidity in Heart Failure, ΣΑΠ=συστολική αρτηριακή πίεση McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

18 Κύριο καταληκτικό σημείο: Θάνατος από καρδιαγγειακή αιτιολογία ή πρώτη νοσηλεία λόγω ΚΑ 1,0 Αθροιστική πιθανότητα 0,6 0,4 0,2 Εναλαπρίλη Σακουμπιτρίλη / Βαλσαρτάνη Λόγος κινδύνου = 0,80 (95% CI: 0,73-0,87) p<0, Ημέρες από την τυχαιοποίηση Αρ. σε κίνδυνο σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη Εναλαπρίλη CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

19 Κύρια έκβαση Έκβαση, n (%) Σακουμπιτρίλη / Βαλσαρτάνη (n=4.187) Εναλαπρίλη (n=4.212) Λόγος κινδύνου* (95% CI) Τιμή p Κύρια σύνθετη έκβαση Θάνατος από καρδιαγγειακή αιτιολογία ή πρώτη νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΚΑ 914 (21,8) (26,5) 0,80 (0,73-0,87) <0,001 Θάνατος από καρδιαγγειακή αιτιολογία Πρώτη νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΚΑ 558 (13,3) 693 (16,5) 0,80 (0,71-0,89) <0, (12,8) 658 (15,6) 0,79 (0,71-0,89) <0,001 Η διαφορά υπέρ του σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη διαπιστώθηκε νωρίς στη μελέτη και σε κάθε ενδιάμεση ανάλυση Κατά τη διάρκεια της μελέτης, οι αριθμοί των ασθενών που έχρηζαν θεραπείας (ΝΝΤ) για την αποφυγή: ενός κύριου συμβάντος ήταν 21 ασθενείς και ενός θανάτου από καρδιαγγειακή αιτιολογία ήταν 32 ασθενείς *Υπολογίστηκε με τη χρήση στρωματοποιημένων μοντέλων αναλογικών κινδύνων του Cox, Οι αμφίπλευρες τιμές p υπολογίστηκαν με στρωματοποιημένο έλεγχο log-rank χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις. CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια, NNT=αριθμός που έχρηζε θεραπείας McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

20 Δευτερεύουσες εκβάσεις Έκβαση Σακουμπιτρίλη/ Βαλσαρτάνη (n=4.187) Εναλαπρίλη (n=4.212) Λόγος κινδύνου* ή διαφορά (95% CI) Τιμή p Θάνατος από οποιαδήποτε αιτιολογία, n (%) Μεταβολή κλινικής συνοπτικής βαθμολογίας KCCQ στους 8 μήνες, μέσος όρος ± SD Νέα εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής, n (%) 711 (17,0) 835 (19,8) 0,84 (0,76-0,93) <0,001-2,99 ± 0,36-4,63 ± 0,36 1,64 (0,63-2,65) 0, (3,1) 83 (3,1) 0,97 (0,72-1,31) 0,83 Έκπτωση νεφρικής λειτουργίας #, n (%) 94 (2,2) 108 (2,6) 0,86 (0,65-1,13) 0,28 *Υπολογίστηκε με τη χρήση στρωματοποιημένων μοντέλων αναλογικών κινδύνων του Cox, Οι αμφίπλευρες τιμές p υπολογίστηκαν με στρωματοποιημένο έλεγχο log-rank χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις, Οι βαθμολογίες KCCQ κυμαίνονται από 0 έως 100 οι υψηλότερες βαθμολογίες υποδηλώνουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερους σωματικούς περιορισμούς που συσχετίζονται με την ΚΑ, αξιολογήθηκαν ασθενείς στην ομάδα του σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη και στην ομάδα της εναλαπρίλης που δεν είχαν κολπική μαρμαρυγή κατά την τυχαιοποίηση, # Ορίζεται ως: (α) 50% μείωση του egfr από την τυχαιοποίηση, (β) >30 ml/min/1,73 m2 μείωση του egfr από την τυχαιοποίηση ή σε τιμή <60 ml/min/1,73 m2, ή (γ) εξέλιξη σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου. CI=διάστημα εμπιστοσύνης, egfr=εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια, KCCQ=Ερωτηματολόγιο Καρδιομυοπάθειας του Kansas City, SD=τυπική απόκλιση McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

