5/12/2017. Метаболизам сите хемиски реакции што се одвиваат во клетките. Анаболизам и катаболизам

Transcript

1 Метаболизам сите хемиски реакции што се одвиваат во клетките Анаболизам и катаболизам 1

2 2

3 3

4 Панкреас инсулин, глукагон, амилин, соматостатин, панкреасен полипептид Регулација на метаболизмот на глукозата, липидите и протеините 4

5 Физиолошка анатомија на панкреасот Ацинуси Лангерхансови островчиња (неколку милиони; 1-2% од масата на панкреасот) α кл. 25%; глукагон β кл. 60%; инсулин и амилин D кл. 10%; соматостатин PP кл. (F кл.) панкреасен полипептид Меѓусебно влијание на хормоните во контролата на секрецијата 5

6 Хемиски карактеристики на инсулинот протеин; 51 аминок-на; 2 синџири поврзани со дисулфидни врски β кл.: инсулински препрохормон проинсулин инсулин + 1/6 проинсулин во секреторни гранули Транспорт во крвната плазма скоро во целост во неврзан облик; полуживот 6 min; отстранување комбинирање со рец.; инсулиназа 6

7 Инсулински рецептор - 2α и 2β подединици; ензимповрзан рецептор Инсулин Поврзување со α подединици Автофосфорилација на β подединиците Активирана тирозин киназа Фосфорилација на други ензими (IRS) (активација/инхибиција) 7

8 Ефекти од инсулинската стимулација врз клетките зголемен транспорт на глукоза од крвта во клетките Глукозни транспортери (GLUT) 14 форми (GLUT-1 низ BBB, GLUT-3 кај неврони, GLUT-4 кај повеќето кл.); пасивен транспорт (олеснета дифузија) GLUT-4 не е присутен во мембраната во отсуство на инсулин; Инсулин Фузија на везикули (содржат GLUT-4) со мембраната ( регрутација на транспортер ); инсулин ендоцитоца на транспортерите По влезот во кл.: глукоза глукоза-6-фосфат (не може да излезе назад низ транспортерот) Ефекти од инсулинската стимулација Зголемен внес на глукоза кај 80% од кл. во телото пропустливост за аминок-ни, калиум, фосфатни јони Промена во активноста на многу метаболички ензими (за min) Промени во транскрипцијата и транслацијата (часови-денови) Го намалува нивото на глукоза, аминок-ни и масни к-ни во крвта и го поттикнува нивното складирање 8

9 Дејство на инсулинот врз метаболизмот на јаглехидратите искористување на глукозата од страна на мускулите, црниот дроб, масното ткиво Мускулни кл. во мирување слаба пропустливост за глукоза; Активни мускулни кл. или состојба на глукоза и инсулин пропустливост за глукоза искористување на глукозата за енергетски потреби Можност за депонирање на гликоген во мускулите 9

10 Дејство на инсулинот врз метаболизмот на јаглехидратите Преземање и депонирање на глукоза (гликогенеза) во црниот дроб Зголемен внес на глукоза во хепатоцитите (зголемен градиент) Инактивирање на фосфорилазата (инхибирана гликогенолиза) активност на гликокиназа активност на гликоген синтетаза Депониран гликоген до 5-6% од масата на црниот дроб Дејство на инсулинот врз метаболизмот на јаглехидратите Ослободување на глукозата од црниот дроб (меѓу оброци) глукоза инсулин внес и депонирање на глукоза во црниот дроб Активна фосфорилаза Активна глукозо-фосфатаза 10

