ΟΞΕΙΑ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑ ΑΙΤΙΑ-ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ. ΕΥΣΤΑΘΙΑ ΣΤΑΪΚΟΥ ΙΑΤΡΟΣ ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΟΣ-PhD Nοσοκομείο Παίδων Αγλαΐα Κυριακού

Transcript

1 ΟΞΕΙΑ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑ ΑΙΤΙΑ-ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΕΥΣΤΑΘΙΑ ΣΤΑΪΚΟΥ ΙΑΤΡΟΣ ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΟΣ-PhD Nοσοκομείο Παίδων Αγλαΐα Κυριακού

2 Μηνιγγίτιδα: φλεγμονή των μηνίγγων Οξεία μηνιγγίτιδα: έναρξη των συμπτωμάτων εντός ωρών ή ημερών

3 Η επιδημιολογία της μικροβιακής μηνιγγίτιδας αλλάζει..(1) Η.Π.Α :εισαγωγή του συζευγμένου εμβολίου κατά του H. influenzae type b επίπτωση της μικροβιακής μηνιγγίτιδας κατά 55%. Μέση ηλικία ασθενών με μικροβιακή μηνιγγίτιδα 1986: 15 μηνών 1995: 25 ετών. 2007: 39 ετών 94% πτώση των περιπτώσεων μηνιγγίτιδας από H. influenzae type b Νόσος των ενηλίκων S. pneumoniae N Engl J Med Oct 2;337(14):970 6 Curr Infect Dis Rep.2007 Jul;9(4):301 7.

4 Η επιδημιολογία της μικροβιακής μηνιγγίτιδας αλλάζει..(2) 1999: N. meningitidis συζευγμένο εμβόλιο 2000: S. pneumoniae συζευγμένο εμβόλιο S. group B αντιβιοτική χημειοπροφύλαξη των αποικισμένων εγκύων Alarm επίπτωση ανθεκτικών πνευμονιοκόκκων CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, JAN.2006, P LEE HARRISON The New England Journal of Medicine 2006, vol.354 no14, Moe H.Kyaw et al

5 Οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα ιατρικό επείγον Θνητότητα: ~34% Μόνιμες νευρολογικές βλάβες μετά την αποδρομή της νόσου: ~ 50% (ηλικία, παθογόνο αίτιο) Θάνατοι από μηνιγγίτιδα 2/3: επιπλοκές του ΚΝΣ 1/3: συστηματικές επιπλοκές (σηπτικό σοκ) Journal of Neuroimmunology 184(2007)45 52 Clinical Microbiology Reviews,July 2003,p

6 ΑΙΤΙΑ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑΣ ΒΑΚΤΗΡΙΑ ΙΟΙ ΜΥΚΗΤΕΣ (Cryptococcus neoformans Coccidiodes immitus) ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ (SLE) ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΡΙΚΕΤΣΙΕΣ ΣΠΕΙΡΟΧΑΙΤΕΣ (syphilis, Lyme disease) ΠΡΩΤΟΖΩΑ (Naegleria fowleri,strogyloides stercoralis) ΤΡΑΥΜΑΤΙΣΜΟΣ ΚΕΦΑΛΗΣ

7 GRAM(+) S. pneumoniae L. monocytogenes S. agalactiae S. aureus S.epidermidis Enterococcus spp E. faecalis E. faecium E.casseliflavus E. gallinarum E. durans E. avium S. pyogenes S. bovis Viridans Streptococci S.suis B. anthracis P.acnes Nocardia spp AITIA GRAM(-) N. meningitidis H. influenzae E. coli K1 P. multocida F. necrophorum B. fragilis Capnocytophaga canimorsus F. meningosepticum Klebsiella species E. coli A. baumannii M. morganii S. marcescens C. freundii E. cloacae E. aerogenes P. mirabilis P. aeruginosa S. maltophilia Salmonella spp.

