ESTRADERM TTS 25 transdermalni flaster ESTRADERM TTS 100 transdermalni flaster

Transcript

1 PRIJEDLOG SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA ESTRADERM TTS 25 transdermalni flaster ESTRADERM TTS 100 transdermalni flaster estradiolum usklađeno s izmjenom odobrenom u Velikoj Britaniji od s naznačenim izmjenama Novartis Hrvatska d.o.o.

2 i 100 transdermalni flaster Sažetka opisa svojstava lijeka 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Estraderm TTS 25 transdermalni flaster Estraderm TTS 100 transdermalni flaster 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Estraderm TTS 25 transdermalni flaster: Jedan transdermalni flaster sadržava 2 mg estradiola u obliku estradiol hemihidrata (brzina otpuštanja iz jednog flastera iznosi oko 25 mikrograma/dan). Površina transdermalnog flastera kroz koju se oslobađa lijek iznosi 5 cm 2. Estraderm TTS 100 transdermalni flaster: Jedan transdermalni flaster sadržava 8 mg estradiola u obliku estradiol hemihidrata (brzina otpuštanja iz jednog flastera iznosi oko 100 mikrograma/dan). Površina transdermalnog flastera kroz koju se oslobađa lijek iznosi 20 cm 2. Za cjelokupni popis pomoćnih tvari, vidi poglavlje FARMACEUTSKI OBLIK Estraderm TTS 25 je transdermalni flaster (transdermalni terapijski sustav). To je tanki, višeslojni, prozirni transdermalni terapijski flaster za primjenu na neoštećenoj površini kože. Na gornjoj strani flastera nalazi se oznaka CG DWD. Estraderm TTS 100 je transdermalni flaster (transdermalni terapijski sustav). To je tanki, višeslojni, prozirni transdermalni terapijski flaster za primjenu na neoštećenoj površini kože. Na gornjoj strani flastera nalazi se oznaka CG FBF. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) kod simptoma nedostatka estrogena u žena u postmenopauzi. (Također pogledati poglavlje 4.4) Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina je ograničeno Doziranje i način primjene Estraderm TTS 25 i 100 je flaster koji sadrži samo estrogen. U žena s intaktnom maternicom, uz liječenje estrogenom, potrebna je dodatna sekvencijska primjena progestagena (npr. 10 mg medroksiprogesteronacetata, 5 mg noretisterona, 1-5 mg noretisteronacetata ili 20 mg didrogesterona na dan), koji treba uzimati najmanje zadnjih 12 dana svakog 4-tjednog ciklusa liječenja. Krvarenje uslijed prestanka uzimanja lijeka javlja se obično nakon 12 ili više dana primjene progestagena. Histerektomiranim ženama se ne preporučuje dodatak progestagena, osim ukoliko ne postoji prethodna dijagnoza endometrioze. 1 od 11

3 Doziranje Odrasle i starije osobe Simptomi menopauze: kod započinjanja i nastavka liječenja simptoma postmenopauze, potrebno je koristiti najnižu učinkovitu dozu kroz najkraće vrijeme (vidi također poglavlje 4.4). Ovisno o kliničkom odgovoru, doza zatim može biti prilagođena individualnim potrebama bolesnice. Ukoliko je nakon 3 mjeseca liječenja prisutan neodgovarajući odgovor u obliku pogoršanja simptoma, doza se može povisiti. Najviša doza od 100 mikrograma dnevno se ne smije prekoračiti. Na početku liječenja, posebno u bolesnica koje primaju HNL prvi puta, uočeni su učinci uglavnom estrogenske prirode, poput napetosti u dojkama, zadržavanja tekućine ili nadutosti. Ukoliko, međutim, simptomi potraju duže od 6 tjedana, potrebno je sniziti dozu. Opće upute: kod većine žena u postmenopauzi koje ne uzimaju HNL ili kod histerektomiranih žena koje prelaze s nekog drugog samo estrogenskog HNL-a, primjena Estraderma TTS može započeti bilo koji prikladni dan. U žena s intaktnom maternicom, ukoliko žena i dalje redovito ima menstruacije, preporučuje se započeti s primjenom unutar 5 dana od početka krvarenja. U žena s intaktnom maternicom, koje prelaze