11 Дејство на инсулинот врз метаболизмот на јаглехидратите Вишок на глукоза во хепатоцитите Конверзија во масни к-ни, поттикната од инсулинот Експорт и депонирање на масти во адипоцитите Инсулинот ја инхибира глуконеогенезата ( активност на одговорните ензими и достапност на прекурсори) Инсулинот нема влијание врз преземањето на глукоза од страна на мозокот, активните мускули и хепатоцитите Дејство на инсулинот врз метаболизмот на мастите Инсулинот ги поттикнува синтезата и депонирањето на мастите Хепатоцити: дополнителна глукоза (над капацитетот за конверзија во гликоген) гликолиза ацетил CoA масни к-ни Зголемено искористување на глукоза вишок на цитрат и изоцитрат ацетил CoA карбоксилаза малонил СоА синтеза на масти Инсулинот ја активира липопротеинската липаза апсорпција на масните к-ни во адипоцитите Инсулинот ја инхибира хормон-сензитивната липаза во адипоцитите (инхибирана липолиза) Инсулинот го поттикнува внесот на глукоза во адипоцитите α-глицерол фосфат (супстрат за триглицериди) 11

12 Дејство на инсулинот врз метаболизмот на мастите Зголемено метаболичко искористување на мастите, предизвикано од недостаток на инсулин Активација на хормон-сензитивната липаза слободни масни к-ни во крвта Вишок на масни к-ни во крвта холестерол и фосфолипиди во крвната плазма (услови за атеросклероза) Прекумерна употреба на масти за енергетски цели кетоза и ацидоза (ацетил СоА ацетооцетна к- на β-хидроксибутерна к-на и ацетон) 12

13 Дејство на инсулинот врз метаболизмот на протеините и растот Инсулинот ги поттикнува синтезата и депонирањето на протеините транспорт на аминок-ни од крвта во кл. транскрипција и транслација катаболизам на протеини глуконеогенеза Недостиг на инсулин аминок-ни во крвната плазма, протеини во клетките Дејство на инсулинот врз метаболизмот на протеините и растот Инсулинот и хормонот за раст дејствуваат синергистички неопходно присуство на двата хормона (дејствуваат врз внесот на различни аминок-ни?) 13

14 Механизам на секреција на инсулинот (ексцитација секреција) Примарен контролор нивото на глукоза во крвта односно стапката на продукција на ATP во β клетките β кл.: глукоза низ GLUT-2 глукоза во глукоза-6-фосфат (ја детерминира брзината на глукозниот метаболизам) ATP инхибиција на ATP-зависни К + канали деполаризација на кл. инфлукс на Ca 2+ низ волтажно-зависни канали егзоцитоза на инсулин Влијание на други фактори врз секрецијата 14

15 15

16 Контрола на секрецијата на инсулин повратна врска Зголемено ниво на глукоза Зголемена секреција на инсулин (во две фази) 10х на конц. на инсулин за 3-5 min од глукоза претходно синтетизиран инсулин 15 min по глукоза инсулин до ново плато (за 2-3 часа) новосинтетизиран инсулин 16

17 17

18 Контрола на секрецијата на инсулин останати фактори аминок-ни во крвта инсулин (посебно изразено при симултано аминок-ни и глукоза) гастроинтестинални хормони по оброк (гастрин, секретин, холецистокинин, GIP, GLP-1) инсулин глукагон, хормон за раст, кортизол, (прогестерон и естроген) инсулин Влијание на АНС врз панкреасот парасимпатикусот ја стимулира секрецијата на инсулин, симпатикусот ја инхибира 18

19 Улога на хормоните во пренасочувањето помеѓу метаболизмот на јаглехидрати и метаболизмот на масти Инсулин - искористување на глукозата за енергија, искористување на мастите Хормон за раст и кортизол - искористување на глукозата, искористување на мастите Глукагон и адреналин - конц. на глукоза и масни к-ни во крвта 19

20 Глукагон полипептид од 29 аминок-ни; хипергликемиски хормон Дејство врз метаболизмот на глукоза гликогенолиза во црниот дроб гликогенеза глуконеогенеза во црниот дроб Гликогенолиза во хепатоцитите предизвикана од глукагонот Глукагон Аденил-циклаза camp Протеин киназа Фосфорилаза-b-киназа Фосфорилаза b во фосфорилаза а Гликоген до глукоза-1-фосфат Дефосфорилација и ослободување во крвта Глуконеогенеза предизвикана од глукагонот внес на аминок-ни во хепатоцитите активација на ензими одговорни за глуконеогенеза 20

