Boala inflamatorie intestinală

Transcript

1 Epidemiologie, Patogeneză, Obiective şi decizie terapeutică Corina Pop ZIUA MEDICULUI INTERNIST TERAPIILE BIOLOGICE ÎN MEDICINA INTERNĂ 2014 SRMI

2 COLITA ULCERATIVĂ BOALA CROHN ZIUA MEDICULUI INTERNIST TERAPIILE BIOLOGICE ÎN MEDICINA INTERNĂ ED 3, 2014, SRMI

3 COLITA ULCERATIVĂ CU BOALA CROHN BC Boli cronice intestinale recidivante, mediate imunologic Determinate de un răspuns inflamator inadecvat la microbiomul intestinal la o gazdă susceptibilă genetic inflamație și ulcerații la nivel intestinal

4 ÎNCEPUTURI 1761 Morgagni- inflam intestinală 1859 Sir Samuel Wilks Colită ulcerativă 1909 Royal Society of Medicine-300cazuri 1914 Weiner-afecțiune ileocecală tuberc-like 1925 dr A Berg 1932 dr Ginzburg, dr Oppenheimer, Dr Crohn Regional ileitis: a Pathologic and Clinical Entity-Journal of the American Medical Association JAMA 1932

5 EPIDEMIOLOGIE COLITA ULCERATIVĂ incid 1,2-20,3 Preval 7,6-246 M:F 1:1 Fumatul protejează Apendicectomia protej 25% chirurgie BOALA CROHN Incid 0,03-15,6 Preval 3,6-214 M:F 1:1,8 Fumatul factor de risc 75% chirurgie

6 COLITA ULCERATIVĂ Afectarea mucoasei i.g De la rect la cec Continuu Ulcerații liniare intinse BOALA CROHN Afectarea transmurală a oricărui segm al t.d. Ileo-cecală 50%, 30%ileon, 20% colon Afectare discontinuă Ulcere aftoase COLITĂ NEDETERMINTĂ 10%

7 COLITA ULCERATIVĂ Diaree cu sânge și mucus Scibale Tenesme Dureri abdominale Boala inflamatorie intestinală MANIFESTĂRI CLINICE DIAGNOSTIC BOALA CROHN Diaree Dureri abdominale Malabsorbție Boală perianală Ocluzie-stenozantă Fistule-fistulizantă

8 AFECTAREA EXTRAINTESTINALĂ

9 ETIOPATOGENEZĂ Teorii etiologice ale BII Persistența unor infecții specifice Disbioza- rap an între ag microbieni comensuali benefici și defavorabili Alterarea barierei mucosale Alterarea clearance-ului microbian Imunoreglare aberantă Defect în apăr antibact CARD15- scăd α-defensinei GM-CSF remisiune 40%- stimul cel dentritice,cel Pan, Mcf, PMN IL-10, TGFβ scăzute proapoptotic vs antiapoptotic R Balfour Sartor: Mechanism of Disease: Pathogenesis of Crohn s Disease and Ulcerative Colitis Nature Clinical Practice July 2006

10 Boala inflamatorie intestinală PATOGENEZĂ ANTIGENE /ADJUVANTE MICROBIENE LUMINALE SUSCEPTIBILITATE GENETICĂ BII FACTORI AMBIENTALI R Balfour Sartor: Mechanism of Disease: Pathogenesis of Crohn s Disease and Ulcerative Colitis Nature Clinical Practice July 2006 RĂSPUNS IMUN

11 PATOGENEZĂ Susceptibilitatea genetică 4 gene asoc BC- NOD2=CARD15 1 genă asoc CU multirezistentă- MDR1 Genele reglează răspunsul imun înnăscut funcția antibacteriană bariera de mucus scade contrareglarea NFkB la adjuvante bacteriene luminale scade prod α-defensinei în cel Panethscade clearance-ul bacterian Crește permeab la adjuv/ag microbiene CARD15-BC ileală, stricturizantă Clara Abraham MD Inflammatory Bowel Disease N Engl J Med Nov 2009

12 Bacterii cu rol în BII M.avium paratuberc E coli enteroaderent si invaziv E coli, Bacteroides, Enteroc, Klebsiella Lactobaillus, Bifidobacterium Ipot Igienei excesive ANTIBIOTICELE PROBIOTICELE nu au un rol determinant în tratamentul BII Boala inflamatorie intestinală PATOGENEZĂ stimularea luminală S Hanauer MD Inflammatory Bowel disease Epidemiology, Pathogenesis and Therapeutic Oportunities Infla Bowel Disease 2006