s kontinuirane sekvencijske sheme HNL-a, liječenje treba započeti dan nakon završetka prethodne sheme. U žena s intaktnom maternicom, koje prelaze s kontinuiranog kombiniranog HNL-a, liječenje može započeti bilo koji prikladni dan. Primjena: Estraderm TTS treba primjenjivati bez prekida dvaput tjedno, u obliku kontinuirane terapije, pri čemu svaki primijenjeni transdermalni flaster treba ukloniti nakon 3-4 dana, a novi transdermalni flaster staviti na drugo mjesto. Preporučena mjesta primjene su čista, suha i neoštećena područja kože na dijelu trupa ispod struka. Odabrano mjesto treba biti ono koje se pri pokretima tijela samo malo nabire, npr. stražnjica, kuk ili trbuh. Primjenu krema, ulja ili losiona treba izbjegavati, jer oni mogu umanjiti prianjanje flastera. Dosadašnje iskustvo je pokazalo da se iritacija kože manje pojavljuje na stražnjici nego kod primjene na drugim mjestima. Stoga se preporučuje primjena Estraderma TTS na stražnjici. Estraderm TTS se ne smije nalijepiti na dojke ili u njihovoj blizini. Ako žena zaboravi staviti novi flaster, treba to učiniti što je moguće prije. Sljedeći flaster treba primijeniti prema originalnoj shemi liječenja. Prekid liječenja može povećati mogućnost ponovne pojave simptoma, uključujući probojno i točkasto krvarenje. U slučaju da flaster otpadne, isti flaster se može ponovno zalijepiti, ali na drugo područje kože. Ukoliko je potrebno, može se primijeniti novi flaster. U oba slučaja, potrebno je slijediti originalnu shemu liječenja. Transdermalni flaster se ne smije izložiti sunčevoj svjetlosti. Djeca Estraderm TTS se ne smije koristiti u djece. 2 od 11

4 4.3. Kontraindikacije Poznati, prijašnji ili suspektni rak dojke Poznati ili suspektni maligni tumori ovisni o estrogenu (npr. rak endometrija) Nedijagnosticirana genitalna krvarenja Neliječena hiperplazija endometrija Ranija idiopatska ili trenutna venska tromboembolija (npr. tromboza dubokih vena, plućna embolija) Trenutna ili nedavna arterijska tromboembolija (npr. angina pektoris, infarkt miokarda) Akutna bolest jetre ili anamneza bolesti jetre, dok se testovi jetrene funkcije ne vrate u normalu Poznata preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju od pomoćnih tvari Porfirija 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Kod liječenja simptoma postmenopauze, HNL treba uvesti samo ukoliko simptomi nepovoljno utječu na kvalitetu života. U svim slučajevima, potrebno je provesti pažljivu procjenu rizika i koristi najmanje jednom godišnje, a HNL nastaviti samo dok je korist veća od rizika. Liječnički pregled / praćenje Prije početka ili ponovnog uvođenja HNL-a potrebno je uzeti potpunu osobnu i obiteljsku anamnezu. Na temelju anamneze te kontraindikacija i upozorenja za uporabu, potrebno je obaviti fizikalni pregled (uključujući zdjelicu i dojke). Tijekom liječenja preporučuju se kontrolni pregledi, čija je priroda i učestalost individualno prilagođena ženi. Žene treba savjetovati koje promjene na dojkama trebaju javiti svom liječniku ili medicinskoj sestri (vidi "Rak dojke" ispod). Pretrage, uključujući mamografiju, treba provoditi u skladu s trenutno prihvaćenim postupcima probira, uz prilagodbu kliničkim potrebama svake žene. Stanja koja zahtijevaju nadzor Ako je prisutno bilo koje od sljedećih stanja, ako se ono ranije javilo ili ako se pogoršalo tijekom trudnoće ili prijašnjeg hormonskog liječenja, bolesnicu je potrebno pažljivo pratiti. Treba uzeti u obzir da se ova stanja mogu ponovno javiti ili pogoršati tijekom liječenja Estradermom TTS, posebno: lejomiom (uterini fibroidi) ili endometrioza anamneza ili faktori rizika za tromboembolijske poremećaje (vidi ispod) faktori rizika za tumore ovisne o estrogenima, npr. rak dojke u krvnih rođaka prvog koljena hipertenzija poremećaji jetre (npr. adenom jetre) šećerna bolest sa ili bez zahvaćanja žila žučni kamenci migrena ili (teška) glavobolja sistemski eritemski lupus anamneza hiperplazije endometrija (vidi ispod) epilepsija astma otoskleroza. Razlozi za hitno ukidanje terapije Terapiju treba ukinuti u slučaju otkrivanja kontraindikacije, kao i u sljedećim situacijama: žutica ili pogoršanje jetrene funkcije značajno povišenje krvnog tlaka 3 od 11