21 Останати дејства на глукагонот (при високи конц.) Активација на липазата во адипоцитите слободни масни к-ни во крвта Инхибирано депонирање на триглицериди во црниот дроб кетогенеза катаболизам на протеини во црниот дроб сила на срцевиот мускул проток на крв во бубрезите секреција на жолчка секреција на желудочна к-на Регулација на секрецијата на глукагон конц. на глукоза во крвта секреција на глукагон аминок-ни во крвта секреција на глукагон Вежбање секреција на глукагон 21

22 Insulin is sometimes referred to as a hormone of feasting and glucagon as a hormone of fasting 22

23 Соматостатин полипептид од 14 аминок-ни; полуживот 3 min; (идентичен со GHIH) Ингестија на храна секреција на соматостатин Дејства на соматостатинот секреција на инсулин, глукагон и соматостатин мотилитет на желудникот, дуоденумот и жолчното кесе секреција и апсорпција во ГИТ Продолжување на временскиот период во кој хранливите материи се достапни за ткивата (побавна дигестија, апсорпција и искористување) Регулација на нивото на глукоза во крвта ( mg/100 ml; ~ 5 mm) Црниот дроб како пуферски систем за глукоза во крвта Инсулинот и глукагонот како системи на повратна врска Изразена хипогликемија Хипоталамус Симпатикус Адреналин Продолжена хипогликемија Хормон за раст и кортизол брзина на искористување на глукозата во циркулацијата Улога на ЦНС во глукозната хомеостаза 23

24 Значење на строгата регулација на нивото на глукоза во крвта Глукозата е единствениот нутриент кој нормално можат да го користат мозокот, ретината и герминативниот епител на гонадите (потреба од рапидно ослободување на големи количини енергија) Прекумерна концентрација на глукоза во крвта Клеточна дехидратација Гликозурија и осмотска диуреза во бубрезите (губење на глукоза, течности и електролити со урината) Васкуларно оштетување (на долг рок; хипоксија...) 24

25 *Although thyroid hormone increases the overall metabolic rate and has both anabolic and catabolic actions, changes in thyroid hormone secretion are usually not important for fuel homeostasis, for two reasons. First, control of thyroid hormone secretion is not directed toward maintaining nutrient levels in the blood. Second, the onset of thyroid hormone action is too slow to have any significant effect on the rapid adjustments required to maintain normal blood levels of nutrients. Дијабетес мелитус синдром на нарушен метаболизам на јаглехидратите, мастите и протеините Дијабетес тип I (IDDM) недостиг на секреција на инсулин Дијабетес тип II (NIDDM) намалена осетливост на инсулин од страна на целните ткива (инсулинска резистенција) Подетално за дијабетес стр (прочитај информативно) (*diabetes insipidus недостаток на ADH) 25

26 Паратироиден хормон, калцитонин, метаболизам на калциумот и на фосфатите, витамин D, коски и заби 26

27 Строга регулација на концентрацијата на калциум во екстраклеточната течност (ECF) Улога на калциумот во важни физиолошки процеси хемостаза, контракција на мускули, пренос на нервни импулси... Вкупно количество на калциум (Ca 2+ ) во организмот: 0,1% во ECF, 1% во клетките, остатокот (~99%) во кристална форма во коските Регулација на концентрацијата на фосфати во ECF Вкупно количество на фосфати (PO 4 3- ) во организмот: 1% во ECF, 14% во клетките, 85% во коските Калциум во крвната плазма и интерстициелната течност три облици; Сa 2+ - одговорен за повеќето физиолошки функции на калциумот Фосфати во ECF главно HPO 4 2- и H 2 PO 4- ; промени во концентрацијата на двете форми во зависност од ацидобазната рамнотежа 27