8 ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑ Ανεπτυγμένες χώρες Αναπτυσσόμενες χώρες 2/3: gram (-) βακτηρίδια και GBS GBS : 1ο αίτιο στις ΗΠΑ και σε πολλές χώρες (subtype III) E. coli: το συνηθέστερο gram (-) βακτηρίδιο ( 80%: Κ1 E. coli) Listeria (2-4%) Staphylococcus spp (5%) S.pneumoniae (0-5%), H.influenzae (0-3%), N. meningitidis (0-1%) E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella, Mycobacterium tuberculosis, L.monocytogenes, GBS Microbes and Infecion, 2,2000, The Lancet vol 361 June 21,2003, 2139 Clinics in Family Practice, vol.6, Issue 1 (March 2004)

9 AITIA ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΗΛΙΚΙΑ ΒΡΕΦΗ : 1-23 ΜΗΝΩΝ S.pneumoniae N. meningitidis H. influenzae Streptococcus group B E.coli Listeria ΠΑΙΔΙΑ : 2-18 ΕΤΩΝ N. meningitidis (25-40%) S. pneumoniae (10-20%) Streptococcus spp (2-4%) Gram (-) βακτηρίδια (1-2%) H. influenzae Staphylococcus spp (1-2%) Listeria (1-2%) ΕΝΗΛΙΚΕΣ >18ΕΤΩΝ S. pneumoniae (30-50%) N. meningitidis (10-35%) Staphylococcus spp (5-15%) Gram (-) βακτηρίδια (1-10%) Streptococcus spp (5%) Listeria (5%) H. influenzae (1-3%) ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΙ >60ΕΤΩΝ S. pneumoniae Listeria Gram (-) βακτηρίδια N. meningitidis

10 Προδιαθεσικοί παράγοντες N. meningitidis οροαρνητικοί, προσφάτως αποικισμένοι συνωστισμός λοίμωξη ανωτέρου αναπνευστικού, κάπνισμα Λειτουργική ή ανατομική ασπληνία και ανεπάρκεια C3 ή C5 9. Φορεία 8-25% ποσοστά φορείας μεγαλύτερα παιδιά και έφηβοι 62% : παιδιά <11 ετών Θνητότητα: 3-13% S. pneumoniae Παρακείμενη εστία πνευμονιοκοκκικής λοίμωξης κάταγμα βάσεως κρανίου με διαρροή ΕΝΥ υποκείμενη νόσος (Σ.Δ.., αλκοολισμός, σπληνεκτομή, δρεπανοκυτταρική αναιμία κ.α.) Φορεία: 5-10% θνητότητα: 19-26% N ENGL J MED 2006;355: Koneman, Mandell Lancet Jun 30;369(9580): Stephens DS et al N ENGL J MED 2006;355:

11 H. influenzae Μη εμβολιασμένοι, shunts >6 ετών υποκείμενη νόσο του ξενιστή GBS Προδιαθεσικοί παράγοντες Διαρροή ΕΝΥ οφειλόμενη σε τραυματισμό της κεφαλής Παραμηνιγγικές εστίες φλεγμονής, επιγλωττίτιδα, πνευμονία ΣΔ, αλκοολισμός,, ανοσοανεπάρκεια δρεπανοκυτταρική αναιμία. νεογνά ηλικιωμένοι ανοσοκατεσταλμένοι, ΣΔ Ανωριμότητα ανοσολογικού συστήματος; σε μία ανασκόπηση 43% δεν υπήρχαν προδιαθεσικοί παράγοντες Mandell I NFECTION AND IMMUNITY, JUNE 2006,p PEDIATRICS 2002, ? N ENGL J. MED. 337:

12 Άλλα αίτια Προδιαθεσικοί παράγοντες Listeria monocytogenes Νεογνά, ηλικιωμένοι, αλκοολικοί, καρκινοπαθείς, ανοσοκατεσταλμένοι, νεφρικό μόσχευμα, HIV. gram (-)»» νευροχειρουργικοί ασθενείς ή τραύμα κεφαλής Nocardia Αναερόβια Enterococcus spp πολυμικροβιακή 75% προδιαθεσικός παράγων θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά, τραύμα κεφαλής κ.α. ρήξη εγκεφαλικού αποστήματος τραύμα ΚΝΣ, νευροχειρουργικοί ασθενείς,παρακείμενη εστία λοίμωξης Ανοσοκαταστολή, υποκείμενη νόσος ΚΝΣ, λοιμώξεις shunts εντεροκοκκική λοίμωξη εκτός ΚΝΣ <1%, κακοήθειες ΚΝΣ.

13 S. aureus Νοσοκομειακή Συχνότερη Καλύτερη πρόγνωση Επιπλοκή νευροχειρουργικής επέμβασης Κοινότητος Προδιαθεσικοί παράγοντες: % Σ.Δ., αλκοολικοί, καρκίνος, ανοσοκαταστολή Παιδιά : δεν βρέθηκαν προδιαθεσικοί παράγοντες Arq Neuropsiquiatr 2000;58(3-Β): Eur J Clin Microbiol Infect Dis Apr;25(4):267-9

14 Νοσοκομειακή μηνιγγίτιδα >90% των νοσοκομειακών λοιμώξεων του ΚΝΣ Παράγοντες κινδύνου: νευροχειρουργικοί ασθενείς (<10<28 ημέρες) βαλβίδα παροχετεύσεως του ΕΝΥ (shunt) τραύμα κεφαλής (κάταγμα βάσεως κρανίου) διαρροή ΕΝΥ Αίτια CNS (32%) Gram( ) βακτηρίδια (29%) Streptococcus spp.(18%) S. aureus (10%) Μύκητες (4%) Άλλα (7%) MAYHALL, C.G. HOSPITAL EPIDEMIOLOGY AND INFECTION CONTROL, 3 RD ED 2004

15 Νοσοκομειακή μηνιγγίτιδα Νευροχειρουργικοί ασθενείς 1. Gram(-): 69% Enterobacter, Klebsiella, E.coli, P.aeruginosa, Acinetobacter 2. St. epidermidis 3. Diphtheroids Corynobacterium Bacillus spp P. acnes Shunts 1. St. epidermidis: 50-75% 2. St. aureus: 10-20% 3. Gram(-) : 5-27% -H. influenzae late infections 4. P.acnes 5. Bacillus spp

16

17 ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΑΠΟΙΚΙΣΜΟΣ ΡΙΝΟΦΑΡΥΓΓΙΚΟΥ ΒΛΕΝΟΓΟΝΟΥ ΚΑΙ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΕΙΣΒΟΛΗ ΜΙΚΡΟΒΙΑΙΜΙΑ ΕΙΣΒΟΛΗ ΣΤΙΣ ΜΗΝΙΓΓΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΥ ΦΡΑΓΜΟΥ ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΤΩΝ ΒΑΚΤΗΡΙΩΝ ΕΝΤΟΣ ΤΟΥ ΥΠΑΡΑΧΝΟΕΙΔΟΥΣ ΧΩΡΟΥ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΤΟΥ ΥΠΑΡΑΧΝΟΕΙΔΟΥΣ ΧΩΡΟΥ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΕΝΔΟΚΡΑΝΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗΝ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΡΟΗ ΑΙΜΑΤΟΣ STEIN ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ

18 ΑΠΟΙΚΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΤΟΥ ΡΙΝΟΦΑΡΥΓΓΙΚΟΥ ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥ S. pneumoniae N. meningitidis Opa/Opc CD46 CD66 CD46 HEPARAN SULFATE PROTEOGLYCAN RECEPTOR CD46

19 Προσκόλληση- Αποικισμός Pili type IV N.meningitidis S. pneumoniae H. influenzae Πρωτεϊνες εξ. μεμβράνης Πορίνες εξ. μεμβράνης Αλληλεπιδράσεις με το ξενιστή Στόχοι αντισωμάτων Opa/Opc Λιποολιγοσακχαρίδιο α- αλυσίδα =αντιγόνα Ι και i. (μοριακή μίμηση) RrgA : pilus Adhesins PCho PsaA PspC Pili class I OMPs:OMP Ρ2, OMP Ρ5, HMW1, HMW2 adhesins, Hia, Hap,Hsp, Hsf, OapA, PE binding adhesin haemocin HMC Έλυτρο έλυτρο έλυτρο IgA1 πρωτεάση IgA1 πρωτεάση IgA1 πρωτεάση

20 Εισβολή στο ρινοφάρυγγα N. meningitidis Μεταφέρεται μέσα από τα επιθηλιακά κύτταρα εντός φαγοσωμάτων στον υποβλεννογόνιο χώρο. H. influenzae Διάσπαση των συνδέσεων των επιθηλιακών κυττάρων είσοδος στην κυκλοφορία S. pneumoniae Διάσπαση των συνδέσεων των επιθηλιακών κυττάρων είσοδος στην κυκλοφορία.

21 Είσοδος στην αιματική κυκλοφορία ΜΙΚΡΟΒΙΟ Πολυσακχαριδικό έλυτρο Σιαλικό οξύ ΞΕΝΙΣΤΗΣ Συμπλήρωμα Αντικαψιδικά αντισώματα

22 Είσοδος στην αιματική κυκλοφορία Πολυσακχαριδικό έλυτρο H. influenzae N. meningitidis S.pneumoniae K 1 E.coli group B streptococci Ανθεκτικό στη φαγοκυττάρωση και τη βακτηριοκτόνο δράση της κλασσικής οδού του συμπληρώματος

23 Είσοδος στην αιματική κυκλοφορία Σιαλικό οξύ H. influenzae N. meningitidis group B,C K 1 E.coli group B streptococci Μηνιγγικάπαθογόναταοποίαπεριέχουν σιαλικό οξύ ενεργοποιούν ασθενώς την εναλλακτική οδό του συμπληρώματος

24 Είσοδος στην αιματική κυκλοφορία Μοριακή μίμηση. Σιαλικό οξύ Το σιαλικό οξύ αυξάνει τη συγγένεια της σύνδεσης του παράγοντα Η στο C3b ή μειώνει τη συγγένεια της σύνδεσης του παράγοντα Β. Άμεσες κυτταρικές αλληλεπιδράσεις Microbiology 2007,153, J. Autoimmunity(2001) 16, , Harvey et al Infectious Disease Clinics of North America, vol 13, issue 3, , Leib et al

25 Σιαλικό οξύ Microbiology 2007,153,

26 ΕΙΣΟΔΟΣ ΣΤΗΝ ΑΙΜΑΤΙΚΗ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ Αμυντικοί μηχανισμοί του ξενιστή Παρουσία ειδικών αντικαψιδικών αντισωμάτων οψωνινοποίηση και αποτελεσματική φαγοκυττάρωση από τα μακροφάγα Απουσία ειδικών αντικαψιδικών αντισωμάτων εναλλακτική οδός συμπληρώματος

27 ΕΙΣΒΟΛΗ ΣΤΙΣ ΜΗΝΙΓΓΕΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ΑΙΜΑΤΟΓΕΝΟΥΣ ΔΙΑΣΠΟΡΑΣ (ΣΥΧΝΟΤΕΡΗ) ΚΑΤ ΕΠΕΚΤΑΣΗ ΑΠΟ ΠΑΡΑΚΕΙΜΕΝΗ ΕΣΤΙΑ ΛΟΙΜΩΞΗΣ (ΟΥΣ, ΠΑΡΑΡΡΙΝΙΟΙ ΚΟΛΠΟΙ) ΚΑΤΑΓΜΑΤΑ ΚΡΑΝΙΟΥ ΜΕ ΔΙΑΡΡΟΗ ΕΝΥ, ΟΝΠ, ΝΕΥΡΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΕΠΕΜΒΑΣΗ, Η ΔΕΡΜΑΤΙΚΗ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ (ΜΗΝΙΓΓΟΜΥΕΛΟΚΗΛΗ) ΑΜΕΣΗ ΕΙΣΟΔΟ ΜΙΚΡΟΒΙΩΝ ΣΤΟ ΚΝΣ ΑΜΕΣΗ ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΑΠΟ ΤΟ ΡΙΝΟΦΑΡΥΓΓΑ ΜΕΣΩ ΟΣΦΡΗΤΙΚΩΝ ΝΕΥΡΩΝ-( Streptococcus pneumoniae) PROC.NATL.ACAD.SCI.U.S.A.100, , 14367, 2003

28 ΕΙΣΒΟΛΗ ΣΤΙΣ ΜΗΝΙΓΓΕΣ ΜΙΚΡΟΒΙΑΙΜΙΑ-ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑ Συγκέντρωση του παθογόνου μικροοργανισμού στο αίμα Χρονική διάρκεια της μικροβιαιμίας Μεγάλου βαθμού μικροβιαιμία δεν επαρκεί από μόνη της να προκαλέσει μηνιγγίτιδα Υποδοχείς που καθορίζουν την εισβολή (PAF receptor) εμφανίζονται μόνο κατόπιν ενεργοποίησης των ενδοθηλιακών κυττάρων (TNF-α, PG,LPS, group B streptococcal hemolysin/cytolysin)

29 Table 1 Ligand-receptor receptor adherence interactions between bacteria and BBB cells S. pneumoniae N. meningitidis Group B streptococci E. coli ΕΙΣΒΟΛΗ ΣΤΙΣ ΜΗΝΙΓΓΕΣ ΣΤΑΔΙΟ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ: ΕΙΔΙΚΗ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΥΝΔΕΤΗ - ΥΠΟΔΟΧΕΑ Bacterial ligand BMEC receptor CbpA (Orihuela et al., 2004) Glycoconjugate receptors PilC1 adhesin (Kallstrom et al., 1997) CD46 Vitronectin, alpha v β3 integrin Outer membrane protein (Opc) (Unkmeir et al., 2002) LTA (Doran LTA Doran et al., 2005) PilA, PilB (Maisey et SfaS protein SfaA adhesin OmpA,, Ibe10 (Huang., 2005)? et al., 2006) protein (Prasadarao et al., 1997) NeuAc adhesin (Prasadarao et al., 1993) Huang et al., 1995) NeuAc-a2-3-galactose epitope., 1995) Sulfated glycolipids GlcNAcß1-4GlcNAc Journal of Neuroimmunology 184 (2007)

30 ΣΤΑΔΙΟ ΕΙΣΒΟΛΗΣ: ΕΙΔΙΚΗ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ PHOSPHORYLCHOLINE/PAF RECEPTOR S. pneumoniae N. meningitidis H. influenzae ΕΙΣΒΟΛΗ ΣΤΙΣ ΜΗΝΙΓΓΕΣ PHOSPHORYLCHOLINE PAF υποδοχέα (platelet activating factor)

31 Εισβολήστιςμήνιγγες ΠΩΣ ΤΑ ΜΗΝΙΓΓΙΚΑ ΠΑΘΟΓΟΝΑ ΔΙΑΠΕΡΝΟΥΝ ΤΟΝ ΑΙΜΑΤΟΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΦΡΑΓΜΟ; CELLULAR MICROBIOLOGY, 2001, 3,

32 Εισβολήστιςμήνιγγες ΠΩΣ ΤΑ ΜΗΝΙΓΓΙΚΑ ΠΑΘΟΓΟΝΑ ΔΙΑΠΕΡΝΟΥΝ ΤΟΝ ΑΙΜΑΤΟΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΦΡΑΓΜΟ; Διείσδυση διαμέσου των κυττάρων E. coli Group b streptococcus L. monocytogenes C.freundii S. pneumoniae C. neoformans C. αlbicans N. meningitidis? Διείσδυση ανάμεσα από τα κύτταρα S. pneumoniae H. influenzae B.burgdorferi T. pallidum N. meningitidis? Cellular Microbiology (2001)3(5), J Clin invest 102:347, 1998 FEMS Microbiology Reviews 18(1996)

33 Επιβίωση των βακτηρίων εντός του υπαραχνοειδούς χώρου Τα μικρόβια εισέρχονται στον υπαραχνοειδή χώρο Στον υπαραχνοειδή χώρο οι αμυντικοί μηχανισμοί ανεπαρκούν ( συγκεντρώσεις αντισωμάτων και συμπληρώματος) Τα μικρόβια πολλαπλασιάζονται και απελευθερώνουν μικροβιακά προϊόντα του τοιχώματος ή της μεμβράνης τους (ενδοτοξίνες, τειχοϊκό οξύ, πεπτιδογλυκάνη)

34 Επιβίωση των βακτηρίων εντός του υπαραχνοειδούς χώρου Ενεργοποίηση αστροκυττάρων, μικρογλίας και ενδοθηλιακών και άλλων κυττάρων Παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών και φλεγμονωδών μεσολαβητών (TNF α,, IL 1β,, IL 6, IL 8, PAF, NO, ROS, MMPs,, TGFβ1, προσταγλανδίνη, προστακυκλίνη, κασπάσες) Μετανάστευση των λευκοκυττάρων κατά μήκος του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.

35 Μετανάστευση των λευκοκυττάρων ELR- CXC IL- 8 Gro-α MAC 1 ICAM 1

36 Φλεγμονή του υπαραχνοειδούς χώρου ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΣΥΜΒΑΛΛΟΥΝ ΣΤΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΤΟΥ ΥΠΑΡΑΧΝΟΕΙΔΟΥΣ ΧΩΡΟΥ ΞΕΝΙΣΤΗΣ ΜΙΚΡΟΒΙΟ Συστατικά κυτταρικού τοιχώματος LPS Κυστίδια εξωτ. μεμβράνης Πεπτιδογλυκάνη Interleukins(1B,6,8,12) IFN gamma TNF alpha PAF MIP 1&2 ICAM 1 WBC integrins/selectins

37 Φλεγμονή του υπαραχνοειδούς χώρου

38 Αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση Αίτια Αγγειογενές οίδημα λόγω αυξημένης διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού Κυτταροτοξικό οίδημα λόγω απελευθέρωσης τοξικών παραγόντων από τα λευκοκύτταρα/βακτήρια και απρόσφορης έκκρισης ADH. Διάμεσο οίδημα (δευτερογενές) λόγω ελαττωμένης κάθαρσης του ΕΝΥ στις αραχνοειδείς λάχνες και επακόλουθο υδροκέφαλο

39 Αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση Συνέπειες Μεταβολές στην εγκεφαλική ροή του αίματος (NO, ROS, ενδοθηλίνες) Απώλεια των μηχανισμών εγκεφαλικής αυτορύθμισης

40 Μηχανισμοί βλάβης του νευρικού ιστού Άμεση δράση των μικροβιακών συστατικών στα ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου και τα κύτταρα του νευρικού ιστού Φλεγμονώδη επακόλουθα της εισβολής των λευκοκυττάρων στο ΕΝΥ Ισχαιμία υποξία Ελεύθερες ρίζες δραστικοί μεταβολίτες του οξυγόνου Ενεργοποίηση κασπασών- απόπτωση Κυτταρικός θάνατος Αγγειίτιδα Οίδημα Απώλεια εγκεφαλικής αυτορύθμισης

41 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