21 Προοπτικά καθορισμένα συμβάντα ασφαλείας Συμβάν, n (%) Υπόταση σακουμπιτρίλ η/ βαλσαρτάνη (n=4.187) Εναλαπρίλη (n=4.212) Τιμή p Συμπτωματική 588 (14,0) 388 (9,2) <0,001 Συμπτωματική με ΣΑΠ <90 mmhg 112 (2,7) 59 (1,4) <0,001 Αυξημένη κρεατινίνη ορού 2,5 mg/dl 139 (3,3) 188 (4,5) 0,007 3,0 mg/dl 63 (1,5) 83 (2,0) 0,10 Αυξημένο κάλιο ορού >5,5 mmol/l 674 (16,1) 727 (17,3) 0,15 >6,0 mmol/l 181 (4,3) 236 (5,6) 0,007 Βήχας 474 (11,3) 601 (14,3) <0,001 Αγγειοοίδημα (αξιολογημένο από τυφλή επιτροπή εμπειρογνωμόνων) Καμία θεραπεία ή μόνο χρήση αντιϊσταμινικών 10 (0,2) 5 (0,1) 0,19 Λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα του σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη συγκριτικά με την ομάδα της Κατεχολαμίνες εναλαπρίλης διέκοψαν ή γλυκοκορτικοειδή το φάρμακο χωρίς της μελέτης νοσηλεία λόγω ανεπιθύμητου 6 (0,1) συμβάντος 4 (10,7 (0,1) έναντι 12,3%, 0,52 Νοσηλεία p=0,03) χωρίς καταστολή αεραγωγών 3 (0,1) 1 (<0,1) 0,31 Καταστολή αεραγωγών ΣΑΠ=συστολική αρτηριακή πίεση McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

22 Συνοπτικά Σακουμπιτρίλη / Βαλσαρτάνη (N=4.187) Αριθμός Θανάτων HR=0.84 (95% CI: ) p= HR*=0.80 (95% CI: ) p< HR=0.80 (95% CI: ) p= Εναλαπρίλη (N=4.212) 311 HR=0.79 (95% CI: ) p= Όλικη θνητότητα ΚΑ Θάνατος Αιφνίδιος θάνατος Επιδείνωση ΚΑ Αιτία θανάτου Η πλειονότητα (>80%) των θανάτων στην PARADIGM-HF ήταν ΚΑ αιτιολογίας 1 Το όφελος επιβίωσης του σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη σχετίζεται με την παρατηρούμενη μείωση στον αιφνίδιο θάνατο και στο θάνατο λόγω επιδείνωσης της ΚΑ 1 Τα αίτια θανάτου στην PARADIGM-HF είναι συγκρίσιμα με αυτά σε πρόσφατες μελέτες στην HFrEF 2 AΜΕΑ=αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, ARNI=αναστολέας νεπριλυσίνης υποδοχέα αγγειοτασίνης CI=διάστημα εμπιστοσύνης, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine 1.Desai Impact et al. Eur on Heart J 2015; epub ahead of print: DOI: /eurheartj/ehv186; Global Mortality and morbidity in Heart Failure 2.O Connor et al. Am J Cardiol 1998;82:881 7

23 Συνήθη καθημερινά κλινικά ερωτήματα για την χρήση των ARNIs

24 H ΚΑ είναι μια χρόνια πάθηση με παρεμβαλλόμενα οξέα επεισόδια Η αυξανόμενη συχνότητα των οξέων συμβάντων με την εξέλιξη της νόσου οδηγεί σε υψηλά ποσοστά νοσηλείας και αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας 1 5 Χρόνια εξασθένιση Νοσηλείες για επεισόδια οξείας απορρύθμισης Εξέλιξη της νόσου Adapted from Gheorghiade et al ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια 1. Ahmed et al. Am Heart J 2006;151:444 50; 2. Gheorghiade et al. Am J Cardiol 2005;96:11G 17G 3. Gheorghiade, Pang. J Am Coll Cardiol 2009;53:557 73; 4. Holland et al. J Card Fail 2010;16: Muntwyler et al. Eur Heart J 2002;23:1861-6

25 Επιβραδύνεται η εξέλιξη της καρδιακής ανεπάρκειας με την χρήση των ARNIs;