5 ponovna pojava glavobolje migrenskog tipa trudnoća. Hiperplazija endometrija Kada se tijekom produženog perioda primjenjuju samo estrogeni, povećan je rizik za hiperplaziju endometrija i karcinom (vidi poglavlje 4.8). U žena s maternicom, dodatak progestagena najmanje 12 dana po ciklusu uvelike smanjuje taj rizik. Krvarenje uslijed prestanka uzimanja lijeka se obično javlja nakon 12 ili više dana primjene progestagena. Kod Estraderma TTS 100 nije ispitivan učinak dodanih progestagena na sigurnost endometrija. Probojno i točkasto krvarenje može se javiti tijekom prvih mjeseci liječenja. Ukoliko se probojno ili točkasto krvarenje pojavi nakon određenog vremena liječenja, ili se nastavi nakon prekida liječenja, potrebno je ispitati razlog, što može uključivati biopsiju endometrija kako bi se isključio malignom endometrija. Neoponirana stimulacija estrogenom može dovesti do premalignih ili malignih promjena u rezidualnim žarištima endometrioze. Stoga se kod žena koje su bile podvrgnute histerektomiji zbog endometrioze preporučuje dodatak progestagena nadomjesnom liječenju estrogenom ako je poznato da imaju rezidualnu endometriozu. Rak dojke Randomizirana, placebo kontrolirana klinička studija, Women's Health Initiative Study (WHI), kao i epidemiološke studije, uključujući Million Women Study (MWS), pokazuju povećanje rizika za rak dojke u žena koje uzimaju estrogene, kombinacije estrogena-progestagena ili tibolon kao hormonsko nadomjesno liječenje tijekom nekoliko godina (vidi poglavlje 4.8). Povećani rizik postaje očigledan unutar nekoliko godina primjene i raste s trajanjem primjene svih vrsta HNL-a, ali se vraća na normalu unutar par godina (najviše pet) nakon prekida liječenja. U MWS studiji, relativan rizik za rak dojke uz konjugirani konjski estrogen (CEE) ili estradiol (E2) bio je viši nakon dodatka progestagena, bilo sekvencijski bilo kontinuirano, neovisno o vrsti progestagena. Nije bilo razlike u riziku između različitih načina primjene. U WHI studiji, kontinuirana primjena kombiniranog proizvoda konjugiranog konjskog estrogena i medroksiprogesteronacetata (CEE + MPA) bila je povezana s nešto većim rakom dojke te češće s metastazama u lokalnim limfnim čvorovima, u usporedbi s placebom. HNL, posebno kombinirano estrogen-progestagen liječenje, povećava gustoću mamografskih slika, što može nepovoljno utjecati na radiološko otkrivanje raka dojke. Tromboembolija vena HNL je povezan s povišenim relativnim rizikom za razvoj tromboembolije vena (VTE), npr. tromboze dubokih vena ili plućne embolije. Jedna randomizirana kontrolirana studija, kao i epidemiološke studije, pokazale su dva do tri puta veći rizik za žene koje su koristile HNL, u usporedbi s ženama koje ga nisu koristile. Kod žena koje ne koriste HNL, procjenjuje se da će broj VTE slučajeva koji će se javiti tijekom 5-godišnjeg razdoblja iznositi oko 3 na žena u dobi od godina i 8 na žena u dobi od godina. Kod zdravih žena koje tijekom 5 godina koriste HNL, procjenjuje se da će broj dodatnih VTE slučajeva tijekom 5-godišnjeg perioda biti između 2 i 6 (najbolja procjena = 4) na žena u dobi od godina te između 5 i 15 (najbolja procjena = 9) na žena u dobi od godina. Izgleda da je tijekom prve godine HNL-a rizik veći u usporedbi s kasnijim godinama. 4 od 11