13 Boala inflamatorie intestinală PATOGENEZĂ stimularea luminală TNF LIPOPEPTIDE PEPTIDOGLICANI FLAGELINĂ LIPOPOLIZAHARIDE ADJUVANȚI MICROBIENI RECEPTORI EXTRA/ INTRA CELULARI CALEA ACTIVĂRII RASPUNSULUI IMUN TNFR TLR2 TLR5 MAPK TRANSCRIPȚIA GENELOR PROINFLAM Clara Abraham MD Inflammatory Bowel Disease N Engl J Med Nov 2012 TLR4 NFkB

14 PATOGENEZĂ Răspunsul imun Răspunsul imun înnăscut Răspunsul imun dobândit Neselectiv pt BII Mcf PMN Activarea LfT și B TNF IL-12 p40 PIERDEREA TOLERANȚEI PT BACTERII COMENSUALE Toleranța mediată de Lf T reg, Lf B, Lf T NK, Cel Dentritice secretă TGFβ, IFN α/β, IL-10, PGJ2

15 PATOGENEZĂ Răspunsul imun înnăscut Creșterea/activarea nr de Mcf și Cel Dentritice în lamina propria Producția de citokine și chemochine Creșterea expresiei molec de adeziune Crește migr PMN și monocite circulante în intestin citokine BC CU IL1β + + TNF ++ + IL Activarea NFkB de către receptorii celulari specializați în prezentarea antigenică NFkB stimulează expresia/ sinteza citokine, molec de adeziune- inhibiția căii NFkB atenuează colita experimentală IL IL12 + N IL IL23 + N

16 Boala inflamatorie intestinală Răspunsul imun dobândit Activarea Lf T În contrast cu RII, profilul activării Lf T este diferit în BC și CU TH0 IL 12 TH1 IL 10 TH2 IFNγ IL 4 IL 2 IL 5 TNF IL 13 BOALA CROHN COLITA ULCERATIVĂ TH3/TR1 TGF β IL 10 TOLERANȚĂ

17 PATOGENEZĂ factori ambientali Fumatul Antibioticele AINS Infecții Stress Dieta-AL, Fe

18 CONSECINȚE TERAPEUTICE ALE PATOGENEZEI TERAPIA PATOGENICĂ J Pedersen,M Coskun Inflammatory pathways of importance for management of BII, World Journal of Gatsroenterology, Jan 2014

19 TRATAMENT OBIECTIVELE TRATAMENTULUI OBIECTIVELE TRATAMENTULUI Sec XX vs sec XXI Ameliorarea rapidă clinică-inducție Menținerea remisiunii Evit corticodepend /ef adv cortico Scăd riscului ap CCR Ameliorarea/ scăd riscului apariției complicațiilor- fistule/ megacolon Evită chirurgia VINDECAREA MUCOSALĂ Inducție/ remisiune Inducție 5-ASA Menținerea remisiunii 5-ASA CORTICOIZI - Anti TNF - AZATIOPRINĂ - METOTREXAT Anti TNF

20 TRATAMENT Terapia medicală S (Sidney) C. Truelove, 5ASA-oral/local Imunosupresiv-AZA/ MTX/ Ciclosporină Corticoizi- oral/parent/local Terapia biologică TNF alfa Anti TNF 1991 Anti JAK/STAT 1998 AntiIntegrină Anti AdeziuneLeuc-endot Chirurgia BC Rezecție ileocecală Rezecție segmantară Proctocolectomie Stricturoplastie CU Proctocolectomie cu pouch ileoanal Colectomie cu i-r anast

21 TERAPIA BIOLOGICĂ Infliximab Adalimumab Certolizumab Natalimumab Golimumab Vedolizumab Ustekinumab Tofacetinib WJ Sandborn et al Tofacetinib antiintegrină an oral Janus kinase Inhibitor in active UC N Engl J Med 2012

22 TRATAMENT Măsuri terapeutice pt boala refractară Nutritie parenterală totală Hommes DW J Crohn s Colitis 2011; O KEEFE SJ Transplantation 2012

23 TRATAMENT Statusul nutritional Chemoprofilaxia Vaccinarea Profilaxia trombembolismului venos Statusul psihologic și social Grupe speciale: copii, gravide, pac vârtsnici