26 Χαμηλότερο ποσοστό ασθενών με HFrEF που έλαβαν σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη δέχθηκαν φροντίδα στο ΤΕΠ για επιδείνωση της ΚΑ (έξοδος χωρίς νοσηλεία) HR 0,66 (95% CI: 0,52 0,85) p=0,001 Σακουμπιτρίλη/ Βαλσαρτάνη (Ν=4.187) Εναλαπρίλη (Ν=4.212) Ποσοστό ασθενών (%) p=0,003 p=0,003 p=0,003 n=102 n=102 n=150 n=78 n=78 n=111 n=111 n=15 n=27 n=15 n=15 n=27 n=27 n=9 n=9n=12 n=12 n=12 Συνολικός αριθμός ασθενών που επισκέφθηκαν το τμήμα επειγόντων περιστατικών μία φορά και περισσότερες φορές Αριθμός επισκέψεων στο τμήμα επειγόντων περιστατικών χωρίς νοσηλεία CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HF=καρδιακή ανεπάρκεια, HR=λόγος κινδύνου Packer et al. Circulation 2015;131:54-61

27 Η υπόταση είναι συχνή με την χρήση των ARNIs;

28 Προοπτικά καθορισμένα συμβάντα ασφαλείας Συμβάν, n (%) Υπόταση σακουμπιτρίλ η/ βαλσαρτάνη (n=4.187) Εναλαπρίλη (n=4.212) Τιμή p Συμπτωματική 588 (14,0) 388 (9,2) <0,001 Συμπτωματική με ΣΑΠ <90 mmhg 112 (2,7) 59 (1,4) <0,001 Αυξημένη κρεατινίνη ορού 2,5 mg/dl 139 (3,3) 188 (4,5) 0,007 3,0 mg/dl 63 (1,5) 83 (2,0) 0,10 Αυξημένο κάλιο ορού >5,5 mmol/l 674 (16,1) 727 (17,3) 0,15 >6,0 mmol/l 181 (4,3) 236 (5,6) 0,007 Βήχας 474 (11,3) 601 (14,3) <0,001 Αγγειοοίδημα (αξιολογημένο από τυφλή επιτροπή εμπειρογνωμόνων) Καμία θεραπεία ή μόνο χρήση αντιϊσταμινικών 10 (0,2) 5 (0,1) 0,19 Λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα του σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη συγκριτικά με την ομάδα της Κατεχολαμίνες εναλαπρίλης διέκοψαν ή γλυκοκορτικοειδή το φάρμακο χωρίς της μελέτης νοσηλεία λόγω ανεπιθύμητου 6 (0,1) συμβάντος 4 (10,7 (0,1) έναντι 12,3%, 0,52 Νοσηλεία p=0,03) χωρίς καταστολή αεραγωγών 3 (0,1) 1 (<0,1) 0,31 Καταστολή αεραγωγών ΣΑΠ=συστολική αρτηριακή πίεση McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

29 Ανεπιθύμητα συμβάντα που οδηγούν σε μόνιμη διακοπή του φαρμάκου της μελέτης Λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα της σακουμπιτρίλης / βαλσαρτάνης συγκριτικά με την ομάδα της εναλαπρίλης διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος (10,7 έναντι 12,3%, p=0,03) Ασθενείς που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης (%) 15 p=0, ,7 12,3 Οποιοδήποτε ανεπιθύμητο συμβάν Σακουμπιτρίλη / Βαλσαρτάνη (n=4.187) Εναλαπρίλη (n=4.212) p=0,38 p=0,002 1,4 p=0,56 0,9 0,7 0,7 0,3 0,4 Υπόταση Νεφρική δυσλειτουργία Υπερκαλιαιμία McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

30 Μειώνεται ο αιφνίδιος θάνατος με την χρήση των ARNIs;

31 Το σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη μείωσε σημαντικά των αριθμό των αιφνίδιων καρδιακών θανάτων έναντι της εναλαπρίλης Αθροιστική πιθανότητα συμβάντων Εναλαπρίλη Σακουμπιτρίλη / Βαλσαρτάνη Λόγος κινδύνου = 0.80 (95% CI: ) p= ,080 1,260 Ημέρες από την τυχαιοποίηση Ανάνηψη αιφνίδιων θανάτων* έγινε σε 16 ασθενείς που έλαβαν σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη έναντι 28 ασθενών που έλαβαν εναλαπρίλη (HR 0.57, 95% CI: , p=0.07). Επιπλέον, το σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη μείωσε σημαντικά το συνδυαστικό κίνδυνο των αιφνίδιων θανάτων που ανένηψαν και αυτών που δεν ανένηψαν κατά 22% συγκριτικά με την εναλαπρίλη (HR 0.78, 95% CI: , p=0.002) Αρ. σε κίνδυνο Σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη Enalapril *Ανάνηψη αιφνίδιων θανάτων ορίστηκε ως η επιτυχή ανάνηψη μετά από καρδιακή ανακοπή CI=διάστημα εμπιστοσύνης Desai et al. Eur Heart J 2015; epub ahead of print: DOI: /eurheartj/ehv186; Data on file. Clinical Study Protocol Cσακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνηb2314