6 Općenito priznati faktori rizika za VTE uključuju osobnu ili obiteljsku anamnezu, pretjeranu debljinu (indeks tjelesne mase > 30 kg/m 2 ) i sistemski eritemski lupus (SLE). O mogućoj ulozi varikoznih vena u VTE-u nema jedinstvenog stava. Bolesnice s anamnezom VTE-a ili poznatim trombofilnim stanjem imaju povećan rizik za VTE. HNL može povećati taj rizik. Osobnu ili izraženu obiteljsku anamnezu tromboembolije ili rekurentnih spontanih pobačaja treba ispitati, kako bi se isključila predispozicija za trombozu. Dok se ne provede detaljno ispitivanje trombofilnih faktora ili započne liječenje antikoagulansima, primjena HNL-a u takvih bolesnica je kontraindicirana. Kod žena koje se već liječe antikoagulansima, potrebno je pažljivo utvrditi omjer rizika i koristi za primjenu HNL-a. Rizik za VTE može biti privremeno povišen tijekom duže imobilizacije, velike traume ili velikog kirurškog zahvata. Kao i kod ostalih bolesnika u postoperativnom razdoblju, potrebno je voditi računa o profilaktičkim mjerama za sprječavanje VTE-a nakon kirurških zahvata. Kada nakon planiranog kirurškog zahvata slijedi produžena imobilizacija, posebno nakon abdominalnog zahvata ili ortopedskog zahvata na donjim udovima, potrebno je razmisliti o privremenom prekidu HNL-a četiri do šest tjedana ranije, ukoliko je moguće. Liječenje ne treba nastaviti prije nego žena bude opet potpuno pokretna. Ako se tromboembolija vena razvije nakon početka liječenja, primjenu lijeka treba prekinuti. Bolesnice treba obavijestiti da odmah kontaktiraju svog liječnika ako primijete moguće simptome tromboembolije (npr. bolni otok noge, nagla bol u prsima, dispneja). Bolest koronarnih arterija HNL se ne smije koristiti za prevenciju kardiovaskularne bolesti. Iz randomiziranih kontroliranih studija ne postoje dokazi o kardiovaskularnoj koristi od kontinuirane primjene kombinacije konjugiranih estrogena i medroksiprogesteronacetata (MPA). Opsežna klinička ispitivanja pokazala su povišeni rizik od kardiovaskularnog morbiditeta u prvoj godini primjene, bez sveukupne koristi. Za ostale HNL proizvode postoje samo ograničeni podaci iz randomiziranih kontroliranih studija koje su ispitivale učinke na kardiovaskularni morbiditet ili mortalitet. Stoga nije jasno da li su ovi nalazi također primjenjivi i za druge HNL proizvode. Moždani udar Jedna velika randomizirana klinička studija (WHI-studija) pokazala je, kao sekundarni ishod, povećanje rizika za ishemijski moždani udar u zdravih žena tijekom kontinuiranog liječenja kombinacijom konjugiranih estrogena i MPA. Kod žena koje ne koriste HNL, procjenjuje se da će broj slučajeva moždanog udara koji će se javiti tijekom 5-godišnjeg razdoblja iznositi oko 3 na žena u dobi od godina i 11 na žena u dobi od godina. Kod žena koje tijekom 5 godina koriste konjugirane estrogene i MPA, procjenjuje se da će broj dodatnih slučajeva biti između 0 i 3 (najbolja procjena = 1) na žena u dobi od godina te između 1 i 9 (najbolja procjena = 4) na žena u dobi od godina. Nije poznato da li se povišen rizik također odnosi na druge HNL proizvode. Rak jajnika U nekim je epidemiološkim studijama u histerektomiranih žena dugotrajna primjena (najmanje 5 do 10 godina) HNL proizvoda koji sadrže samo estrogen bila je povezana s povećanim rizikom za rak jajnika. Nije poznato da li dugotrajna primjena kombiniranog HNL-a ima drugačiji rizik od proizvoda koji sadrže samo estrogen. 5 od 11