28 Физиолошки ефекти од променетите концентрации на калциум и фосфати во телесните течности Хипокалцемијата доведува до прекумерна ексцитабилност на нервниот систем и до тетанија на мускулатурата (Ca 2+ се стабилизатори на волтажнозависните Na + канали) Хиперкалцемијата ја намалува надразливоста на нервниот систем и ја депримира мускулната активност забавени рефлекси, нарушена срцева работа, губење апетит, преципитација на калциум... Апсорпција на калциум и на фосфати дневен внес 1000 mg; витаминот D ја помага апсорпцијата на калциум; лесна апсорпција на фосфати 28

29 Екскреција на калциум и фосфати 99% од исфилтрираниот калциум се репасорбира во бубрежните тубули; реапсорпцијата во дисталните тубули е контролирана од паратхормонот Екскрецијата на фосфати преку бубрезите е контролирана со механизам на прелевање ; влијание на паратхормонот Релации помеѓу коските и екстраклаточните калциум и фосфати Органски матрикс на коските (30% од масата) 90-95% колагенски влакна и основна супстанца (протеогликани; хондроитин сулфат и хијалуронска к-на) Соли во коските (70% од масата) соли на калциум и фосфати исталожени во органскиот матрикс; депонирани како Ca 3 (PO 4 ) 2 (аморфни) и понатаму конвертирани во хидроксиапатит Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 (кристални); јони на Мg, Na, K... поврзани за кристалите од хидроксиапатит Отпорност на коските на истегнување (колагенски влакна) и на притисок (калциумови соли) 29

30 Преципитација (депонирање) и ресорпција (разложување и пренос во ECF) на калциум и фосфати во коските рамнотежа со ECF Пирофосфатот (P 2 O 7 4- (PP i ); ATP AMP + PP i ) ја спречува преципитацијата на хидроксиапатит во меките ткива и во плазмата (во коските, остеобластите секретираат неутрализатор на пирофосфатот) Механизам на калцификација на коските Остеобласти: секреција на мономер на колаген и основна супстанца полимеризација колагенски влакна остеоид и заробени остеобласти (остеоцити) таложење на калциумови соли врз колагенските влакна јадра за иницирање на кристализација на хидроксиапатитот соли во аморфна состојба (достапни за размена на јони) и кристали 30

31 (Коскена течност во каналикулите и централниот канал) Размена на калциум меѓу коските и ECF депонирање (од EFC во коски) или ресорпција (од коски во ECF) Разменлив калциум од аморфните соли (главно Ca 3 (PO 4 ) 2, CaHPO 4 ) во коските (коскената течност) брз пуферски механизам за одржување на концентрацијата на калциум во ECF 31

32 Создавање и ресорпција на коските ремоделирање (кај адултна индивидуа комплетна замена на скелетот на секои 10 год.) Создавање остеобласти Разложување (ресорпција) остеокласти (фагоцити); активност контролирана од паратхормонот; Механизам на ресорпција: протеолитички ензими (разложување на органскиот матрикс); киселини (растворање на солите); фагоцитоза Рамнотежа помеѓу создавањето и разградувањето на коските 32

33 33

34 Значење на ремоделирањето на коските под дејство на оптоварувањето (механички стрес) одржување и приспособување на цврстината и обликот на коската кон оптоварувањето (*Космонаутите на долги мисии губат и до 20% од масата на коските без соодветни интервенции) Зараснување и фрактури активација на остеобласти и остеопрогениторни клетки; формирање на калус Витамин D (холекалциферол) група на стеролни соединенија; улога во апсорпција на калциум во интестиналниот тракт; депонирање/ресорпција во коските Витамин D неактивна форма Активно соединение 1,25-дихидроксихолекалциферол 7-дехидрохолестерол витамин D 3 во кожата, под дејство на UVB зрачење D 3 25-хидроксихолекалциферол во црниот дроб; ограничувачки чекор (повратна врска) 25-хидроксихолекалциферол 1,25- дихидроксихолекалциферол (калцитриол) во бубрезите; потреба од присутен паратхормон 34

35 35

36 Концентрацијата на Сa 2+ во плазмата го контролира создавањето на 1,25-дихидроксихолекалциферол Ca 2+ 1,25-дихидроксихолекалциферол Ca 2+ ја инхибира конверзијата на 25-(OH)D 3 во 1,25-(OH) 2 D 3 Ca 2+ паратхормон Многу Сa 2+ во плазмата Намалено создавање на активен витамин D Намалена апсорпција на Ca 2+ во цревата Нормализација на концентрацијата на Ca 2+ во плазмата 36

37 Дејства на витаминот D Подобрена апсорпција на калциум во цревата хормонско влијание на витаминот D во правец на создавање на протеин за врзување на калциум во цревните епителни клетки; други ефекти ( мускулна сила, важен за енергетскиот мет. и имунолош. с-тем) Витаминот D ја помага апсорпцијата на фосфати од цревата Витаминот D ја намалува екскрецијата на калциум и на фосфати преку бубрезите Дејство на витаминот D врз коските и неговата врска со активноста на паратироидниот хормон Големо количество на витамин D Ресорпција на коските - транспорт на калциум низ клеточните мембрани; неопходно за дејството на паратхормонот врз разградбата на коските Витамин D присутен во помали количества Помага во калцификацијата на коските - апсорпција на калциум и фосфати во цревата; подобрен транспорт на калциумови јони 37

38 Паратироиден хормон (PTH) контрола на екстраклеточната концентрација на калциум и фософор контрола на апсорпцијата на ниво на цревата, екскрецијата на ниво на бубрезите, размената ECF-коски (искористување на коските како банка за калциум ) PTH Хиперкалцемија во ECF и обратно Физиолошка анатомија на паратироидните жлезди 4 жлезди (зад тироидната) Главни клетки (секреција на PTH) и оксифилни кл. Паратхормон протеин (84 аминок-ни); физиолошки активни фрагменти PTH е неопходен за живот (пр.: изразена хипокалцемија асфиксија како резултат на спазам на респираторната мускулатура) 38

39 Дејство на паратироидниот хормон врз концентрацијата на калциум и на фосфати во ECF PTH Ca 2+ Ресопција на калциум и фосфати од коските бубрежна екскреција на калциум PTH фосфати бубрежна екскреција на фосфати (ги надминува количините ослободени од ресопцијата на коските) 39

40 PTH ја зголемува ресорпцијата на калциум и фосфати од коските Брза фаза активација на постоечки остеоцити кои ресорбираат калциум и фосфати од коската (од парцијално минерализираните (аморфни) делови) и ги пренесуваат од коскената течност во ECF со помош на калциумова пумпа (активирана од PTH) Бавна фаза пролиферација на остеокласти (денови до недели; разложување на минерализираната коска) Остеобластите го примаат сигналот од PTH (остеокластите немаат рец. за PTH) и секундарно ги активираат остеокластите Зголемена остеокластна активност и делба 40

41 PTH го намалува излачувањето на калциум, а ја зголемува екскрецијата на фосфати преку бубрезите PTH Зголемена реапсорпција на калциум, магнезиум и водород во бубрезите, намалена реапсорпција на фосфати, натриум, калиум и аминок-ни PTH ја зголемува апсорпцијата на калциум и фосфати во цревата индиректно, преку стимулација на создавањето на 1,25-(OH) 2 D 3 41

42 Контрола на секрецијата на PTH преку концентрацијата на калциумови јони во ECF Са 2+ PTH (до степен на хипертрофија на жлездите на долг рок; рахитис, бременост, лактација) Ca 2+ PTH (премногу калциум во храната и/или премногу витамин D, изразена ресорпција на коските...) 42

43 Калцитонин пептиден хормон (32 аминок-ни) секретиран од С клетките во тироидната жлезда Калцитонинот предизвикува намалување на концентрацијата на Са 2+ во крвната плазма (антагонист на PTH) Ca 2+ во плазмата секреција на калцитонин хормонски фидбек механизам за контрола на концентрацијата на Са 2+, со значително помала моќ во споредба со механизмот на PTH 43

44 Механизам на намалувањето на плазмената конц. на Са 2+ под дејство на калцитонинот Намалување на ресорптивната активност на остеокластите Намалено создавање на нови остеокласти (подолготрајно дејство; секундарно-намалување и на бр. на остеобласти) Незначајно дејство на ниво на бубрежните тубули Калцитонинот има поизразено дејство врз конц. на Са 2+ во плазмата само кај млади организми, поради брзото ремоделирање на коските во раст 44

45 Контрола на концентрацијата на калциумови јони во ECF (хомеостаза на калциумот) Прва линија на одбрана Пуферска улога на разменливиот калциум во коските во реверзибилна рамнотежа со калциумот и фосфатите во ECF (ресорпција или депонирање на разменливите соли, олеснето со солидната контактна површина и добрата прокрвавеност) Митохондриите во ткивата како дополнителен пуферски систем Контрола на концентрацијата на калциумови јони во ECF (хомеостаза на калциумот) Втора линија на одбрана Контрола со помош на хормони (PTH и калцитонин) 3-5 min по Са 2+ PTH и калцитонин; калцитонинот е посебно важен кај млади организми; PTH е важен за долгорочната контрола 45

46 Контрола на концентрацијата на фосфати во ECF (хомеостаза на PO 4 3- ) Фосфатите се важен составен дел на ATP, имаат улога во фосфорилацијата на протеините кај системите на секундарни гласници, дел се од структурата на DNA, дел од пуферски системи Концентрацијата на фосфати е директно регулирана од витаминот D и индиректно од PTH 46

47 Патофизиологија на паратироидниот хормон, на витаминот D и на болестите на коските (прочитај информативно) Физиологија на забите Сечење, мелење, мешање на храната; (оклузивна сила до 400 kg помеѓу катниците) 47

48 Функционална анатомија на забите Забна глеѓ (емајл) амелобласти (до никнување на забите); хидроксиапатитни кристали и нерастворливи протеински влакна Дентин најголем дел од забот; збиена структура на кристали хидроксиапатит и колагенски влакна (хистолошки разлики во однос на коските одонтобласти и сл.) Цемент коскена супстанца создадена од кл. на периодонтната мембрана; спој со алвеолата и коските на вилицата Пулпа сврзно ткиво снабдено со крвни и лимфни садови и нервни влакна; одонтобласти во ѕидот на забната празнина Дентиција Млечни заби (20) никнуваат помеѓу 7-24-от месец; траење до 6 односно 13 год. Вкупен број на трајни заби = (4 умници) Создавање на забите, никнување на забите и развој на трајни заби 48

49 Метаболички фактори кои влијаат врз развојот на забите тироидни хормони, STH, калциум и фосфати во храната, витамин D, PTH Размена на минерали во забите Забен цемент ресорпција и депозиција на минерали како и во коските; остеобласти и остеокласти Дентин помал степен на размена на калциум и фосфати со ECF Забна глеѓ екстремно мала размена на минерали со плунката Аномалии на забите Кариес плак бактерии кои користат јаглехидратни супстрати киселини и протеолитички ензими деминерализација и разложување на матриксот; улога на флуорот (корисни и штетни? ефекти) Малоклузија абнормална положба и неналегнување на забите; протеза притисок (оптоварување) ресорпција на алвеолниот дел од коската на вилицата на компримираната страна од забот и создавање на нова коска на истегнатата страна од забот 49

50 50

51 51