32 Η επίδραση της θεραπείας με σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη στον αιφνίδιο καρδιακό θάνατο δεν επηρεάστηκε από την παρουσία εμφυτεύσιμης συσκευής απινιδωτή Αιφνίδιος Καρδιακός Λόγος κινδύνου, Σακουµπιτρίλης / Βαλσαρτάνης έναντι Θάνατος n (%) εναλαπρίλης (95% CI) ICD 525 (93.6%) 0.82 ( ) +ICD 36 (6.4%) 0.49 ( ) Τιµή p αλληλεπίδρασης 0.17 CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ICD=εμφυτεύσιμη συσκευή απινιδωτή Desai et al. Eur Heart J 2015; epub ahead of print: DOI: /eurheartj/ehv186

33 Sacubitril/valsartan in management of ventricular arrhythmias Recommendations for the management of ventricular tachyarrhythmias in heart failure Recommendations Class Level Treatment with beta-blocker, MRA and sacubitril/valsartan reduces the risk of sudden death and is recommended for patients with HFrEF and ventricular arrhythmias (as for other patients) (Section 10.2). I A ACC, American College of Cardiology; AHA, American Heart Association; ACEI, angiotensin-converting-enzyme inhibitor; ARB, angiotensin II receptor blocker, ARNI, angiotensin receptor neprilysin inhibitor; CV, cardiovascular; ESC, European Society of Cardiology; HF, heart failure; HFSA, Heart Failure Society of America; HFrEF, HF with reduced ejection fraction; NYHA, New York Heart Association Ponikowski et al. Eur Heart J. 21 May doi: /eurheartj/ehw128

34 Με μικρότερη δόση ARNIs από την δόση στόχο θα έχω όφελος;

35 ØΑπό το σύνολο του πληθυσμού της μελέτης (N=8399), χρειάστηκαν μείωση δόσης συνολικά 3547 (42%) ασθενείς Ø Σακουμπιτρίλη / Βαλσαρτάνη : 1755/4187 [42%] Ø Εναλαπρίλη: 1792/4212 [43%] ØΑπό αυτούς που μείωσαν τη δόση, 1332 (37.5%) επέστρεψαν στη δόση στόχο, πιο συχνά να συμβαίνει στους ασθενείς της ομάδας σακουμπιτρίλης / βαλσαρτάνης έναντι της εναλαπρίλης (39.8% vs. 35.3%, p=0.005). CI=confidence interval; OR= odds ratio; CV=cardiovascular; HF=heart failure; PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure; NYHA=New York Heart Association; ICD= Implantable Cardioverter Defibrillator Vardeny O, et al. J Card Fail. 2015; 21(8):S9 S10

36 έναντι της εναλαπρίλης στην µείωση του πρωτεύοντος καταληκτικού σηµείου διατηρήθηκε ακόµα και σε χαµηλότερες από τον στόχο δόσεις Δόση (σακουμπιτρίλης / βαλσαρτάνη vs εναλαπρίλης) Συμβάντα (N) Hazard ratio (95% CI) 200 mg bid vs 10 mg bid ( ); P< mg bid vs 5 10 mg bid ( ); P=0.008 <100 mg bid vs <5 mg bid ( ); P=0.043 ΥΠΕΡ σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη Hazard ratio ΥΠΕΡ enalapril CI=confidence interval Vardeny O, et al. J Card Fail. 2015; 21(8):S9 S10

37

38 Οι ασθενείς με πιο επιβαρυμένο κλάσμα εξώθησης ωφελούνται λιγότερο;

39 Επίδραση θεραπείας με σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη έναντι εναλαπρίλης ανά τριτημόριο ΚΕ Πρωτεύον καταληκτικό Καρδιαγγειακός θάνατος ΥΠΕΡ Σακουμπιτρίλης/ Βαλσαρτάνης ΥΠΕΡ Εναλαπρίλης ΥΠΕΡ Σακουμπιτρίλης/ Βαλσαρτάνης ΥΠΕΡ Εναλαπρίλης Συνολικά Συνολικά ΚΕ% ΚΕ% Νοσηλεία λόγω ΚΑ Θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας ΥΠΕΡ Σακουμπιτρίλης/ Βαλσαρτάνης ΥΠΕΡ Εναλαπρίλης ΥΠΕΡ Σακουμπιτρίλης/ Βαλσαρτάνης ΥΠΕΡ Εναλαπρίλης Συνολικά Συνολικά ΚΕ% ΚΕ% Solomon et al. Circ Heart Fail. 2016;9:e