7 Ostala stanja Estrogeni mogu prouzročiti zadržavanje tekućine, pa stoga treba pažljivo promatrati bolesnice s disfunkcijom srca ili bubrega. Bolesnice s terminalnom bubrežnom insuficijencijom treba još pažljivije pratiti, jer se kod njih očekuju povećane razine cirkulirajuće djelatne tvari iz Estraderma TTS. Žene s ranije prisutnom hipertrigliceridemijom treba pažljivo motriti tijekom nadomjesnog liječenja estrogenom ili hormonskog nadomjesnog liječenja, jer su zabilježena izvješća o rijetkim slučajevima velikog porasta triglicerida u plazmi, koji je kod ovog stanja doveo do pankreatitisa uz estrogensku terapiju. Estrogeni povisuju razinu globulina koji veže hormone štitnjače (TBG), što dovodi do povećanja razine ukupnih cirkulirajućih hormona štitnjače, mjereno proteinski vezanim jodom (PBI), T4 razinama (metodom kolone ili radioimunološkom metodom) ili T3 razinama (radioimunološkom metodom). Vezanje T3 na smolu je smanjeno, što odražava povišenje TBG-a. Koncentracije slobodnih T4 i T3 su nepromijenjene. Ostali vezujući proteini mogu biti povišeni u serumu, npr. globulin koji veže kortikoide (CBG) i globulin koji veže spolne hormone (SHBG) što dovodi do povišenja cirkulirajućih kortikosteroida odnosno spolnih steroida. Koncentracije slobodnih, odnosno biološki djelatnih hormona su nepromijenjene. Ostali proteini iz plazme mogu biti povišeni (angiotenzinogen/reninski supstrat, alfa-i-antitripsin, ceruloplazmin). Ovi učinci mogu biti rjeđi s transdermalnim estradiolom, nego s oralnim estrogenima. Poznato je da se prilikom svake topičke primjene lijeka javlja kontaktna senzibilizacija. Premda je izuzetno rijetka, žene u kojih se razvije kontaktna senzibilizacija na bilo koji sastojak flastera treba upozoriti da daljnjim izlaganjem uzročnom agensu može nastati teška reakcija preosjetljivosti. Premda dosadašnja ispitivanja pokazuju da estrogeni, uključujući i transdermalni estradiol, ne ometaju metabolizam ugljikohidrata, žene sa šećernom bolešću treba kontrolirati u početnoj fazi liječenja dok se ne dobiju dodatne informacije. Ženama treba objasniti da Estraderm TTS nije kontraceptiv, niti služi za ponovno postizanje plodnosti. Žene koje trebaju kontracepcijsku zaštitu treba uputiti na korištenje nehormonske kontracepcije. Ne postoji zaključni dokaz o poboljšanju kognitivne funkcije. Postoje neki dokazi iz WHI studije o povećanom riziku od moguće demencije u žena koje započnu primjenjivati kombinirani CEE i MPA nakon 65. godine. Nije poznato da li se ovi rezultati odnose i na mlađe žene u postmenopauzi ili druge HNL proizvode Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Metabolizam estrogena može se pojačati istovremenom primjenom tvari za koje je poznato da induciraju enzime za metaboliziranje lijekova, posebno citokrom P450 enzime, kao što su antikonvulzivi (npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) i lijekovi protiv infekcija (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenc). Ritonavir i nelfinavir, poznati kao jaki inhibitori, s druge strane iskazuju inducirajuća svojstva kod istovremene primjene sa steroidnim hormonima. Biljni preparati koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) mogu inducirati metabolizam estrogena. 6 od 11

8 Transdermalnom primjenom HNL-a izbjegava se učinak prvog prolaza kroz jetru, pa stoga induktori enzima manje utječu na transdermalno primijenjen estrogen, nego na hormone koji se uzimaju oralno. Klinički, povišen metabolizam estrogena i progestagena može dovesti do smanjenja učinka i promjena profila krvarenja iz maternice Trudnoća i dojenje Trudnoća Estraderm TTS nije indiciran za primjenu tijekom trudnoće. Ukoliko tijekom liječenja Estradermom TTS dođe do trudnoće, liječenje treba odmah prekinuti. Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških studija, koji su relevantni za nehotičnu izloženost ploda estrogenu, ukazuju da ne postoje teratogeni ili fetotoksični učinci. Dojenje Estraderm TTS nije indiciran za primjenu tijekom dojenja Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nije poznat Nuspojave Skupina organskih sustava (prema MedDRA klasifikaciji) Poremećaji živčanog sustava Krvožilni poremećaji Poremećaji probavnog sustava Poremećaji kože i potkožnog tkiva Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Česte nuspojave 1% do < 10% Glavobolja/migrena Mučnina, grčevi u trbuhu, nadutost Prolazno crvenilo i nadraženost na mjestu primjene sa ili bez svrbeža Napetost u dojkama, probojno krvarenje Manje česte nuspojave 0,1% do < 1% *Rak dojke Rijetke nuspojave 0,01% do < 0,1% Omaglica Tromboembolijski poremećaji, pogoršanje varikoznih vena, hipertenzija Abnormalni nalazi jetrene funkcije, kolestatska žutica Kontaktni dermatitis, poremećaji pigmentacije, generalizirani pruritus i egzantem Edemi i/ili promjene tjelesne težine, bolovi u nogama, anafilaktoidne reakcije *Rak dojke Prema dokazu iz velikog broja epidemioloških studija i jedne randomizirane, placebo kontrolirane studije, Women's Health Initiative (WHI), ukupni rizik za rak dojke raste s trajanjem HNL primjene kod sadašnjih ili prijašnjih HNL korisnica. Iz ponovne analize originalnih podataka iz 51 epidemiološke studije (u kojima je > 80% HNL primjene bilo HNL samo estrogenom) i iz epidemiološke MWS studije (Million Women Study) 7 od 11

9 dobivene su slične procjene relativnog rizika (RR) za HNL samo estrogenom od 1,35 (95%CI 1,21 1,49), odnosno 1,30 (95%CI 1,21 1,40). Za kombinirani estrogen-progestagen HNL, nekoliko epidemioloških studija je zabilježilo veći ukupni rizik za rak dojke, nego uz liječenje samo estrogenom. MWS je zabilježio da je, u usporedbi s osobama koje nisu nikada koristile HNL, primjena različitih vrsta kombiniranog estrogen-progestagen HNL-a bila povezana s povišenim rizikom za rak dojke (RR = 2,00, 95%CI: 1,88 2,12), u odnosu na primjenu samo estrogena (RR = 1,30, 95%CI: 1,21 1,40) ili primjenu tibolona (RR = 1,45, 95%CI: 1,25 1,68). WHI studija je zabilježila procjenu rizika od 1,24 (95%CI 1,01 1,54) nakon 5,6 godina primjene kombiniranog estrogen-progestagen HNL-a (CEE + MPA) u svih korisnica, u usporedbi s placebom. Apsolutni rizici, izračunati iz MWS i WHI studija, su prikazani ispod: MWS je iz poznate prosječne incidencije raka dojke u razvijenim zemljama procijenio da: se kod oko 32 na svakih žena koje ne koriste HNL, očekuje dijagnosticiranje raka dojke u dobi između 50 i 64 godina starosti. će na sadašnjih ili prijašnjih korisnica HNL-a, broj dodatnih slučajeva tijekom odgovarajućeg perioda biti: kod korisnica nadomjesne terapije samo estrogenom između 0 i 3 (najbolja procjena = 1,5) za 5 godina primjene između 3 i 7 (najbolja procjena = 5) za 10 godina primjene. kod korisnica kombiniranog estrogen-progestagen HNL-a između 5 i 7 (najbolja procjena = 6) za 5 godina primjene između 18 i 20 (najbolja procjena = 19) za 10 godina primjene. WHI studija je procijenila nakon 5,6 godina praćenja žena u dobi između 50 i 79 godina starosti dodatnih 8 slučajeva invazivnog raka dojke zbog kombiniranog estrogen-progestagen HNL-a (CEE + MPA) na žena godina. Prema izračunima podataka iz studije, procjenjuje se da će: na žena iz placebo skupine, oko 16 slučajeva invazivnog raka dojke biti dijagnosticirano u 5 godina. na žena koje su koristile kombinirani estrogen-progestagen HNL (CEE + MPA), broj dodatnih slučajeva biti između 0 i 9 (najbolja procjena = 4) za 5 godina primjene. Broj dodatnih slučajeva raka dojke u žena koje koriste HNL je vrlo sličan kod žena koje započinju s hormonskim nadomjesnim liječenjem bez obzira na životnu dob na početku liječenja (između 45 i 65 godina) (vidi poglavlje 4.4). Rak endometrija U žena s intaktnom maternicom, rizik za hiperplaziju endometrija i rak endometrija raste s trajanjem primjene neoponiranih estrogena. Prema podacima iz epidemioloških studija, najbolja procjena rizika za rak endometrija je kod žena koje ne koriste HNL; kod oko 5 na svakih žena se očekuje dijagnosticiranje raka endometrija u dobi između 50 i 65 godina. Ovisno o trajanju liječenja i dozi estrogena, zabilježeno povećanje rizika za rak endometrija kod korisnica neoponiranog estrogena varira između 2- i 12-puta većeg rizika, u usporedbi s ženama koje ne koriste HNL. Dodatak progestagena terapiji sa samo estrogenom značajno smanjuje ovaj povišeni rizik. 8 od 11

10 Ostale zabilježene nuspojave, povezane s liječenjem samim estrogenom i estrogen-progestagen kombinacijom, su: novotvorine ovisne o estrogenu, dobroćudne ili zloćudne, npr. rak endometrija tromboembolija vena, npr. tromboza dubokih vena noge ili zdjelice i plućna embolija su češće kod korisnica hormonskog nadomjesnog liječenja, nego kod žena koje ga ne koriste. Za dodatne informacije, pogledati poglavlje 4.3 Kontraindikacije i 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi. infarkt miokarda i moždani udar poremećaji kože i potkožnog tkiva: kloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, vaskularna purpura bolest žučnog mjehura moguća demencija (vidi poglavlje 4.4) Predoziranje Zbog načina uporabe, mala je vjerojatnost predoziranja. Znakovi i simptomi: znakovi akutnog predoziranja estrogenom mogu obuhvaćati jedan ili više sljedećih simptoma: napetost u dojkama, zadržavanje tekućine, nadutost ili mučninu. Liječenje: ukoliko je potrebno, simptomi predoziranja se mogu ukloniti skidanjem flastera. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: estrogeni, ATK oznaka G03CA03. Djelatna tvar, sintetski 17β-estradiol, je kemijski i biološki identičan endogenom humanom estradiolu. On nadomješta gubitak stvaranja estrogena u žena u menopauzi te ublažava simptome menopauze. Samo za Estraderm TTS 100 transdermalni flaster: Estrogeni sprječavaju gubitak koštane mase nakon menopauze ili ovarijektomije. Nedostatak estrogena u menopauzi je povezan s povećanom pregradnjom kostiju i gubitkom koštane mase. Učinak estrogena na mineralnu gustoću kostiju je ovisan o dozi. Estraderm TTS 100 se ne preporučuje za liječenje osteoporoze, budući da rizik/korist više doze u osteoporozi nije procijenjen u kliničkim ispitivanjima. Međutim, on se može koristiti, ukoliko je potrebno, za kontrolu istovremenih simptoma menopauze. Zaštita je učinkovita sve dok je liječenje u tijeku. Nakon prekida HNL-a, koštana masa se gubi sličnom brzinom kao i u neliječenih žena. Dokazi iz WHI studije i meta-analize studija pokazuju da trenutna primjena HNL-a, samo estrogenom ili u kombinaciji s progestagenom kod pretežno zdravih žena smanjuje rizik za frakturu kuka, kralježnice i drugih osteoporotskih fraktura. HNL također može spriječiti frakture u žena s niskom gustoćom kostiju i/ili utvrđenom osteoporozom, ali to iskustvo je ograničeno Farmakokinetička svojstva Formulacija flastera (transdermalni terapijski sustav, TTS) otpušta hormone direktno u krvotok, kroz neoštećenu kožu. Estraderm TTS je namijenjen sporom otpuštanju estradiola tijekom nekoliko dana. 9 od 11

11 Estraderm TTS 25 transdermalni flaster: Fiziološke koncentracije estradiola u serumu koje su linearno proporcionalne veličini doze, postižu se unutar 4 sata nakon stavljanja Estraderma TTS 25 na kožu. Uravnotežene koncentracije estradiola u serumu postižu se unutar 8 sati nakon primjene Estraderma TTS 25 te se zadržavaju na prosječnoj razini od 23 pg/ml tijekom preostalog vremena primjene. To odgovara srednjem porastu od 16 pg/ml u odnosu na osnovnu vrijednost u menopauzi (5-10 pg/ml). Omjer estradiol:estron iznosi prosječno 0,9. Estraderm TTS 100 transdermalni flaster: Fiziološke koncentracije estradiola u serumu koje su linearno proporcionalne veličini doze, postižu se unutar 4 sata nakon stavljanja Estraderma TTS 100 na kožu. Uravnotežene koncentracije estradiola u serumu postižu se unutar 8 sati nakon primjene Estraderma TTS 100 te se zadržavaju na prosječnoj razini od 75 pg/ml tijekom preostalog vremena primjene. To odgovara srednjem porastu od 70 pg/ml u odnosu na osnovnu vrijednost u menopauzi (5-10 pg/ml). Omjer estradiol:estron iznosi prosječno 1,35:1. 24 sata nakon uklanjanja sustava, koncentracije estradiola u serumu pale su gotovo na osnovnu vrijednost. Konjugati estradiola, koji se izlučuju mokraćom, vraćaju se na razine prije primjene, drugog ili trećeg dana nakon uklanjanja sustava. Poluvrijeme eliminacije estradiola iz plazme iznosi oko 1 sat. Metabolički klirens u plazmi kreće se u rasponu od 650 do 900 L/(dan x m 2 ). Estradiol se uglavnom metabolizira u jetri. Glavni metaboliti su estriol i estron te njihovi konjugati (glukuronidi, sulfati) koji su puno slabije djelatni od estradiola, a izlučuju se uglavnom mokraćom. Metaboliti estrogena podliježu enterohepatičkom krvotoku Neklinički podaci o sigurnosti primjene Ispitivanja na životinjama s estradiolom su pokazala samo učinak koji se može očekivati od estrogenske tvari. Akutna toksičnost estrogena je niska. Zbog značajnih razlika među životinjskim vrstama te između životinja i ljudi, pretklinički podaci posjeduju ograničene vrijednosti predviđanja za primjenu estrogena u ljudi. U eksperimentalnih životinja, estradiol iskazuje embrioletalni učinak već i pri relativno niskim dozama; uočene su malformacije urogenitalnog trakta i feminizacija muških fetusa. Pretklinički podaci dobiveni uobičajenim ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala nisu otkrili nikakav posebni rizik za ljude, osim onog navedenog u ostalim poglavljima Sažetka opisa svojstava lijeka. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Etanol, hidroksipropilceluloza, polietilentereftalat, etilenvinilacetat kopolimer, tekući parafin, poliizobutilen, silikonizirana unutrašnja strana zaštitne folije (odstranjuje se prije stavljanja flastera) Inkompatibilnosti Nisu poznate. 10 od 11

12 6.3. Rok valjanosti 2 godine Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati na temperaturi do 25ºC Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Svaki flaster je pojedinačno pakiran u aluminijsku vrećicu obloženu Surlyn-om te umetnut u kartonsku kutiju. Estraderm TTS 25 i 100 su dostupni u pakovanjima od 6 (3x2) transdermalnih flastera Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Vidjeti poglavlje 4.2. Izloženost Estraderm TTS flastera ultraljubičastom svjetlu rezultira razgradnjom estradiola. Flasteri se ne smiju izlagati sunčevoj svjetlosti. Nakon vađenja iz vrećice moraju se odmah zalijepiti na područje kože prekriveno odjećom. Nakon primjene, Estraderm TTS flaster treba presavinuti (ljepljive površine spojiti zajedno) i ukloniti na takav način da bude izvan dohvata i pogleda djece. 7. Naziv i adresa nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet Novartis Hrvatska d.o.o. Zaharova Zagreb 8. Klasa rješenja o odobrenju za stavljanje gotovog lijeka u promet Estraderm TTS 25 transdermalni flaster: UP/I /10-02/363 Estraderm TTS 100 transdermalni flaster: UP/I /10-02/ Datum prvog odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet/datum obnove odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet Estraderm TTS 25 transdermalni flaster: / Estraderm TTS 100 transdermalni flaster: / Datum revizije Sažetka opisa svojstava lijeka Travanj, od 11