40 Μπορώ να ξεκινήσω ARNIs σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν MRAs;

41 Όφελος σε ασθενείς υπό θεραπεία µε σακουµπιτρίλη/ βαλσαρτάνη ανεξάρτητα από λήψη MRA Figure: Kaplan-Meier για ΚΑ θάνατο (baseline MRA dose) MRA (+) MRA (-) Cumulative Probability Cumulative Probability # at risk Enalapril Days since Randomization σακουμπιτρίλη/ 2271 βαλσαρτάνη # at risk Enalapril Days since Randomization σακουμπιτρίλη/ 1916 βαλσαρτάνη Enalapril σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη Enalapril σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάν Το σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη μείωσε τον κίνδυνο για ΚΑ θάνατο έναντι της εναλαπρίλης με ή χωρίς χρήση MRA, που ήταν παρόμοιο σε όλες τις υποομάδες επιπρόσθετης θεραπείας υποβάθρου. Okumura et al. JACC 2016;13:1456 CV, cardiovascular; HF, heart failure; MRA, mineralocorticoid receptor antagonist; KM, Kaplan-Meier

42 Χρόνος εμφάνισης υπερκαλιαιμίας βάση της χρήσης MRA κατά την έναρξη Kaplan-Meier που καταδεικνύουν το χρόνο εμφάνισης υπερκαλιαιμίας και σοβαρής υπερκαλιαιμίας βάση της χρήσης MRA κατά την έναρξη και το σκέλος θεραπείας Σοβαρή υπερκαλιαιμία, Κ ορού >6,0 meq/l Yπερκαλιαιμία, Κ ορού >5,5 meq/l # σε ρίσκο Έτη από την τυχαιοποίηση # σε ρίσκο Έτη από την τυχαιοποίηση ENL=enalapril, LCZ=sacubitril/valsartan, MRA=mineralocorticoid receptor antagonist Desai AS et al. JAMA Cardiol. 2016; doi: /jamacardio

43 Πώς τιτλοποιώ τους ARNIs;

44 Τιτλοποίηση δοσολογικού σχήματος προς τη δόση στόχο Σακουμπιτρίλης/ Βαλσαρτάνης 97mg/ 103mg δύο φορές/ μέρα ανάλογα με την ανοχή του ασθενούς 1 Συνιστώμενη τιτλοποίηση δοσολογικού σχήματος 1 Αρχική δόση 49 mg/ 51 mg δις ημερησίως για 2 4 εβδομάδες 1 Δόση-στόχος 97 mg/103 mg δις ημερησίως 1 Για ασθενείς που δεν λαμβάνουν αμεα/ ΑΥΑ ή λαμβάνουν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε χαμηλές δόσεις 1 Αρχική δόση 24 mg/26 mg δις ημερησίως για 3 4 εβδομάδες 1 49 mg/51 mg δις ημερησίως για 3 4 εβδομάδες 1 Δόση-στόχος 97 mg/103 mg δις ημερησίως 1 1,5 ημέρες Η σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη πρέπει να χορηγείται 36 ώρες μετά Την τελευταία χορήγηση αμεα 1 Δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με αμεα ή ΑΥΑ 1 1. Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

45 The past...

46

47 The future...

48 New drugs, new technology tools, new procedures

49 Υπάρχει τελικά ασθενής HFrEF που θεωρείται σταθερός;

50 Goal of treatment as per ESC-HF guidelines Improve the clinical status of patients with HF Improve functional capacity and quality of life Prevent hospital admission and reduce mortality Ponikowski P et al. Eur Heart J. 2016

51 Sacubitril/Valsartan is a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor (ARNI) Sacubitril/Valsartan is a novel drug which delivers simultaneous neprilysin inhibition and AT 1 receptor blockade 1 3 Sacubitril/Valsartan is a salt complex that comprises the two active components: 2,3 sacubitril (AHU377) a prodrug; further metabolized to the neprilysin inhibitor sacubitrilat (LBQ657), and valsartan an AT 1 receptor blocker in a 1:1 molar ratio 3D Sacubitril/Valsartan structure 2 ARNI=angiotensin receptor neprilysin inhibitor; AT 1 =angiotensin II type 1 1. Bloch & Basile. J Clin Hypertens 2010;12: Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50: Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131 9

52 2016 ESC Guideline - Sacubitril/valsartan ESC-HF guidelines provide strong Class I recommendation for sacubitril/valsartan Endorsement showing in section of 2016 Guidelines, discussed in light of PARADIGM-HF Pharmacological treatments indicated in patients with symptomatic (NYHA Class II-IV) HFrEF Recommendations Class Level An ACEi is recommended, in addition to a beta blocker, for symptomatic patients with HFrEF to reduce the risk of HF hospitalization and death I A A beta blocker is recommended, in addition an ACEi, for patients with stable, symptomatic HFrEF to reduce the risk of HF hospitalization and death I A An MRA is recommended for patients with HFrEF, who remain symptomatic despite treatment with an ACEi and a beta-blocker, to reduce the risk of HF hospitalization and death I A Sacubitril/valsartan is recommended as a replacement for an ACEi to further reduce the risk of HF hospitalization and death in ambulatory patients with HFrEF who remain symptomatic despite optimal treatment with an ACEi, a beta-blocker and an MRA * I B *Patient should have elevated natriuretic peptides (plasma BNP 150 pg/ml or plasma NT-proBNP 600 pg/ml, or if HF hospitalization within the last 12 months, plasma BNP 100 pg/ml or plasma NT-proBNP 400 pg/ml) and able to tolerate enalapril 10 mg b.i.d. ACC, American College of Cardiology; AHA, American Heart Association; ACEI, angiotensin-converting-enzyme inhibitor; ARB, angiotensin II receptor blocker, ARNI, angiotensin receptor neprilysin inhibitor; CV, cardiovascular; ESC, European Society of Cardiology; HF, heart failure; HFSA, Heart Failure Society of America; HFrEF, HF with reduced ejection fraction; NYHA, New York Heart Association Ponikowski et al. Eur Heart J. 21 May doi: /eurheartj/ehw128 Yancy et al. J Am Coll Cardiol. Published 21 May doi: /j.jacc ;

53 ACC/AHA/HFSA Focused Update ACC/AHA/HFSA guidelines provide strong Class I recommendation for sacubitril/valsartan Pharmacological treatments for Stage C* HFrEF Recommendations Class Level The clinical strategy of inhibition of the renin-angiotensin system with ACEi (Level of Evidence: A), OR ARBs (Level of Evidence: A), OR ARNI (Level of Evidence: B-R) in conjunction with evidence-based beta blockers, and aldosterone antagonists in selected patients, is recommended for patients with chronic HFrEF to reduce morbidity and mortality. I ACEi: A ARB: A ARNI: B-R The use of ACEi is beneficial for patients with prior or current symptoms of chronic HFrEF to reduce morbidity and mortality I A The use of ARBs to reduce morbidity and mortality is recommended in patients with prior or current symptoms of chronic HFrEF who are intolerant to ACEi because of cough or angioedema I A In patients with chronic symptomatic HFrEF NYHA class II or III who tolerate an ACEi or ARB, replacement by an ARNI is recommended to further reduce morbidity and mortality *Stage C: structural heart disease with prior or current symptoms of HF I B-R ACC, American College of Cardiology; AHA, American Heart Association; ACEI, angiotensin-converting-enzyme inhibitor; ARB, angiotensin II receptor blocker, ARNI, angiotensin receptor neprilysin inhibitor; CV, cardiovascular; ESC, European Society of Cardiology; HF, heart failure; HFSA, Heart Failure Society of America; HFrEF, HF with reduced ejection fraction; NYHA, New York Heart Association; MRA, mineralocorticoid receptor antagonists; NYHA, New York Heart Association.Yancy et al. JACC. Published 21 May doi: /j.jacc

54 Η Σακουμπιτρίλη/ Βαλσαρτάνη ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς για την θεραπεία της Συμπτωματικής Χρόνιας Καρδιακής Ανεπάρκειας με Μειωμένο Κλάσμα Εξώθησης Η εμπειρία με σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη είναι πολύ περιορισμένη στις κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (egfr <30 ml/min/1,73 m2).η σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και συνιστάται η αρχική δόση των 24 mg/26 mg δύο φορές την ημέρα. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφρικής ασθένειας και η χρήση της σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης δεν συνιστάται. 1. Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

55 Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας